外周血T淋巴細(xì)胞亞群水平對胃癌輔助化療患者預(yù)后的影響

劉陽 淵全 孫永臣

（商丘市第一人民醫(yī)院腫瘤放療二病區(qū)，河南 商丘 476000）

胃癌是我國最常見的惡性腫瘤之一 ，在我國其發(fā)病率居各類腫瘤的首位，可發(fā)生于任何年齡，早期癥狀常不明顯，隨著病情的進(jìn)展，胃部癥狀漸轉(zhuǎn)明顯，出現(xiàn)上腹部疼痛，食欲不振、消瘦，體重減輕和貧血等，嚴(yán)重威脅人民身體健康的疾病[1]。根治術(shù)是目前治療胃癌（Gastric cancer，GC）較為有效的方案，但手術(shù)無法完全切除肉眼看不到的微小病灶，且部分患者術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)較高，因而根治術(shù)后多需進(jìn)行全身輔助性化療，進(jìn)一步消滅微小病灶，以此改善患者預(yù)后[1]。但是化療藥物殺死腫瘤細(xì)胞的同時(shí)也可對周圍正常組織造成一定破壞，導(dǎo)致部分患者對化療藥物耐受性低，加速病情進(jìn)展，故關(guān)注其預(yù)后情況具有必要性。機(jī)體的免疫功能與GC病情進(jìn)展、治療效果及預(yù)后等均密切相關(guān)[2]。而外周血T淋巴細(xì)胞亞群是目前反映機(jī)體功能較為敏感的指標(biāo)，由此推測，通過檢測外周血T淋巴細(xì)胞亞群水平可一定程度上反映GC患者輔助化療預(yù)后情況[3]。鑒于此，本研究旨在分析外周血T淋巴細(xì)胞亞群水平在GC輔助化療患者中表達(dá)，并與其預(yù)后的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料

經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會審核并批準(zhǔn)，病例來源于2018年11月至2020年11月商丘市第一人民醫(yī)院收治的100例GC患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：GC參照《內(nèi)科學(xué)（第9版）》[4]診斷，胃鏡、病理等相關(guān)檢查確診；TNM分期為Ⅱ～Ⅲ期；均行FOLFOX4化療方案輔助化療治療；均具有可評價(jià)的實(shí)體病灶；凝血功能檢查均正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并胃部嚴(yán)重出血的患者；近半年進(jìn)行根除幽門螺桿菌治療、化療以及免疫治療的患者；伴有結(jié)核病的患者；伴有自身免疫性疾病的患者；生活無法自理的患者?；颊呔獣员敬窝芯?，并簽署同意書。

1.2 方法

1.2.1 外周血T淋巴細(xì)胞亞群水平檢測

輔助化療前，于清晨7點(diǎn)至10點(diǎn)取患者空腹≥8 h的肘靜脈血4 mL，采用EDTA-2K 抗凝，以3000 r?min-1離心10 min，離心半徑為13.5 cm，取去上層清液，采用流式細(xì)胞儀（美國BD Accuri C6 Plus）檢測患者外周血T淋巴細(xì)胞亞群水平，包括CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+。

1.2.2 短期預(yù)后評估及分組

化療3個(gè)周期結(jié)束后，參照RECIST實(shí)體瘤[5]評估療效：完全緩解（Complete remission，CR）：腫瘤病灶消失＞4周；部分緩解（Partial remission，PR）：靶病灶縮小≥30 %＞4周；疾病進(jìn)展（progression disease，PD）：靶病灶增大≥20 %或發(fā)現(xiàn)新病灶；疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）：介于PR、PD之間。

以化療3個(gè)周期的療效作為短于預(yù)后評估指標(biāo)，將患者分為預(yù)后良好組（CR+PR+SD）和預(yù)后不良組（PD）。

1.2.3 基線資料收集

收集對比預(yù)后不良組和預(yù)后良好組患者的性別、年齡、病變部位、術(shù)前病理類型、術(shù)前臨床分期、CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+等基線資料。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）分析比較預(yù)后良好組和預(yù)后不良組患者外周血T淋巴細(xì)胞亞群水平；（2）采用Logistic回歸分析外周血T淋巴細(xì)胞亞群各指標(biāo)與患者預(yù)后的關(guān)系；（3）采用繪制受試者工作曲線（Receiver operating characteristic，ROC）驗(yàn)證各指標(biāo)預(yù)測患者預(yù)后的價(jià)值。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 胃癌的預(yù)后情況

經(jīng)評估，預(yù)后良好為68例（CR、PR、SD分別為20例、26例、22例），占68.00 %；預(yù)后不良32例（PD 32例），占32.00 %。

2.2 不同預(yù)后胃癌患者基線資料比較

較預(yù)后良好組，預(yù)后不良組外周血CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平較低，CD8+水平較高（P＜0.05）；對比2組其他資料，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 不同預(yù)后患者基線資料比較

2.3 外周血T淋巴細(xì)胞亞群水平對GC輔助化療患者短期預(yù)后的影響

將化療前外周血CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+為自變量，預(yù)后為因變量，設(shè)置預(yù)后不良=1，預(yù)后良好=0，Logistic分析顯示，外周血CD3+、CD4+、 CD4+/CD8+低水平，CD8+高水平可增加GC輔助化療患者預(yù)后不良的風(fēng)險(xiǎn)（P＜0.05）。見表2。

表2 外周血T淋巴細(xì)胞亞群水平對GC輔助化療患者短期預(yù)后的影響分析

2.4 外周血T淋巴細(xì)胞亞群水平預(yù)測GC輔助化療患者短期預(yù)后的價(jià)值

繪制ROC曲線顯示：CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平預(yù)測GC輔助化療患者短期預(yù)后不良的AUC分別為0.825、0.857、0.858、0.871，均具有一定的預(yù)測價(jià)值。

見表3、圖1。

圖1 外周血CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平預(yù)測GC輔助化療患者短期預(yù)后的ROC曲線

續(xù)表1

表3 CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平預(yù)測GC患者預(yù)后效能

3 討論

目前，Ohue Y等[6]研究已證實(shí)，免疫系統(tǒng)既可抑制腫瘤生長，也可促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展，。兩者的關(guān)系較為密切。因而可根據(jù)機(jī)體免疫水平的變化初步評估GC患者預(yù)后情況。袁趙等[7]發(fā)現(xiàn)，GC根治術(shù)后運(yùn)用FOLFOX4化療方案治療無效（即PD）為11.11 %。本研究中，32例患者預(yù)后不良（即PD），占32.00 %，高于上述研究，可能與本研究選擇的樣本量較多有關(guān)。均提示了部分GC輔助化療患者預(yù)后不佳，需盡早進(jìn)行干預(yù)。本研究中不同預(yù)后患者CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，預(yù)后不良患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+降低，CD8+升高，初步提示外周血T淋巴細(xì)胞亞群水平與GC輔助化療患者預(yù)后具有一定的關(guān)系，且在預(yù)后不良患者中外周血CD3+、CD4+、CD4+/CD8+呈低水平，CD8+呈高水平。分析其原因可能是，CD3+代表總T細(xì)胞，CD4+屬于輔助性T細(xì)胞，參與免疫應(yīng)答的各個(gè)階段，具有抗腫瘤作用[8]。而CD8+屬于抑制性T細(xì)胞，CD8+水平增加時(shí)，利于腫瘤的生長，且當(dāng)腫瘤進(jìn)展時(shí)，CD8+細(xì)胞含量增加，利于腫瘤生長。因而GC患者病情進(jìn)展時(shí)CD3+、CD4+水平降低，CD8+水平升高[9]。而CD4+與CD8+之間的平衡可有效維持機(jī)體免疫環(huán)境的穩(wěn)定，故CD4+/CD8+比值可更好反映機(jī)體的免疫功能變化，其比值降低時(shí)提示患者存在“免疫抑制”，可使腫瘤不斷惡化，因而導(dǎo)致患者預(yù)后相對較差[10]。本研究進(jìn)一步經(jīng)Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，外周血CD3+、CD4+、CD4+/CD8+低水平，CD8+高水平可增加GC輔助化療患者預(yù)后不良的風(fēng)險(xiǎn)，再次證實(shí)了外周血T淋巴細(xì)胞亞群水平與GC輔助化療患者預(yù)后密切相關(guān)。分析其原因可能是，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤病情越嚴(yán)重，T淋巴細(xì)胞受抑制越明顯[11]。此外，本研究繪制ROC曲線顯示：CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平預(yù)測GC輔助化療患者短期預(yù)后不良的AUC分別為0.825、0.857、0.858、0.871，均具有一定的預(yù)測價(jià)值。因而臨床工作者可通過檢測外周血T淋巴細(xì)胞亞群（CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+）水平預(yù)測GC輔助化療患者短期預(yù)后情況，以此指導(dǎo)臨床干預(yù)。但是化療可殺傷正常組織細(xì)胞，導(dǎo)致機(jī)體免疫功能受到抑制。本研究未對化療后的外周血T淋巴細(xì)胞亞群水平進(jìn)行探討，具有一定的局限性，未來可進(jìn)一步完善。

綜上所述，外周血T淋巴細(xì)胞亞群水平可影響GC輔助化療患者預(yù)后情況，外周血CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+低水平，CD8+高水平可增加GC輔助化療患者預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)。