創(chuàng)傷性凝血病的概念變遷與展望

宋景春

0 引 言

自距今約6700萬(wàn)年前的人類誕生之日起，人類就與創(chuàng)傷伴行。隨著社會(huì)文明和科學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步，創(chuàng)傷不僅沒(méi)有得到控制，發(fā)生率反而逐步升高。嚴(yán)重創(chuàng)傷已經(jīng)成為當(dāng)今世界公認(rèn)的重要公共衛(wèi)生問(wèn)題。全球每年約有600萬(wàn)人因創(chuàng)傷死亡，并且成為40歲以下人群首要死亡原因[1]。創(chuàng)傷性凝血病是創(chuàng)傷患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[2]。據(jù)報(bào)道，創(chuàng)傷一旦合并創(chuàng)傷性凝血病，其病死率可顯著提升[3]。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，創(chuàng)傷性凝血病是創(chuàng)傷性大出血合并的凝血功能障礙，主要表現(xiàn)為難以控制的大出血。隨著研究的逐步深入，新近觀點(diǎn)認(rèn)為創(chuàng)傷引起的凝血功能障礙既可表現(xiàn)為血栓栓塞為主要癥狀的高凝血癥，也可表現(xiàn)為以大出血為主要癥狀的低凝血癥[4]。低凝血癥與大創(chuàng)傷發(fā)生后的1周內(nèi)病死率相關(guān)，高凝血癥則與創(chuàng)傷后1年病死率升高相關(guān)[5]。本文主要對(duì)創(chuàng)傷性凝血病的概念和表型進(jìn)行介紹，以期為相關(guān)疾病的機(jī)制研究與診療應(yīng)用提供參考。

1 創(chuàng)傷性凝血病的概念演變

創(chuàng)傷是物理因素造成的人體正常結(jié)構(gòu)連續(xù)性破壞的損傷。創(chuàng)傷發(fā)生時(shí)，出血是最常見的表現(xiàn)之一。早在16世紀(jì)，法國(guó)醫(yī)師巴雷就認(rèn)為出血是導(dǎo)致創(chuàng)傷死亡的主要原因，并開創(chuàng)了血管結(jié)扎、傷口縫合的創(chuàng)傷止血方法。1591年法國(guó)出版的《火器傷救治規(guī)程》和英軍軍醫(yī)總監(jiān)John Hunter撰寫的《論血液、炎癥和槍彈傷》均是對(duì)創(chuàng)傷和出血的早期研究。

對(duì)創(chuàng)傷性凝血病的現(xiàn)代研究則始于第一次世界大戰(zhàn)。當(dāng)時(shí)軍醫(yī)發(fā)現(xiàn)除止血外，補(bǔ)充全血就是治療失血性休克的有效方法。1940年，美國(guó)學(xué)者意識(shí)到在戰(zhàn)場(chǎng)上輸注全血很難實(shí)現(xiàn)，故哈佛學(xué)者Edwin Cohen研制出白蛋白替代血漿，美國(guó)國(guó)家輸血研究會(huì)也推薦使用凍干血漿替代全血輸注治療。1952年，美國(guó)嚴(yán)重創(chuàng)傷研究協(xié)會(huì)對(duì)186起戰(zhàn)斗造成的死亡原因進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)了低灌注可導(dǎo)致創(chuàng)傷后腎功能衰竭，并將晶體液作為液體復(fù)蘇的一線推薦。這一系列研究促進(jìn)了創(chuàng)傷休克時(shí)液體復(fù)蘇技術(shù)的進(jìn)步，但同時(shí)明顯增加了創(chuàng)傷后稀釋性凝血病的發(fā)生。越南戰(zhàn)爭(zhēng)時(shí)期，Simmons等[6]觀察了244名創(chuàng)傷士兵，發(fā)現(xiàn)創(chuàng)傷后存在先高凝、高凝再向低凝過(guò)渡的凝血轉(zhuǎn)化過(guò)程，并將此過(guò)程解釋為創(chuàng)傷導(dǎo)致的彌散性血管內(nèi)凝血(disseminated intravascular coagulation, DIC)，即創(chuàng)傷引起廣泛凝血酶激活，導(dǎo)致大量凝血底物消耗導(dǎo)致低凝狀態(tài)，進(jìn)而出現(xiàn)繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)，最終形成以出血性休克為主要表現(xiàn)的臨床綜合征。1982年，學(xué)者們也充分認(rèn)識(shí)到液體稀釋、低體溫和酸中毒等醫(yī)源性因素對(duì)創(chuàng)傷后凝血功能的不利影響，并提出了“死亡三角”和“創(chuàng)傷后稀釋性凝血病”的概念。2003年，依據(jù)當(dāng)時(shí)對(duì)創(chuàng)傷性凝血病的理解建立的損傷控制性復(fù)蘇理論在伊拉克戰(zhàn)爭(zhēng)中得到實(shí)踐，針對(duì)纖溶亢進(jìn)采取的氨甲環(huán)酸抗纖溶治療方案也得到循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。同時(shí)，該方法也在阿富汗戰(zhàn)爭(zhēng)中被廣泛應(yīng)用，初步形成了創(chuàng)傷后凝血障礙的現(xiàn)代救治方案。

2006年WHO發(fā)起了創(chuàng)傷大出血教育(educational initiative on critical bleeding in trauma，EICBT) 的國(guó)際行動(dòng)，以提高創(chuàng)傷救治人員對(duì)創(chuàng)傷性凝血病的認(rèn)識(shí)和救治水平[7]。臨床研究中也出現(xiàn)了急性創(chuàng)傷性凝血病(acute traumatic coagulopathy, ATC)、創(chuàng)傷性凝血障礙(trauma-induced coagulopathy, TIC)、創(chuàng)傷早期的凝血病等諸多名詞。2008年，美國(guó)學(xué)者John R. Hess提出了急性創(chuàng)傷休克性凝血病(acute coagulopathy of trauma-shock, ACoTS)的概念，并指出創(chuàng)傷性凝血病不同于經(jīng)典的DIC，而是以纖溶亢進(jìn)為主要表現(xiàn)的凝血病，主要病理生理機(jī)制為組織損傷、炎癥、休克、低體溫、酸中毒和血液稀釋[8]。這一觀點(diǎn)受到不少學(xué)者的反駁，尤其是日本學(xué)者Gando。他認(rèn)為創(chuàng)傷性凝血病本質(zhì)上只是DIC的一種纖溶亢進(jìn)表型，創(chuàng)傷、外科手術(shù)、感染和缺血再灌注損傷所帶來(lái)的炎癥、神經(jīng)內(nèi)分泌異常、凝血和纖溶失衡都只是機(jī)體的非特異反應(yīng)[9-10]。其后有學(xué)者將創(chuàng)傷性凝血病又分為原發(fā)性凝血病和繼發(fā)性凝血病[11]。原發(fā)性凝血病是指由創(chuàng)傷本身造成的組織損傷、炎癥和休克所引起的凝血障礙。創(chuàng)傷患者到醫(yī)院接受液體或手術(shù)治療后發(fā)生的與低體溫、酸中毒和液體稀釋相關(guān)的凝血障礙被命名為繼發(fā)性或醫(yī)源性凝血病[12]。

隨著研究的深入，人們逐漸認(rèn)識(shí)到創(chuàng)傷后的凝血紊亂不僅只有出血，創(chuàng)傷后也會(huì)出現(xiàn)高凝狀態(tài)導(dǎo)致血栓形成，甚至出現(xiàn)深靜脈血栓、肺栓塞、缺血性腦卒中等致死或致殘的嚴(yán)重并發(fā)癥。英國(guó)衛(wèi)生部對(duì)近十年的創(chuàng)傷大出血的救治病例進(jìn)行回顧分析，顯示創(chuàng)傷后輸紅細(xì)胞懸液10個(gè)單位以上的患者可因大出血造成創(chuàng)傷后24 h病死率高達(dá)25%，而因?yàn)檠ㄊ录稍斐蓜?chuàng)傷后1年的病死率高達(dá)45%[5]。因此，2019年國(guó)際血栓與止血學(xué)會(huì)(International Society on Thrombosis and Haemostasis, ISTH)發(fā)布指南，提出創(chuàng)傷性凝血病是創(chuàng)傷后由組織損傷引起的凝血功能障礙，其相關(guān)凝血異常可表現(xiàn)為高凝或低凝，臨床癥狀和體征可相應(yīng)表現(xiàn)為血栓栓塞或難以控制的大出血[4]。創(chuàng)傷性凝血病這一新定義將創(chuàng)傷性凝血病分成高凝血癥和低凝血癥2個(gè)表型，拓展了創(chuàng)傷性凝血病的研究?jī)?nèi)涵，著眼于有效控制創(chuàng)傷后早期和晚期的凝血紊亂，從傳統(tǒng)意義上僅關(guān)注低凝相關(guān)大出血拓展到兼顧高凝相關(guān)的血栓事件，豐富了創(chuàng)傷性凝血病的研究范圍。

2 創(chuàng)傷性凝血病的表型

創(chuàng)傷性凝血病可分為高凝血癥和低凝血癥2個(gè)表型。既往研究主要關(guān)注低凝血癥，即傳統(tǒng)意義的創(chuàng)傷性凝血病。近來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，創(chuàng)傷后高凝血癥的發(fā)生率可達(dá)22.2%～85.1%，并由此導(dǎo)致創(chuàng)傷后血栓并發(fā)癥、病死率和致殘率均升高2倍以上[13]。

2.1創(chuàng)傷性高凝血癥創(chuàng)傷性高凝血癥是創(chuàng)傷性凝血病以高凝狀態(tài)為主要特征的表型，常出現(xiàn)于創(chuàng)傷急性期或創(chuàng)傷后期，主要機(jī)制與應(yīng)激、組織損傷、炎癥反應(yīng)導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷，繼而促凝物質(zhì)過(guò)度釋放形成高凝狀態(tài)，實(shí)驗(yàn)室檢查可呈現(xiàn)高纖維蛋白原血癥、血小板高反應(yīng)性、抗凝分子活性下降、纖溶抑制等[14]。目前臨床上對(duì)創(chuàng)傷性高凝血癥較難發(fā)現(xiàn)，主要因?yàn)槌Ｒ?guī)凝血篩查指標(biāo)對(duì)高凝狀態(tài)的識(shí)別能力不足[15]。因此，已有共識(shí)推薦使用常規(guī)凝血指標(biāo)對(duì)高凝血癥進(jìn)行篩查，相應(yīng)指標(biāo)為活化部分凝血活酶時(shí)間(activated partial prothrombin time，APTT)和凝血酶原時(shí)間(prothrombin time，PT)縮短提示凝血因子活性亢進(jìn)；FIB≥4.0 g/L提示纖維蛋白原功能亢進(jìn)，PLT計(jì)數(shù)≥400×109/L提示血小板功能亢進(jìn)[16]。篩查陽(yáng)性可采用黏彈力凝血檢測(cè)設(shè)備進(jìn)行確診。黏彈力凝血實(shí)驗(yàn)主要包括血栓彈力圖(thromboelastography，TEG)、凝血和血小板功能分析儀和旋轉(zhuǎn)式血栓彈力裝置(rotational thromboelastometry device，ROTEM)。TEG檢測(cè)參數(shù)的R時(shí)間縮短提示凝血因子活性亢進(jìn)，α角增大和k時(shí)間縮短提示纖維蛋白原功能亢進(jìn)，MA值增加提示血小板功能亢進(jìn)。凝血與血小板功能分析儀檢測(cè)參數(shù)ACT縮短代表凝血因子功能亢進(jìn)，CR升高代表纖維蛋白原功能亢進(jìn)，PF升高代表血小板功能亢進(jìn)。遇到這些情況時(shí)可診斷高凝血癥。明確高凝血癥診斷后，可行血管彩超或行螺旋CT檢查明確是否已經(jīng)形成血栓，然后再根據(jù)檢查結(jié)果確定防治策略。如有反復(fù)形成血栓者，需進(jìn)行易栓癥篩查[17]。

2.2創(chuàng)傷性低凝血癥既往對(duì)創(chuàng)傷性低凝血癥的研究已經(jīng)比較深入。較早研究基本明確創(chuàng)傷性低凝血癥的主要病理生理機(jī)制有組織損傷、炎癥反應(yīng)、休克、低體溫、酸中毒和血液稀釋。近年來(lái)研究提出創(chuàng)傷性低凝血癥的主要機(jī)制以蛋白C活化學(xué)說(shuō)為主流。該學(xué)說(shuō)認(rèn)為，嚴(yán)重的組織損傷和低灌注造成內(nèi)皮細(xì)胞損傷后，大量活化蛋白C釋放可抑制凝血因子Ⅴa、Ⅷa活性造成低凝狀態(tài)。同時(shí)活化蛋白C能夠抑制纖溶酶激活物抑制劑-1(plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1)和凝血酶激活的纖溶抑制物(thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor，TAFI)的活性造成纖溶亢進(jìn)[18]。創(chuàng)傷性低凝血癥總體表現(xiàn)為低凝高纖溶狀態(tài)，導(dǎo)致血液凝固障礙而且形成的血栓又被快速降解，臨床癥狀上就會(huì)表現(xiàn)為難以控制的出血。因此，創(chuàng)傷性低凝血癥的主要治療措施就是進(jìn)行積極替代治療和抗纖溶治療[19]。

此外，內(nèi)源性肝素化、休克相關(guān)性內(nèi)皮病和血小板功能障礙也是創(chuàng)傷性低凝血癥發(fā)生的新機(jī)制。Ostrowski等[20]報(bào)道創(chuàng)傷性低凝血癥患者在血管內(nèi)皮損傷時(shí)，內(nèi)皮上糖萼脫落，部分含有硫酸乙酰肝素活性成分可發(fā)揮內(nèi)源性肝素化作用造成低凝狀態(tài)。這一現(xiàn)象已經(jīng)在臨床未使用肝素的創(chuàng)傷患者的血標(biāo)本上經(jīng)TEG肝素酶對(duì)比試驗(yàn)證實(shí)。創(chuàng)傷失血性休克時(shí)因?yàn)榈凸嘧⒑徒M織損傷、炎癥等因素都會(huì)造成內(nèi)皮損傷，內(nèi)皮功能障礙時(shí)不僅出現(xiàn)內(nèi)源性肝素化，也會(huì)因內(nèi)皮損傷導(dǎo)致細(xì)胞間隙增加，形成毛細(xì)血管滲漏，導(dǎo)致組織低灌注并形成惡性循壞，最終導(dǎo)致DIC[21]。血小板功能障礙則是在血小板計(jì)數(shù)還處于正常范圍的情況下，創(chuàng)傷性凝血病患者的血小板就出現(xiàn)聚集、黏附等功能障礙，且與預(yù)后不良有關(guān)[22]。這一現(xiàn)象已經(jīng)在血栓彈力圖、血小板聚集率測(cè)定儀等多種設(shè)備上得到證實(shí)[23]。但需注意，診斷時(shí)要排外創(chuàng)傷患者是否正在進(jìn)行抗血小板或抗凝治療。

目前通用的創(chuàng)傷性低凝血癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)為：在明確創(chuàng)傷病史的前提下，APTT延長(zhǎng)>10 s、PT延長(zhǎng)>3 s、PT-INR ≥1.5、TT >15 s這4項(xiàng)條件滿足任意一條即可診斷創(chuàng)傷性低凝血癥。如在急性創(chuàng)傷明確病史前提下，患者達(dá)到ISTH的DIC(≥5分)或中國(guó)DIC評(píng)分系統(tǒng)的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)(≥7分)即可診斷創(chuàng)傷性DIC。該診斷方法可以體現(xiàn)創(chuàng)傷后由低凝血癥發(fā)展成為DIC的不同疾病階段。此外，創(chuàng)傷時(shí)的不同損傷部位導(dǎo)致的凝血病診斷標(biāo)準(zhǔn)也有不同。國(guó)外學(xué)者報(bào)道，顱腦損傷患者合并創(chuàng)傷性凝血病，診斷標(biāo)準(zhǔn)達(dá)到PT-INR≥1.2即可[24]。筆者研究創(chuàng)傷性肺損傷合并凝血病，可參考PT-INR≥1.3[25]。也有研究采用黏彈力監(jiān)測(cè)設(shè)備診斷低凝血癥的研究，如采用TEG評(píng)分總分≥2分作為TEG-DIC診斷標(biāo)準(zhǔn)，診斷創(chuàng)傷性DIC的發(fā)病率要高于ISTH-DIC診斷標(biāo)準(zhǔn)(TEG積分項(xiàng)目：R>582 s=1；K>394 s=1；Angle<39°=1；MA<39.5 mm=1)[26]。

2.3創(chuàng)傷性凝血病的表型轉(zhuǎn)化根據(jù)ISTH科學(xué)標(biāo)準(zhǔn)委員會(huì)的《創(chuàng)傷性凝血病的遠(yuǎn)期并發(fā)癥和患者管理》和《創(chuàng)傷性高凝血癥規(guī)范化診療中國(guó)專家共識(shí)》意見，創(chuàng)傷時(shí)高凝血癥和低凝血癥作為創(chuàng)傷時(shí)的兩種表型，兩者之間可能形成相互轉(zhuǎn)化[4，16]。ISS評(píng)分較低時(shí)，創(chuàng)傷患者呈現(xiàn)高凝狀態(tài)以利于止血；如因高凝狀態(tài)導(dǎo)致形成血栓，則可診斷高凝血癥，臨床上可表現(xiàn)為靜脈血栓、動(dòng)脈血栓或微血管血栓。隨著創(chuàng)傷嚴(yán)重程度的增加，創(chuàng)傷性高凝血癥比率逐漸下降，而低凝血癥比率逐漸升高，創(chuàng)傷性高凝血癥向低凝血癥轉(zhuǎn)化，臨床以出血為主要表現(xiàn)。此時(shí)如出血得到控制，則在傷情穩(wěn)定約48 h時(shí)低凝血癥可轉(zhuǎn)化為高凝狀態(tài)直至康復(fù)；或者再次轉(zhuǎn)化為高凝血癥導(dǎo)致血栓形成。如果出血無(wú)法控制，低凝血癥進(jìn)一步加重，也可能導(dǎo)致失血性休克乃至DIC。

3 展 望

伴隨著對(duì)創(chuàng)傷性凝血病機(jī)制的深入研究，學(xué)者們對(duì)創(chuàng)傷性凝血病的定義與內(nèi)涵的認(rèn)識(shí)取得長(zhǎng)足進(jìn)展。高凝血癥與低凝血癥的相互轉(zhuǎn)化學(xué)說(shuō)指導(dǎo)醫(yī)護(hù)人員從創(chuàng)傷開始啟動(dòng)時(shí)就針對(duì)凝血功能進(jìn)行監(jiān)測(cè)，動(dòng)態(tài)處理創(chuàng)傷性凝血病，做到及時(shí)發(fā)現(xiàn)高凝血癥和避免過(guò)度治療低凝血癥導(dǎo)致血栓病。但是，該學(xué)說(shuō)目前還未就如何解決創(chuàng)傷性凝血病的具體治療難點(diǎn)提出系統(tǒng)的解決方案。今后研究可從如下方面展開。①病生機(jī)制方面：近年來(lái)凝血功能與免疫的相互作用越來(lái)越受到重視。創(chuàng)傷時(shí)中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)參與免疫血栓形成，是豐富創(chuàng)傷性凝血病發(fā)生機(jī)制和控制創(chuàng)傷后繼發(fā)膿毒癥的關(guān)鍵點(diǎn)。但是，免疫血栓在創(chuàng)傷時(shí)凝血功能轉(zhuǎn)化方面的具體作用尚不清楚。②診斷標(biāo)準(zhǔn)方面：創(chuàng)傷性凝血病具備了高凝血癥和低凝血癥兩個(gè)表型，具體診斷如何界定尚未統(tǒng)一。特別是常規(guī)凝血監(jiān)測(cè)指標(biāo)對(duì)血液高凝狀態(tài)的敏感度較差，識(shí)別高凝血癥勢(shì)必需要黏彈力檢測(cè)設(shè)備，但此類檢測(cè)設(shè)備在國(guó)內(nèi)尚未完全普及。③治療方面：創(chuàng)傷大出血時(shí)需要使用氨甲環(huán)酸抗纖溶，但過(guò)度使用抗纖溶藥物可能導(dǎo)致血栓形成，如何個(gè)體化使用氨甲環(huán)酸來(lái)平衡創(chuàng)傷時(shí)的凝血狀態(tài)也有待進(jìn)一步研究。