• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    先天性白內(nèi)障致病基因機(jī)制研究進(jìn)展

    2022-11-28 13:09:19沈嘉薇綜述薛春燕審校
    關(guān)鍵詞:縫隙連接晶狀體纖維細(xì)胞

    沈嘉薇綜述, 薛春燕審校

    0 引 言

    先天性白內(nèi)障是兒童時(shí)期致盲的最主要原因之一,全球每10名失明兒童中就有1名是因先天性白內(nèi)障致盲,在2020年世界衛(wèi)生組織提出的全球范圍內(nèi)降低可防范的致盲疾病發(fā)病率計(jì)劃中,先天性白內(nèi)障依然是導(dǎo)致兒童視力缺陷的重要原因并且為重點(diǎn)攻克對(duì)象[1]。先天性白內(nèi)障存在多種遺傳方式,包括常染色體顯性或隱性遺傳,伴X性染色體顯性或隱性遺傳,而其中主要以常染色體顯性遺傳為主。目前,已發(fā)現(xiàn)的先天性白內(nèi)障致病基因主要包括晶狀體蛋白基因、細(xì)胞骨架相關(guān)蛋白基因、轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子基因、膜蛋白基因以及其他未知的基因及突變位點(diǎn)[2-3]。在本文中,我們將總結(jié)已知的先天性白內(nèi)障致病突變基因位點(diǎn),為先天性白內(nèi)障的基因診斷和基因治療提供思路。

    1 晶狀體蛋白編碼基因

    晶狀體蛋白編碼基因是在目前已知導(dǎo)致先天性白內(nèi)障的缺陷基因中最常見的一類。在先天性白內(nèi)障患者中,現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)超過300多種不同的晶狀體蛋白基因突變類型[4]。晶狀體蛋白是一種在晶狀體中含量豐富的可溶解性蛋白,根據(jù)結(jié)構(gòu)的不同可分為三類:晶狀體蛋白α、晶狀體蛋白β和晶狀體蛋白γ。

    晶狀體蛋白α主要有兩種組成成分,晶狀體蛋白αA(human alpha A crystallin, CRYAA)及晶狀體蛋白αB(human alpha B crystallin, CRYAB),兩者在晶狀體中分布的比例約為1∶3。這兩種蛋白均隸屬于熱休克蛋白家族,分別由兩種不同的基因編碼,即CRYAA基因和CRYAB基因[5]。CRYAA主要在晶狀體中表達(dá),但同時(shí)也存在于角膜和視網(wǎng)膜中。與CRYAA不同,CRYAB除在晶狀體中表達(dá)豐富以外,還廣泛分布于心臟、肌肉、腦和腎臟等其他器官[6]。因此,CRYAB基因突變可引起除白內(nèi)障外全身多個(gè)重要組織器官功能發(fā)生改變。

    隨著對(duì)先天性白內(nèi)障的關(guān)注度增加,更多白內(nèi)障致病基因突變類型在晶狀體蛋白β和晶狀體蛋白γ中發(fā)現(xiàn)[4]。與在晶狀體中廣泛分布的晶狀體蛋白α不同,晶狀體蛋白β和γ是位于晶狀體核心的主要結(jié)構(gòu)蛋白,不屬于熱休克蛋白家族。它們特定的折疊方式對(duì)于晶狀體核心區(qū)域透明度的維持有著關(guān)鍵作用。晶狀體蛋白β依據(jù)蛋白等電點(diǎn)的不同,又分為酸性蛋白(βA1、βA3、βA4)和堿性蛋白(βB1、βB2、βB3)兩類[7]。晶狀體蛋白γ是一種結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單的小分子量蛋白,γD和γC亞型在晶狀體發(fā)育過程中主要在核心區(qū)域表達(dá),而γS亞型主要出現(xiàn)在晶狀體皮質(zhì)中[7]。

    在晶狀體中,晶狀體蛋白占所有可溶解蛋白的90%以上,其溶解度和對(duì)光線的折射率極大程度上影響著人的視力水平。晶狀體蛋白的構(gòu)型是決定其水溶性和光線折射率的主要因素,多種內(nèi)外部因素可影響晶狀體蛋白的構(gòu)型。作為光線折射的主要介質(zhì)之一,晶狀體經(jīng)常接受紫外線輻射和強(qiáng)光照射,晶狀體γ蛋白的基因改變使晶狀體蛋白對(duì)于紫外線輻射的耐受力降低,更易導(dǎo)致晶狀體蛋白的錯(cuò)誤折疊和積聚[8]。晶狀體蛋白在晶狀體中分為可溶和不可溶兩類,可溶性晶狀體蛋白在白內(nèi)障患者的晶狀體中的比例下降,而不溶性晶狀體蛋白比例會(huì)增加[9]。目前更多認(rèn)為,晶狀體蛋白主要是因?yàn)槠淙芙舛却笮〉淖兓绊懢铙w透明度。

    2 Ⅳ型膠原蛋白基因α1(type Ⅳ collagen alpha1,COL4A1)

    COL4A1編碼晶狀體中Ⅳ型膠原的α1鏈,而Ⅳ型膠原纖維分布于幾乎所有細(xì)胞外基質(zhì)的基底膜上。因此,COL4A1突變可引發(fā)包括白內(nèi)障在內(nèi)的全身多系統(tǒng)疾病,主要包括小血管病變引發(fā)的腦出血,腦白質(zhì)病變,腎小球病變及視網(wǎng)膜血管迂曲等。曾有報(bào)道指出在早期出現(xiàn)白內(nèi)障或患有先天性白內(nèi)障疾病的患者中發(fā)現(xiàn)存在COLA1基因的突變,但更多患者則同時(shí)伴有血管病變導(dǎo)致的多器官疾病[10]。亦發(fā)現(xiàn)存在COL4A1突變單發(fā)常染色體顯性遺傳的白內(nèi)障家族,家系中的患者除白內(nèi)障外,并無其他伴隨疾病[11]。相較于白內(nèi)障,COL4A1突變引發(fā)的全身小血管病變對(duì)于患者的生存率更為重要。

    3 細(xì)胞骨架相關(guān)蛋白編碼基因

    串珠狀纖維結(jié)構(gòu)蛋白(beaded filament structural protein,BFSP)是晶狀體中特有的一種蛋白,屬于中間絲蛋白家族(intermediate filament family, IFF)。串珠狀纖維在維持晶狀體纖維細(xì)胞形態(tài)方面有重要意義,對(duì)晶狀體透明度的維持具有一定影響。串珠狀纖維結(jié)構(gòu)蛋白1(beaded filament structural protein-1,BFSP1)和串珠狀纖維結(jié)構(gòu)蛋白2(beaded filament structural protein-2,BFSP2)是珠狀結(jié)構(gòu)細(xì)絲蛋白的主要成分,主要分布于已分化的晶狀體纖維細(xì)胞。BFSP1及BFSP2基因的點(diǎn)突變均已在常染色體顯性遺傳的白內(nèi)障家族中被發(fā)現(xiàn)[12-13]。

    3.1 BFSP1在BFSP2高度表達(dá)的小鼠晶狀體中,BFSP1的缺失表達(dá)還是會(huì)導(dǎo)致晶狀體纖維細(xì)胞中的BFSP的缺失[14],這提示了BFSP1的不可替代性。在少數(shù)因BFSP1突變導(dǎo)致白內(nèi)障的家族中,患者出生時(shí)眼部通常具有透明健康的晶狀體,但隨著年齡的增加,晶狀體的混濁現(xiàn)象較其他同齡人常提前顯現(xiàn),并在兒童以及青少年時(shí)期呈現(xiàn)明顯的白內(nèi)障臨床表征。但有部分患者50歲左右才會(huì)出現(xiàn)明顯的晶狀體混濁的臨床表征[12]。BFSP1突變?cè)黾恿嘶颊呔铙w混濁的易感性,使患者的晶狀體更易隨著年齡的增加提前產(chǎn)生混濁現(xiàn)象。BFSP1可以影響水通道蛋白0(aquaporin,AQP0)對(duì)鈣離子的敏感性,調(diào)節(jié)AQP0對(duì)水的滲透性[15]。人晶狀體中約65%是水,晶狀體的透明度與其內(nèi)部水溶性蛋白的含量和溶解度有關(guān),因此,晶狀體含水量的多少亦可對(duì)晶狀體的透明度產(chǎn)生影響。

    3.2 BFSP2與BFSP1類似,BFSP2突變的小鼠中也呈現(xiàn)出伴隨時(shí)間延長(zhǎng)逐漸加重的白內(nèi)障表型。BFSP2缺失的小鼠晶狀體纖維細(xì)胞并未呈現(xiàn)出細(xì)胞形態(tài)和排列方式的改變,并且小鼠的晶狀體也未立即出現(xiàn)明顯混濁,而是隨著時(shí)間的推移逐漸顯現(xiàn)[16-17]。然而,BFSP2的缺失,卻引起了BFSP1編碼蛋白的水平明顯下降,提示BFSP2可能通過調(diào)節(jié)BFSP1的表達(dá)水平進(jìn)而調(diào)控晶狀體透明度[16]。在BFSP2突變的家系中,Y字縫型白內(nèi)障表型可能為BFSP2突變型白內(nèi)障的早期特征表現(xiàn)[18]。

    4 轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子基因

    4.1 垂體同源盒家族因子3(paired-like homeodomain transcription factor 3,PITX3)PITX3是垂體同源盒基因家族的成員之一。在小鼠胚胎發(fā)育過程中,PITX3 RNA在小鼠的晶狀體板和晶狀體泡中大量表達(dá),并貫穿晶狀體發(fā)育全過程。除此以外,PITX3轉(zhuǎn)運(yùn)因子在人神經(jīng)系統(tǒng)也有表達(dá),可調(diào)節(jié)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子轉(zhuǎn)錄,PITX3-/-小鼠模型已作為帕金森的動(dòng)物模型投入研究中[19]。PITX3突變?cè)谌巳褐锌梢鸲喾N先天性白內(nèi)障表型,包括全白內(nèi)障、核性白內(nèi)障、后極性白內(nèi)障、前極性白內(nèi)障等。在家族中常染色體顯性遺傳方式已有報(bào)道[20]。至今,已有9種PITX3基因突變方式被發(fā)現(xiàn)在人群中與不同的白內(nèi)障類型有關(guān)。其中,PITX3突變導(dǎo)致的較為常見的白內(nèi)障臨床類型為后極性白內(nèi)障[21],后極性白內(nèi)障主要在晶狀體后囊中央?yún)^(qū)域發(fā)生局限性混濁,由于混濁常位于視軸上,因而對(duì)于患者視力有顯著影響。PITX3作為晶狀體發(fā)育過程中一個(gè)重要基因,其下游的靶向基因目前認(rèn)為包括主要內(nèi)源性蛋白(major intrinsic protein, MIP)、叉頭框E3(forkhead box E3,F(xiàn)OXE3)等。在小鼠中,PITX3基因短缺會(huì)導(dǎo)致這三種轉(zhuǎn)錄因子在晶狀體中表達(dá)受到影響[22]。PITX3基因短缺在小鼠中會(huì)導(dǎo)致晶狀體蛋白的表達(dá)下降,從而影響小鼠晶狀體的發(fā)育甚至導(dǎo)致小鼠晶狀體完全缺失而呈現(xiàn)小眼表型[22]。

    4.2 FOXE3基因FOXE3基因在哺乳類動(dòng)物中高度保守,雖然大多數(shù)FOXE3突變患者為隱性攜帶者,但FOXE3基因在晶狀體中廣泛表達(dá),與眼前部的發(fā)育不全和白內(nèi)障表型密切相關(guān)。FOXE3突變患者可出現(xiàn)晶狀體缺失、小眼、角鞏膜硬化等臨床表現(xiàn)[23]。在斑馬魚突變模型中,F(xiàn)OXE3基因功能喪失可影響多種晶狀體蛋白基因的表達(dá)水平,大部分晶狀體蛋白的表達(dá)量呈現(xiàn)上升趨勢(shì),加快了晶狀體纖維細(xì)胞的分化和凋亡速度,致使斑馬魚晶狀體發(fā)育不全,甚至缺失,因而與野生型斑馬魚相比,常呈現(xiàn)小眼表型[24]。

    4.3 人配對(duì)盒基因6(paired box gene 6,PAX6)PAX6的功能最早在小眼畸形的患者中發(fā)現(xiàn)。PAX6與眼部多種組織發(fā)育及功能異常有關(guān),在人眼部可引起先天性虹膜缺失、青光眼、視網(wǎng)膜黃斑發(fā)育不全、先天性白內(nèi)障等諸多疾病[25]。在先天性白內(nèi)障患者中,嬰幼兒時(shí)期較多表現(xiàn)為晶狀體前囊或后囊的局部混濁,在青年晚期則更多表現(xiàn)為進(jìn)行性明顯加重的白內(nèi)障。此外,晶狀體混濁常伴有其他眼部組織的功能不全。PAX6在晶狀體中主要調(diào)節(jié)晶狀體蛋白基因,控制晶狀體蛋白的合成分化。PAX6在晶狀體中呈現(xiàn)不同的亞型,具有不同的穩(wěn)定性,PAX6表達(dá)上調(diào)可導(dǎo)致晶狀體纖維細(xì)胞凋亡增加,使晶狀體趨于混濁,PAX6在正常晶狀體中會(huì)隨著年齡增加而表達(dá)下降,而在老年型白內(nèi)障的晶狀體中表達(dá)量則更加穩(wěn)定[26]。

    5 膜蛋白基因

    5.1 主要內(nèi)源性蛋白基因在我國(guó),主要內(nèi)源性蛋白(major intrinsic protein, MIP)突變導(dǎo)致的白內(nèi)障家系中,患者以核性白內(nèi)障的表型居多,并且,常染色體顯性遺傳為主要遺傳方式?;颊叱T趮胗變簳r(shí)期就表現(xiàn)出晶狀體的形狀、大小和核密度的異常[27]。MIP基因編碼的MIP蛋白又稱為水通道蛋白0,占晶狀體膜蛋白總量的60%以上,被認(rèn)為是晶狀體纖維細(xì)胞的特定標(biāo)志物[28]。與縫隙連接蛋白不同,MIP在晶狀體纖維細(xì)胞膜中形成的小分子通道主要影響水的通透性,幾乎所有其他離子和小分子物質(zhì)均不通過MIP進(jìn)入晶狀體纖維細(xì)胞。作為一種水通道蛋白,相對(duì)于其他亞型,MIP對(duì)水的通透性較低,不到水通道蛋白1(aquiporin1,AQP1)的10%[29]。鈣離子調(diào)節(jié)蛋白可根據(jù)細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度,調(diào)節(jié)MIP四聚體中各部分的連接緊密度,改變通道大小,影響水在晶狀體纖維細(xì)胞內(nèi)外的流動(dòng)性[30]。在MIP完全缺失的小鼠晶狀體中,晶狀體上皮細(xì)胞的膜對(duì)水的透過性增大,離子和水在細(xì)胞膜之間的交換失衡,引起晶狀體水調(diào)節(jié)失控,導(dǎo)致晶狀體的混濁。此外,相較于野生型小鼠,MIP完全缺失的小鼠晶狀體纖維細(xì)胞中細(xì)胞核數(shù)量大幅增加,蛋白水解酶的水解程度明顯上調(diào),晶狀體纖維細(xì)胞的降解增強(qiáng),晶狀體呈現(xiàn)混濁表型[31]。

    5.2 縫隙連接蛋白基因縫隙連接蛋白家族中僅有亞型43,46和50表達(dá)于人晶狀體中,其中縫隙連接蛋白46(connexin 46, CX46)表達(dá)于成熟晶狀體纖維細(xì)胞,而縫隙連接蛋白43(connexin 43,CX43)分布在晶狀體上皮細(xì)胞膜上,縫隙連接蛋白50(connexin 50, CX50)在晶狀體中的所有細(xì)胞均有分布。在由縫隙連接蛋白基因突變導(dǎo)致的白內(nèi)障家系中,粉塵狀白內(nèi)障和核性白內(nèi)障較為常見[32]。在老年性白內(nèi)障中,縫隙連接蛋白的表達(dá)也會(huì)下降,這提示縫隙連接蛋白表達(dá)狀態(tài)可以影響晶狀體混濁度[33]。

    縫隙連接蛋白不僅決定著晶狀體纖維細(xì)胞之間的緊密連接狀態(tài),更重要的是,在晶狀體各細(xì)胞之間起著信息交流通道的作用??p隙連接蛋白家族可以單一蛋白亞型或兩種以上蛋白亞型混合組合的形式構(gòu)成細(xì)胞間的連接通道,但并非所有縫隙連接蛋白亞型均可兩兩組合,這受限于蛋白亞型的不同結(jié)構(gòu),如CX46與CX43就不能共同形成細(xì)胞間通道[34]。各類離子、氣體以及大分子營(yíng)養(yǎng)物質(zhì),包括葡萄糖等均可以通過縫隙連接蛋白構(gòu)成的細(xì)胞通道,在晶狀體細(xì)胞之間傳遞信息,輸送營(yíng)養(yǎng)物質(zhì),排泄代謝產(chǎn)物。房水中的物質(zhì)從晶狀體前后極部進(jìn)入晶狀體,從晶狀體的赤道部離開晶狀體。不同縫隙蛋白亞型對(duì)不同物質(zhì)的通透性并不相同。相較于CX43,CX50對(duì)第二信使之一的IP30的透過性明顯降低,而對(duì)于鈣離子的透過性則較高[35]。在CX46缺失導(dǎo)致的核性白內(nèi)障中,組織切片提示晶狀體中央?yún)^(qū)域有大量鈣離子沉積,且越靠近晶狀體中央部分的晶狀體纖維細(xì)胞,細(xì)胞內(nèi)的鈣離子的負(fù)荷越重[36]。由此可推測(cè),縫隙連接蛋白基因缺失導(dǎo)致的縫隙連接蛋白表達(dá)下降,可降低鈣離子在晶狀體內(nèi)循環(huán)次數(shù),鈣離子在晶狀體內(nèi)部沉積,引發(fā)白內(nèi)障的發(fā)生。

    與CX46和CX43不同,CX50作為晶狀體中表達(dá)最多的一類縫隙連接蛋白,CX50的缺失不僅會(huì)導(dǎo)致白內(nèi)障,更常見的情況是引發(fā)眼部發(fā)育畸形。但有趣的是,如果將CX46基因替換CX50基因,在小鼠身上只會(huì)引起眼部畸形的發(fā)生,而白內(nèi)障的表型并未出現(xiàn)[37]。這提示每種縫隙連接蛋白亞型在維持晶狀體透明度上的貢獻(xiàn)程度并不相同。CX50的表達(dá)降低與小眼的表型有著密切的關(guān)系,然而,CX50在小鼠晶狀體纖維細(xì)胞上的過表達(dá)依然會(huì)導(dǎo)致纖維細(xì)胞分化遲緩、晶狀體體積變小和白內(nèi)障[38]。

    6 肌球蛋白伴侶B(Unc-45 myosin chaperone B,UNC45B)

    UNC45B不僅在人體的心臟組織和骨骼肌中大量表達(dá),在人與斑馬魚的晶狀體中也廣泛存在,并且在晶狀體中的含量也會(huì)伴隨胚胎發(fā)育發(fā)生變化[39]。在UNC45B突變的斑馬魚晶狀體中,大量細(xì)胞核和纖維在晶狀體的中央?yún)^(qū)域聚集,并且發(fā)生突變的斑馬魚較野生型相比呈現(xiàn)出小眼表型[39]。在斑馬魚眼部組織中,UNC45B不僅在晶狀體纖維細(xì)胞中表達(dá),也在周圍其他組織中富集,例如視網(wǎng)膜的神經(jīng)節(jié)細(xì)胞層[39]。UNC45B常與HSP90協(xié)同作用,引起非肌性肌球蛋白(non-muscle myosin,NMM)的聚集[40]。研究提示NMM在小鼠胚胎晶狀體上皮細(xì)胞的分化和延伸過程中具有重要的介導(dǎo)作用[41]。因此,UNC45B對(duì)于晶狀體透明度的維持亦有重要作用。在臨床中,已發(fā)現(xiàn)UNC45B突變的常染色體顯性遺傳的青年白內(nèi)障家系,發(fā)病年齡平均約為17歲[39]。

    7 結(jié) 語(yǔ)

    先天性白內(nèi)障是世界范圍內(nèi)兒童致盲的重要疾病之一,截至目前,已有超過近100種的先天性白內(nèi)障致病基因被發(fā)現(xiàn),然而,大部分的基因作用的具體分子通路和機(jī)制仍不清楚,先天性白內(nèi)障的明確致病機(jī)制和針對(duì)性基因治療仍亟待更多的研究。

    猜你喜歡
    縫隙連接晶狀體纖維細(xì)胞
    Tiger17促進(jìn)口腔黏膜成纖維細(xì)胞的增殖和遷移
    滇南小耳豬膽道成纖維細(xì)胞的培養(yǎng)鑒定
    外傷性晶狀體半脫位的CT 表現(xiàn)
    縫隙連接蛋白及其阻斷劑研究進(jìn)展
    玻璃體切除聯(lián)合晶狀體超聲粉碎在合并晶狀體脫位眼外傷中的應(yīng)用
    胃癌組織中成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子19和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體4的表達(dá)及臨床意義
    人工晶狀體鞏膜縫線固定術(shù)矯正兒童玻璃體切割術(shù)后無晶狀體眼療效分析
    兩種制備大鼠胚胎成纖維細(xì)胞的方法比較
    有晶狀體眼ICL植入矯正高度近視
    縫隙連接細(xì)胞間通訊與腫瘤相關(guān)研究
    在线免费十八禁| 狂野欧美激情性xxxx在线观看| 99热国产这里只有精品6| 国产乱人视频| 中文天堂在线官网| 国内精品美女久久久久久| 日日啪夜夜撸| av播播在线观看一区| 成人国产麻豆网| xxx大片免费视频| 午夜激情久久久久久久| 欧美高清性xxxxhd video| 少妇人妻精品综合一区二区| 国产乱来视频区| 特大巨黑吊av在线直播| 搞女人的毛片| 看非洲黑人一级黄片| 国产综合精华液| 最近2019中文字幕mv第一页| 亚洲丝袜综合中文字幕| 亚洲精品aⅴ在线观看| 一本色道久久久久久精品综合| 天天躁日日操中文字幕| 高清在线视频一区二区三区| 免费观看在线日韩| 中文精品一卡2卡3卡4更新| 一级毛片我不卡| 日本三级黄在线观看| 伦精品一区二区三区| 亚洲av国产av综合av卡| 国产一区二区亚洲精品在线观看| 免费黄色在线免费观看| 人人妻人人看人人澡| 欧美精品一区二区大全| 久久久久久久午夜电影| 免费黄色在线免费观看| 国产精品99久久久久久久久| 精品国产乱码久久久久久小说| 观看美女的网站| 少妇熟女欧美另类| 99re6热这里在线精品视频| 国产黄频视频在线观看| 搡老乐熟女国产| 搡老乐熟女国产| 国产成人精品福利久久| 久久久久久久久久成人| 尾随美女入室| 在线a可以看的网站| 在线观看av片永久免费下载| 26uuu在线亚洲综合色| 2018国产大陆天天弄谢| 最近中文字幕高清免费大全6| 毛片女人毛片| 日本黄色片子视频| 新久久久久国产一级毛片| 精品久久久久久久人妻蜜臀av| 成年版毛片免费区| 交换朋友夫妻互换小说| 深夜a级毛片| 日本av手机在线免费观看| 成年免费大片在线观看| 亚洲,欧美,日韩| 91aial.com中文字幕在线观看| 成人特级av手机在线观看| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片| a级毛色黄片| 精品人妻一区二区三区麻豆| 日韩成人伦理影院| 边亲边吃奶的免费视频| 成人黄色视频免费在线看| 有码 亚洲区| 国模一区二区三区四区视频| 一级黄片播放器| 联通29元200g的流量卡| 欧美日韩一区二区视频在线观看视频在线 | 国产成年人精品一区二区| 国产精品女同一区二区软件| 中文乱码字字幕精品一区二区三区| 亚洲av不卡在线观看| 免费人成在线观看视频色| 人妻制服诱惑在线中文字幕| 22中文网久久字幕| 少妇人妻久久综合中文| 日韩强制内射视频| 男人和女人高潮做爰伦理| 女的被弄到高潮叫床怎么办| 久久99热6这里只有精品| 日韩视频在线欧美| 秋霞伦理黄片| 成年女人在线观看亚洲视频 | 国产高清有码在线观看视频| 婷婷色综合www| 男人和女人高潮做爰伦理| 在线亚洲精品国产二区图片欧美 | 国产乱人视频| 亚洲怡红院男人天堂| 日韩强制内射视频| 国内精品宾馆在线| 亚洲久久久久久中文字幕| 看黄色毛片网站| 国产有黄有色有爽视频| 91aial.com中文字幕在线观看| 国产成人精品婷婷| 卡戴珊不雅视频在线播放| 免费看av在线观看网站| 精品久久久久久久人妻蜜臀av| 成人亚洲欧美一区二区av| 亚洲欧美精品专区久久| 国产精品人妻久久久影院| 天天躁日日操中文字幕| 欧美 日韩 精品 国产| 国产成人精品一,二区| 国产探花极品一区二区| 欧美精品一区二区大全| 国产黄频视频在线观看| 九色成人免费人妻av| 久久韩国三级中文字幕| 五月天丁香电影| 狠狠精品人妻久久久久久综合| 欧美变态另类bdsm刘玥| 色网站视频免费| 国产午夜精品久久久久久一区二区三区| 亚洲av免费在线观看| 欧美激情在线99| 日韩一区二区三区影片| 亚洲精品乱码久久久久久按摩| 高清日韩中文字幕在线| 久久国内精品自在自线图片| 熟女av电影| 日本色播在线视频| av国产久精品久网站免费入址| 免费黄频网站在线观看国产| 一区二区三区精品91| 女人十人毛片免费观看3o分钟| 国产乱人偷精品视频| 制服丝袜香蕉在线| 国产黄片视频在线免费观看| 日韩视频在线欧美| 欧美日韩视频精品一区| 国产亚洲av嫩草精品影院| 欧美潮喷喷水| 看非洲黑人一级黄片| 插阴视频在线观看视频| 亚洲国产精品999| 99热国产这里只有精品6| 最近手机中文字幕大全| 国产毛片在线视频| 亚洲自偷自拍三级| 又爽又黄无遮挡网站| 大香蕉久久网| 日本猛色少妇xxxxx猛交久久| 久久精品国产亚洲网站| 三级男女做爰猛烈吃奶摸视频| 亚洲国产欧美在线一区| 晚上一个人看的免费电影| 插逼视频在线观看| 99九九线精品视频在线观看视频| 中文在线观看免费www的网站| 国产精品久久久久久久电影| 日本色播在线视频| 2018国产大陆天天弄谢| 免费大片18禁| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片| 成人欧美大片| 亚洲美女视频黄频| 久久精品国产亚洲网站| 精品国产露脸久久av麻豆| 激情五月婷婷亚洲| 涩涩av久久男人的天堂| 亚洲成人精品中文字幕电影| 最近手机中文字幕大全| 国产成人freesex在线| 免费电影在线观看免费观看| 水蜜桃什么品种好| 国产老妇女一区| 夫妻午夜视频| 99久久人妻综合| 日本-黄色视频高清免费观看| 久久久精品欧美日韩精品| 高清毛片免费看| 身体一侧抽搐| 国产成人a∨麻豆精品| 欧美97在线视频| 国产精品福利在线免费观看| 国产免费一区二区三区四区乱码| 日韩在线高清观看一区二区三区| 高清日韩中文字幕在线| 国产v大片淫在线免费观看| 国产精品久久久久久久电影| 一区二区三区四区激情视频| 欧美一级a爱片免费观看看| 国产精品国产三级专区第一集| 色播亚洲综合网| 在线观看一区二区三区激情| 国产黄频视频在线观看| 亚洲国产色片| 夫妻性生交免费视频一级片| 男女边吃奶边做爰视频| 极品少妇高潮喷水抽搐| 欧美日韩精品成人综合77777| 婷婷色综合www| 亚洲国产精品999| 七月丁香在线播放| 美女高潮的动态| 亚洲av二区三区四区| 国产 一区精品| 一个人观看的视频www高清免费观看| 高清毛片免费看| 九草在线视频观看| 国产黄a三级三级三级人| 久热久热在线精品观看| 国产乱人视频| 日本欧美国产在线视频| 国产白丝娇喘喷水9色精品| 男女边吃奶边做爰视频| 欧美高清性xxxxhd video| 日韩一本色道免费dvd| 国产免费视频播放在线视频| 国产伦在线观看视频一区| 99久久中文字幕三级久久日本| 97精品久久久久久久久久精品| 亚洲av二区三区四区| a级毛片免费高清观看在线播放| 狠狠精品人妻久久久久久综合| 成人毛片a级毛片在线播放| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频 | 久久久亚洲精品成人影院| 久久97久久精品| 男女无遮挡免费网站观看| 男女下面进入的视频免费午夜| 日韩 亚洲 欧美在线| 久久鲁丝午夜福利片| 中文精品一卡2卡3卡4更新| 蜜桃亚洲精品一区二区三区| 国产黄色免费在线视频| av女优亚洲男人天堂| 黄色配什么色好看| 久久人人爽av亚洲精品天堂 | 亚洲国产高清在线一区二区三| 18禁在线播放成人免费| 秋霞伦理黄片| 国产成年人精品一区二区| 极品教师在线视频| 蜜臀久久99精品久久宅男| 亚洲va在线va天堂va国产| 欧美+日韩+精品| 国产成人精品婷婷| 亚洲精品一区蜜桃| 免费观看a级毛片全部| 好男人在线观看高清免费视频| 大香蕉久久网| 在线观看美女被高潮喷水网站| 99热这里只有是精品50| 亚洲国产av新网站| 欧美 日韩 精品 国产| 肉色欧美久久久久久久蜜桃 | 欧美 日韩 精品 国产| 国产伦理片在线播放av一区| 日本色播在线视频| 18禁在线无遮挡免费观看视频| 伊人久久国产一区二区| 三级国产精品欧美在线观看| 精品一区在线观看国产| 成年av动漫网址| 午夜福利网站1000一区二区三区| 国产成人91sexporn| 亚洲欧美日韩东京热| 成年女人看的毛片在线观看| 精品一区二区免费观看| 一区二区三区乱码不卡18| 中文字幕久久专区| 国内少妇人妻偷人精品xxx网站| 舔av片在线| 国产精品一二三区在线看| 日日摸夜夜添夜夜添av毛片| 亚洲成人中文字幕在线播放| 国产免费视频播放在线视频| 久久精品国产亚洲av天美| av.在线天堂| 综合色av麻豆| 成人鲁丝片一二三区免费| 看十八女毛片水多多多| 黑人高潮一二区| 51国产日韩欧美| 日韩成人伦理影院| 国产视频首页在线观看| 天堂网av新在线| 日韩不卡一区二区三区视频在线| 久久久久久久大尺度免费视频| 欧美亚洲 丝袜 人妻 在线| 好男人在线观看高清免费视频| 免费av不卡在线播放| 超碰av人人做人人爽久久| 80岁老熟妇乱子伦牲交| 亚洲国产欧美人成| tube8黄色片| 亚洲天堂av无毛| 能在线免费看毛片的网站| 亚洲精品国产av蜜桃| 亚洲,欧美,日韩| 成人黄色视频免费在线看| 卡戴珊不雅视频在线播放| 国产日韩欧美在线精品| 亚洲精品久久久久久婷婷小说| 女人十人毛片免费观看3o分钟| 亚洲av成人精品一区久久| 日产精品乱码卡一卡2卡三| 卡戴珊不雅视频在线播放| 黄色欧美视频在线观看| 亚洲av中文av极速乱| 在线观看免费高清a一片| 黄色欧美视频在线观看| 免费观看a级毛片全部| 亚洲va在线va天堂va国产| 小蜜桃在线观看免费完整版高清| 亚洲精品日韩av片在线观看| 日韩欧美精品免费久久| 成人欧美大片| 视频区图区小说| 黄色视频在线播放观看不卡| 免费大片黄手机在线观看| 亚洲自偷自拍三级| 久久久色成人| 国产精品精品国产色婷婷| 国产69精品久久久久777片| 亚洲国产日韩一区二区| 欧美日韩在线观看h| 欧美成人a在线观看| 亚洲丝袜综合中文字幕| 精品久久久久久久久亚洲| 在现免费观看毛片| 国产伦理片在线播放av一区| 欧美日韩精品成人综合77777| 久久久色成人| 久久久久国产网址| 日韩三级伦理在线观看| 人妻系列 视频| 国产精品一区二区在线观看99| 一级a做视频免费观看| 蜜桃亚洲精品一区二区三区| 三级国产精品欧美在线观看| 少妇裸体淫交视频免费看高清| 丝袜喷水一区| 黄片无遮挡物在线观看| 一本久久精品| 国产成人freesex在线| 啦啦啦在线观看免费高清www| 如何舔出高潮| 欧美精品人与动牲交sv欧美| 男男h啪啪无遮挡| 91精品一卡2卡3卡4卡| 国产精品国产三级国产av玫瑰| 国产 精品1| 亚洲精品成人av观看孕妇| 人体艺术视频欧美日本| 狂野欧美激情性xxxx在线观看| 成年av动漫网址| 2022亚洲国产成人精品| 国产免费视频播放在线视频| 亚洲av中文字字幕乱码综合| 色吧在线观看| 欧美极品一区二区三区四区| 婷婷色麻豆天堂久久| 国产淫片久久久久久久久| 99久久九九国产精品国产免费| 国产精品一及| 久久久色成人| 亚洲,欧美,日韩| 大片电影免费在线观看免费| 中文字幕制服av| 亚洲精品,欧美精品| 日本欧美国产在线视频| 男人添女人高潮全过程视频| 亚洲熟女精品中文字幕| 婷婷色综合www| 五月开心婷婷网| 国产精品精品国产色婷婷| 久久久a久久爽久久v久久| 精华霜和精华液先用哪个| 国产成人aa在线观看| 欧美日韩一区二区视频在线观看视频在线 | 久热这里只有精品99| 99久久精品热视频| 黄色视频在线播放观看不卡| 插逼视频在线观看| av卡一久久| 国产伦在线观看视频一区| a级毛片免费高清观看在线播放| 免费黄频网站在线观看国产| 免费播放大片免费观看视频在线观看| 欧美丝袜亚洲另类| 色综合色国产| a级毛片免费高清观看在线播放| 精品久久久噜噜| 亚洲成人中文字幕在线播放| 天堂俺去俺来也www色官网| 国产乱人视频| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放| 80岁老熟妇乱子伦牲交| 国产成人免费观看mmmm| 亚洲不卡免费看| av播播在线观看一区| 久久人人爽人人片av| 日本黄大片高清| 插阴视频在线观看视频| 白带黄色成豆腐渣| 噜噜噜噜噜久久久久久91| 男人添女人高潮全过程视频| 一本色道久久久久久精品综合| 欧美高清性xxxxhd video| 亚洲熟女精品中文字幕| 简卡轻食公司| 网址你懂的国产日韩在线| 丰满乱子伦码专区| 黄色欧美视频在线观看| 国产精品国产三级国产av玫瑰| 亚洲图色成人| 2022亚洲国产成人精品| 最近的中文字幕免费完整| 我的老师免费观看完整版| 性色avwww在线观看| 在线a可以看的网站| 69av精品久久久久久| 久久精品国产亚洲av涩爱| 国产一区二区亚洲精品在线观看| 别揉我奶头 嗯啊视频| 国产亚洲5aaaaa淫片| 一区二区三区乱码不卡18| av专区在线播放| 国产精品av视频在线免费观看| 97超视频在线观看视频| 欧美日韩国产mv在线观看视频 | tube8黄色片| 久久99热这里只有精品18| 欧美日韩亚洲高清精品| 国产精品无大码| 少妇熟女欧美另类| 夜夜看夜夜爽夜夜摸| 国模一区二区三区四区视频| 亚洲国产日韩一区二区| 久久久精品欧美日韩精品| 成年女人在线观看亚洲视频 | 最近最新中文字幕大全电影3| 99热国产这里只有精品6| 国产精品一区www在线观看| 五月开心婷婷网| 男女边吃奶边做爰视频| 成年av动漫网址| 午夜福利在线在线| 国产亚洲av嫩草精品影院| 久久久久国产网址| av在线天堂中文字幕| av在线老鸭窝| 亚洲av中文av极速乱| 日韩欧美精品免费久久| 能在线免费看毛片的网站| 在现免费观看毛片| 国产有黄有色有爽视频| 18禁在线无遮挡免费观看视频| 九草在线视频观看| 精品少妇久久久久久888优播| 在线播放无遮挡| 欧美国产精品一级二级三级 | 嫩草影院精品99| 国产在线男女| 噜噜噜噜噜久久久久久91| 午夜免费男女啪啪视频观看| 一边亲一边摸免费视频| 99热这里只有是精品50| 亚洲精品乱久久久久久| 免费黄频网站在线观看国产| 少妇人妻 视频| 如何舔出高潮| 日韩中字成人| 一级av片app| av网站免费在线观看视频| av女优亚洲男人天堂| 美女脱内裤让男人舔精品视频| 一边亲一边摸免费视频| 亚洲美女搞黄在线观看| 国产永久视频网站| 欧美成人a在线观看| 另类亚洲欧美激情| 精品久久久久久电影网| 国产亚洲一区二区精品| 久久精品人妻少妇| 日韩亚洲欧美综合| 99精国产麻豆久久婷婷| 高清欧美精品videossex| 国内精品美女久久久久久| 一本一本综合久久| 亚洲欧美精品自产自拍| 国产亚洲精品久久久com| 亚洲色图av天堂| 欧美激情在线99| 国产成人一区二区在线| 一级毛片电影观看| 一级毛片aaaaaa免费看小| 18禁裸乳无遮挡动漫免费视频 | 国产极品天堂在线| 国产亚洲精品久久久com| 免费大片黄手机在线观看| 久久久精品94久久精品| 观看免费一级毛片| 精品久久久久久久久亚洲| 在线免费观看不下载黄p国产| 国产av码专区亚洲av| 久久6这里有精品| 欧美+日韩+精品| 综合色丁香网| 欧美+日韩+精品| 亚洲av一区综合| 日韩在线高清观看一区二区三区| 最近最新中文字幕免费大全7| 婷婷色av中文字幕| 国产乱人视频| 热99国产精品久久久久久7| www.av在线官网国产| 美女xxoo啪啪120秒动态图| 国产免费又黄又爽又色| 草草在线视频免费看| 国产精品久久久久久久久免| 夫妻性生交免费视频一级片| 18禁在线无遮挡免费观看视频| 三级经典国产精品| 天天躁日日操中文字幕| 不卡视频在线观看欧美| 在线观看国产h片| 99热这里只有是精品50| 99久久精品热视频| 欧美成人精品欧美一级黄| 日日啪夜夜撸| 麻豆成人午夜福利视频| 国产老妇女一区| 欧美zozozo另类| 国产成人freesex在线| 激情 狠狠 欧美| 午夜视频国产福利| 男女国产视频网站| 久久这里有精品视频免费| 午夜激情久久久久久久| 亚洲精品乱码久久久v下载方式| 2021天堂中文幕一二区在线观| 亚洲欧美中文字幕日韩二区| 你懂的网址亚洲精品在线观看| 免费观看性生交大片5| 国产毛片在线视频| av一本久久久久| 日韩一区二区视频免费看| 亚洲欧洲日产国产| 小蜜桃在线观看免费完整版高清| 日韩强制内射视频| 熟女av电影| 啦啦啦中文免费视频观看日本| 少妇高潮的动态图| 国精品久久久久久国模美| 人人妻人人爽人人添夜夜欢视频 | 久久久久精品性色| 我的老师免费观看完整版| 国产亚洲精品久久久com| 全区人妻精品视频| 能在线免费看毛片的网站| 久久鲁丝午夜福利片| 日韩成人av中文字幕在线观看| 日日摸夜夜添夜夜添av毛片| 男女国产视频网站| 18+在线观看网站| 精品久久国产蜜桃| 精品久久久久久久人妻蜜臀av| 国产av不卡久久| 亚洲三级黄色毛片| 亚洲内射少妇av| 欧美变态另类bdsm刘玥| 国产精品女同一区二区软件| 亚洲欧美日韩东京热| 最近中文字幕高清免费大全6| 国产成人一区二区在线| 18禁在线播放成人免费| 日日摸夜夜添夜夜添av毛片| 听说在线观看完整版免费高清| 另类亚洲欧美激情| 亚洲精品国产色婷婷电影| 小蜜桃在线观看免费完整版高清| 人妻系列 视频| 蜜臀久久99精品久久宅男| 特大巨黑吊av在线直播| 国产精品一及| 一级爰片在线观看| 国产精品国产三级国产av玫瑰| 成人美女网站在线观看视频| 亚洲av福利一区| 午夜视频国产福利| 青青草视频在线视频观看| 搞女人的毛片| 欧美zozozo另类| 你懂的网址亚洲精品在线观看| 久久久色成人| 亚洲精品视频女| 色视频www国产| av播播在线观看一区| 男人狂女人下面高潮的视频| 久久国产乱子免费精品| 婷婷色av中文字幕| 亚洲成人中文字幕在线播放| 特大巨黑吊av在线直播| 国产一区二区在线观看日韩| 内地一区二区视频在线| 国内揄拍国产精品人妻在线| 真实男女啪啪啪动态图| av一本久久久久| 国产成人一区二区在线| 日本av手机在线免费观看| .国产精品久久| 国产在视频线精品| 三级国产精品欧美在线观看|