血清MMP-12、HIF-1α與結(jié)直腸癌合并糖尿病患者術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的相關(guān)性

齊罡 周文 馬春換

（信陽市中心醫(yī)院全科醫(yī)學(xué)科，河南 信陽 464000）

結(jié)直腸癌（Colorecta carcinoma，CRC）目前尚無確切病因，主要認(rèn)為與環(huán)境、飲食、遺傳等多種因素有關(guān)，由于近年來生活習(xí)慣的改變，糖尿病人數(shù)逐年增多，CRC合并糖尿病患者也隨著增多[1]。CRC合并糖尿病臨床治療以控制血糖水平聯(lián)合外科手術(shù)為主，可有效切除病灶，但仍有部分患者由于腫瘤細(xì)胞難以徹底清除，且高血糖水平易降低機(jī)體免疫力，導(dǎo)致術(shù)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，影響患者生存質(zhì)量[2]。因此，積極探尋相關(guān)指標(biāo)為有效預(yù)測CRC合并糖尿病患者術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移顯得尤為重要?；|(zhì)金屬蛋白酶-12（Matrix metalloproteinase-12，MMP-12）由腫瘤細(xì)胞和周圍間質(zhì)合成和分泌，通過降解細(xì)胞外基質(zhì)和多種膠原蛋白，在腫瘤血管生成及促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移中發(fā)揮作用[3]。缺氧誘導(dǎo)因子-1α（Hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α）是細(xì)胞在低氧環(huán)境下產(chǎn)生的一種核轉(zhuǎn)錄因子，可提高腫瘤細(xì)胞的代謝、增值和轉(zhuǎn)移能力，在惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中扮演著重要的角色[4]。

鑒于此，本研究將重點(diǎn)觀察血清MMP-12、HIF-1α水平在CRC合并糖尿病患者術(shù)后的表達(dá)，并分析二者水平對(duì)CRC合并糖尿病患者術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的影響，為提高臨床療效，改善患者預(yù)后提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年8月至2020年12月本院收治的102例CRC合并糖尿病患者作為研究對(duì)象。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，且患者或家屬均已簽署知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國結(jié)直腸癌診療規(guī)范（2017年版）》中對(duì)CRC的診斷[5]，且糖尿病診斷符合空腹血糖≥7.0 mmol?L-1或餐后兩小時(shí)血糖≥11.1 mmol?L-1；均于本院接受手術(shù)治療，且術(shù)后經(jīng)病理組織檢查確診為CRC；均為初次確診患者，且術(shù)前影像學(xué)檢查及術(shù)中腹腔探查均未發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移；預(yù)計(jì)生存時(shí)間＞1 y。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并腎、心等其他臟器功能障礙者；合并其他部位惡性腫瘤者；入院前1m內(nèi)使用免疫抑制劑、激素、抗生素等藥物治療者；合并精神疾病、依從性較差患者；合并嚴(yán)重感染性疾病患者。

1.2 方法

設(shè)計(jì)患者基線資料填寫表，詢問并記錄研究所需資料，內(nèi)容主要包括：性別（男、女）、年齡、手術(shù)方式（開腹、腹腔鏡）、腫瘤部位（直腸、結(jié)腸）、TNM分期（Ⅰ-Ⅱ期、Ⅲ期）[6]、分化程度（中低分化、高分化）、出院時(shí)血清MMP-12、HIF-1α水平。全部患者術(shù)后均隨訪1 y。其中術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的患者納入轉(zhuǎn)移組，未復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的納入未轉(zhuǎn)移組。比較轉(zhuǎn)移組與未轉(zhuǎn)移組的基線資料；分析患者術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因子。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況

采用腹部超聲、胸腹部CT等影響學(xué)檢查，轉(zhuǎn)移評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)為：若術(shù)后患者癥狀、病灶均消失，但一段時(shí)間后癥狀又重新出現(xiàn)，且經(jīng)影像學(xué)檢查提示有原病灶復(fù)發(fā)、吻合口及局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處臟器轉(zhuǎn)移，進(jìn)一步經(jīng)核磁共振檢測明確病灶性質(zhì)，則評(píng)估為術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。

1.3.2 血清MMP-12、HIF-1α水平

采集患者清晨空腹外周肘靜脈血5 mL，3000 rpm離心10 min，取血清待檢；采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清MMP-12、HIF-1α水平，試劑盒分別選自上海臻科生物科技有限公司、上海潤裕生物科技有限公司。上述指標(biāo)所有操作均嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行。

1.3.3 CRC合并糖尿病患者術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因子

比較基線資料，選出具有明顯差異的資料納入作為自變量，將CRC合并糖尿病患者術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移發(fā)生情況作為因變量（“1”=發(fā)生，“0”=未發(fā)生），采用Logistic回歸分析差異資料與CRC合并糖尿病患者術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的關(guān)系，其中OR＞1表示該資料是患者術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因子，OR＜1表示該資料是患者術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的保護(hù)因子。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)采用SPSS 25.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料經(jīng)Shapiro-Wilk正態(tài)性檢驗(yàn)符合正態(tài)分布，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±SD）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況

術(shù)后隨訪1y，有18例患者發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，占比17.65%（18/102）。

2.2 轉(zhuǎn)移組與未轉(zhuǎn)移組的基線資料比較

轉(zhuǎn)移組血清MMP-12、HIF-1α水平均明顯高于未轉(zhuǎn)移組（P＜0.05）；兩組其他基線資料無明顯差異（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組基線資料比較

2.3 血清MMP-12、HIF-1α水平對(duì)CRC合并糖尿病患者術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的影響分析

結(jié)果顯示，血清MMP-12、HIF-1α水平過表達(dá)均是CRC合并糖尿病患者術(shù)后發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因子（OR＞1，P＜0.05）。

見表2。

表2 血清MMP-12、HIF-1α水平對(duì)CRC合并糖尿病患者術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的影響分析

3 討論

近年來，CRC已成為我國消化道惡性腫瘤發(fā)病率前三位，臨床治療CRC以手術(shù)為主，但術(shù)后仍有部分患者出現(xiàn)轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)情況。同時(shí)研究表明，糖尿病是術(shù)后預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素之一[7]。本研究結(jié)果顯示，CRC合并糖尿病患者術(shù)后1年隨訪期間經(jīng)評(píng)估，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移有18例，發(fā)生率為17.65%，說明CRC合并糖尿病患者術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移發(fā)生率偏高。因此，探尋早期評(píng)估CRC合并糖尿病患者術(shù)后發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的有效檢測指標(biāo)，并制定針對(duì)性措施，對(duì)延長患者生存期限至關(guān)重要。

MMP-12是基質(zhì)金屬蛋白酶的重要成員之一，可參與多種疾病的病理過程，在細(xì)胞增值、凋亡、遷移過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。相關(guān)研究表明，MMP-12在多種惡性腫瘤中呈高表達(dá)，與腫瘤發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[8]。HIF-1α是腫瘤細(xì)胞存活于缺氧環(huán)境中的調(diào)控因子，可通過調(diào)節(jié)多個(gè)靶基因，使腫瘤細(xì)胞生存在缺氧環(huán)境中，能提高腫瘤細(xì)胞的代謝、生長和轉(zhuǎn)移能力[9]。因此，推測血清MMP-12、HIF-1α水平對(duì)CRC合并糖尿病患者術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移具有一定影響。本研究結(jié)果顯示，轉(zhuǎn)移組血清MMP-12、HIF-1α水平均高于未轉(zhuǎn)移組，且Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，血清MMP-12、HIF-1α水平過表達(dá)均是CRC合并糖尿病患者術(shù)后發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因子，說明血清MMP-12、HIF-1α水平過表達(dá)可提示CRC合并糖尿病患者術(shù)后有復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。分析原因在于，MMP-12由巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞等炎性細(xì)胞分泌，在正常組織中不表達(dá)或少量表達(dá)。當(dāng)MMP-12過表達(dá)可增強(qiáng)腫瘤誘導(dǎo)的血管生成，并降解細(xì)胞外基質(zhì)和血管壁成分，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的生長和轉(zhuǎn)移擴(kuò)散能力，還可激活其他基質(zhì)金屬蛋白酶，參與腫瘤血管生成、細(xì)胞增值和遷移以及免疫逃逸等多個(gè)過程[10,11]。血管新生是腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的重要因素之一，腫瘤細(xì)胞的快速生長可增加耗氧量，使局部組織處于低氧狀態(tài)。HIF-1α高表達(dá)可調(diào)控缺氧組織中腫瘤細(xì)胞的生長、代謝和轉(zhuǎn)移過程，誘導(dǎo)血管內(nèi)皮生長因子表達(dá)，促進(jìn)腫瘤新生血管生成，提高腫瘤細(xì)胞的浸潤和轉(zhuǎn)移能力，導(dǎo)致病灶復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移[12]。綜上所述，血清MMP-12、HIF-1α水平對(duì)CRC合并糖尿病患者術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移具有一定促進(jìn)作用，且二者水平過表達(dá)提示CRC合并糖尿病患者術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)偏高，可作為臨床監(jiān)測術(shù)后轉(zhuǎn)移，提高患者預(yù)后的指標(biāo)。