先天性視盤凹陷性異常的臨床特征與治療研究進(jìn)展

鄒弋華，彭 婕，趙培泉

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院眼科，上海 200092

先天性視盤凹陷性異常（congenital cavitary optic disc anomalies，CCODA）是一類少見的造成視力損害的先天性眼部發(fā)育異常性疾病，主要包括牽牛花綜合征（morning glory syndrome，MGS）、視盤缺損（optic nerve coloboma，ONC）、視盤小凹（optic disc pit， ODP） 和 盤 周 葡 萄 腫 （peripapillary staphyloma，PS）。此類疾病的眼部特征相似，容易混淆。此外，CCODA 常伴有其他眼部并發(fā)癥，如屈光不正、黃斑病變、視網(wǎng)膜脫離（retinal detachment，RD）等，可進(jìn)一步威脅患者視功能。目前，國(guó)內(nèi)對(duì)于此類疾病的臨床特征及治療多為個(gè)例報(bào)道，缺少大樣本分析及系統(tǒng)總結(jié)。本文針對(duì)CCODA 的人口學(xué)特征、發(fā)病機(jī)制、眼部特征、全身系統(tǒng)性異常、鑒別診斷以及治療方法最新進(jìn)展作一綜述。

1 流行病學(xué)特征

CCODA 屬于罕見眼病。在兒童人群中，MGS、ONC 的發(fā)病率分別為2.6/10 萬［1］和8.9/10 萬［2］。先天性O(shè)DP 在人群中發(fā)病率約為10/10 萬［3］。ONC 單雙眼發(fā)病率相近，余均為單眼多見。MGS 男女發(fā)病比例約為1∶2，余無明顯性別差異［4］。

2 發(fā)病機(jī)制

由于缺乏病理生理學(xué)依據(jù)支持，不同CCODA 的發(fā)病機(jī)制存在較大爭(zhēng)議。眼底表現(xiàn)上，MGS 和PS、ONC 和ODP 這2 組疾病內(nèi)部關(guān)系似乎較為密切。有學(xué)者認(rèn)為不同CCODA 可能是同一種疾病的不同表現(xiàn)類型［5］；也有學(xué)者認(rèn)為這些疾病之間是相互獨(dú)立的。胚胎學(xué)上，CCODA 的發(fā)生主要可能和胚裂閉合不完全或中胚層發(fā)育異常有關(guān)。胚裂是早期視杯及視柄下方的一個(gè)裂縫，是視神經(jīng)纖維入腦的通道，也是胚胎血管進(jìn)入眼球的孔道。正常胚裂在第5～7周閉合，閉合不完全時(shí)可發(fā)生葡萄膜及視盤缺損［6］。ODP 可能與后期神經(jīng)外胚葉發(fā)育異常導(dǎo)致視神經(jīng)纖維發(fā)育缺陷有關(guān)［7］。MGS 的視盤前膠質(zhì)組織及血管異常可能與原始神經(jīng)外胚層發(fā)育異常有關(guān)。PS 可能與胚胎第20 周時(shí)中胚層發(fā)育異常導(dǎo)致鞏膜分化不全有關(guān)［5］。

遺傳學(xué)上，大部分CCODA 無顯著遺傳特性，多為散發(fā)病例。少數(shù)與視神經(jīng)發(fā)育過程有關(guān)的基因被報(bào)道與CCODA 相關(guān)，如PAX2（paired box 2）、PAX6（paired box 6）、CHD7（chromodomain helicase DNA binding protein 7） 等，染色體片段缺失也有個(gè)例報(bào)道［8］。

3 臨床表現(xiàn)

3.1 眼部主要特征

各種CCODA 以視盤異常凹陷為主要特征，但也各有不同。MGS 典型表現(xiàn)為視盤呈漏斗樣凹陷，視盤中央可見灰白色膠質(zhì)組織，盤周血管數(shù)量增多，走行筆直似車輪樣，盤周可見一圈脫色素環(huán)［9］。ONC典型表現(xiàn)為視盤擴(kuò)大，呈白色閃光的碗狀凹陷，凹陷界限分明，偏心向下，視網(wǎng)膜血管管徑正常，可由缺損邊緣屈膝樣爬出。PS 的典型表現(xiàn)為圍繞視盤較深的后鞏膜凹陷，視盤正常，中央無膠質(zhì)組織，視網(wǎng)膜血管大致正常，盤周偶可見視網(wǎng)膜色素紊亂。ODP典型眼底表現(xiàn)為視盤上圓形或橢圓形的小凹陷，顏色可為灰色、白色、黃色，約70%位于視盤顳側(cè)，數(shù)量 一 般為1 個(gè)，也可有2 個(gè)或3 個(gè)［10］。除 了ODP 以外，CCODA 患眼視力普遍較差，多低于0.1 以下，常合并屈光不正、斜視、眼球震顫等，視力受損程度主要與黃斑發(fā)育情況及累及程度有關(guān)。

3.2 眼部并發(fā)癥

CCODA 可能伴有的其他眼部異常包括小眼球、瞳 孔 殘 膜、 永 存 胚 胎 血 管 （persistent fetal vasculature，PFV）、葡萄膜缺損等。其中，MGS 合并PFV 臨床上較為常見，病情容易進(jìn)展，進(jìn)展迅速者可出現(xiàn)并發(fā)性白內(nèi)障及繼發(fā)性青光眼，嚴(yán)重威脅患者的視功能，需早期手術(shù)治療以保住眼球及殘存視功能。

RD 是CCODA 嚴(yán)重的眼部并發(fā)癥之一。約30%的MGS 可 合 并RD［11］。MGS 相 關(guān)RD 可 為 孔 源 性（存在明確的視網(wǎng)膜裂孔）、牽拉性（存在玻璃體或增殖膜的牽拉）和滲出性（存在視網(wǎng)膜下積液），其中以滲出性最多見。ONC合并RD的發(fā)生率約為6%［2］，ONC 合并脈絡(luò)膜缺損者RD 比例更高，可達(dá)20%～40%［2］。ONC 相關(guān)RD 可發(fā)生于缺損區(qū)或周邊，合并脈絡(luò)膜缺損者多為孔源性，原因可能是缺損區(qū)視網(wǎng)膜組織變薄，更容易發(fā)生裂孔。

有學(xué)者報(bào)道，50%以上的CCODA 可合并黃斑病變（maculopathy）［12］，主要表現(xiàn)為黃斑區(qū)視網(wǎng)膜下方或視網(wǎng)膜內(nèi)層液體積聚導(dǎo)致黃斑區(qū)視網(wǎng)膜脫離或劈裂。ODP發(fā)生黃斑病變的比例為25%～75%［13］，多發(fā)生于30～40 歲，視力下降明顯，應(yīng)及時(shí)手術(shù)治療。其余3 種異常發(fā)生黃斑病變的情況相對(duì)少見，但亦有病例報(bào)道。

CCODA 合并滲出性RD 或黃斑病變的發(fā)病機(jī)制目前尚未明確。學(xué)者們認(rèn)為其視網(wǎng)膜內(nèi)液或下液的來源可能為玻璃體或腦脊液［12］。對(duì)應(yīng)的機(jī)制假說為動(dòng)態(tài)壓力梯度假說，即玻璃體腔內(nèi)物質(zhì)或腦脊液進(jìn)入視網(wǎng)膜下間隙為小凹或其他異常溝通上下存在壓力差。臨床上可見視網(wǎng)膜脫離一過性恢復(fù)或自發(fā)緩解等現(xiàn)象。此外，玻璃體牽拉亦可能具有誘發(fā)作用。

3.3 其他系統(tǒng)異常

CCODA 常合并其他系統(tǒng)異常。據(jù)報(bào)道，高達(dá)45% 的MGS 可合并煙霧病、基底腦膨出、胼胝體發(fā)育不全、PHACE 綜合征等全身其他系統(tǒng)異常［4］。而ONC 可合并Walker-Warburg 綜合征、Aicardi 綜合征、CHARGE 綜合征等多系統(tǒng)異常。CHARGE 綜合征表現(xiàn)為眼部缺損、心臟病變、后鼻孔閉鎖、生長(zhǎng)發(fā)育遲緩和（或）神經(jīng)系統(tǒng)異常、性腺發(fā)育不良、耳畸形或和耳聾，是最常見合并眼部缺損的綜合征之一［14］。PS 可有合并顱面部畸形［15］。ODP 有關(guān)的其他系統(tǒng)異常包括Aicardi 綜合征、Cobb 綜合征［16］等。因此，對(duì)CCODA 患兒應(yīng)強(qiáng)調(diào)全面的全身檢查，尤其是神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)等，以早期發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的其他系統(tǒng)異常并進(jìn)行相應(yīng)治療。

4 輔助檢查

CCODA 臨床常用的輔助檢查包括A/B 型超聲、計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT）/磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI） 檢查、光學(xué)相干斷層掃描（optical coherence tomography，OCT）、熒光素眼底血管造影（fluorescein fundus angiography，F(xiàn)FA）、電生理檢查、視野檢查等。B超上均可表現(xiàn)為眼球后極部漏斗樣凹陷。ODP在B超上偶可發(fā)現(xiàn)小凹對(duì)應(yīng)處的篩板缺陷［17］。CT及MRI上可見MGS、ONC、PS 眼環(huán)均向眼球后壁球形突出，呈漏斗狀、葫蘆狀或燒瓶狀，視神經(jīng)及視交叉可見膨大［18］，偶可同時(shí)發(fā)現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)異常表現(xiàn)，如基底腦膨出、胼胝體發(fā)育不全，聯(lián)合磁共振血管成像（magnetic resonance angiography，MRA）檢查可確定有無頭頸部血管異常如煙霧病等［19］。

近 年 來， 掃 頻 OCT （swept-source OCT，SSOCT） 和 頻 域 OCT （spectral domain OCT，SDOCT）的快速進(jìn)展被報(bào)道有利于臨床鑒別各種CCODA［4］。OCT 上MGS 表現(xiàn)為視杯擴(kuò)大深凹，盤周視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮層萎縮變薄，視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層厚度增加，黃斑厚度減少。視盤凹陷內(nèi)偶可見視網(wǎng)膜下腔和蛛網(wǎng)膜下腔異常溝通［20］。SDOCT 和SSOCT 研究闡明MGS 凹陷中央上方存在視網(wǎng)膜前膜，可能是導(dǎo)致牽拉視網(wǎng)膜而血管呈放射狀走行的原因［21］。OCT 上ONC 表現(xiàn)為缺損區(qū)視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜-鞏膜凹陷，較MGS和PS更淺。ODP表現(xiàn)為視盤內(nèi)一個(gè)凹陷的暗區(qū)，可深淺不一，形狀多樣。ONC 和ODP 在OCT 上表現(xiàn)較為相似。二者凹陷上方均可見一層橫跨視杯上方的高反射信號(hào)膜［4］。合并視網(wǎng)膜劈裂時(shí)，可見視網(wǎng)膜各層內(nèi)存在橋狀、柱狀組織及積液［22］。此外，SSOCT 發(fā)現(xiàn)ODP 篩板結(jié)構(gòu)缺陷，小凹底部的后部還可見到低反射信號(hào)囊腔，可能提示為眼球后的蛛網(wǎng)膜下 腔［23-24］。 OCT 血 管 造 影（OCT-angiography，OCTA） 檢查可見MGS 視網(wǎng)膜血管密度增加，較ONC和ODP更為密集［25］。

FFA 檢查主要表現(xiàn)為視盤或缺損區(qū)早期呈弱熒光，晚期為強(qiáng)熒光［7］。盤周可見一強(qiáng)熒光環(huán)提示視網(wǎng)膜色素上皮改變。MGS 可見視網(wǎng)膜血管增多、纖細(xì)，呈放射狀走向周邊，可伴有周邊無血管區(qū)及末梢熒光滲漏［26］。

CCODA 患眼電生理檢查一般較正常眼明顯下降，但視覺誘發(fā)電位（visually evoked potential，VEP）檢查和全視野視網(wǎng)膜電圖（electroretinogram，ERG）檢查尚無大樣本量的臨床報(bào)道。

MGS、ONC、PS 視力一般較差，視野檢查可表現(xiàn)為生理盲點(diǎn)擴(kuò)大、局部視野缺損及旁中心暗點(diǎn)等［6］。

5 鑒別診斷

其他需與CCODA 鑒別的疾病主要有青光眼、后鞏膜葡萄腫、視盤發(fā)育不良等。

青光眼是由于眼壓升高導(dǎo)致視神經(jīng)纖維進(jìn)行性受損及視力下降、視野缺損等為主要特征的神經(jīng)退行性改變。CCODA 患者眼壓無異常升高，視野損害呈非進(jìn)行性［27］。

后鞏膜葡萄腫指鞏膜及深層的葡萄膜向外擴(kuò)張、膨出，形成葡萄腫。高度近視眼多伴有后鞏膜葡萄腫，其發(fā)病年齡較大，凹陷坡度較緩，且雙眼發(fā)病的概率較高。

視盤發(fā)育不良指視神經(jīng)纖維數(shù)量減少引起的視盤偏小，盤周可有一圈黃色外暈，為視網(wǎng)膜色素上皮越過鞏膜篩板外緣形成的“雙環(huán)征”，多雙眼發(fā)病，2/3可無癥狀。

6 治療

6.1 屈光不正及弱視治療

CCODA 患兒?？珊喜⑶獠徽?，故對(duì)于視功能較好的患兒，早期散瞳驗(yàn)光明確診斷并配鏡矯正對(duì)提高部分患兒視力具有重要意義。國(guó)內(nèi)有研究報(bào)道對(duì)視功能較好的MGS 患兒，戴鏡矯正屈光不正及規(guī)范弱視訓(xùn)練對(duì)提高患者視力具有一定療效［28］，故對(duì)于能合作的患兒，盡早進(jìn)行相應(yīng)的訓(xùn)練治療對(duì)提高視功能可能具有一定幫助。

6.2 視網(wǎng)膜脫離及黃斑病變的手術(shù)治療

根據(jù)不同的眼部合并癥，CCODA 的手術(shù)治療方案有所不同。對(duì)于合并PFV 和葡萄膜缺損的手術(shù)治療，既往已有較為詳細(xì)的文獻(xiàn)綜述。對(duì)于合并視網(wǎng)膜脫離及黃斑病變，國(guó)內(nèi)外目前主要的手術(shù)治療方法包括視網(wǎng)膜激光光凝術(shù)和玻璃體切除術(shù)，早期其他治療方法包括口服糖皮質(zhì)激素或乙酰唑胺、黃斑扣帶術(shù)等由于療效差及手術(shù)難度大已基本不再采用。

6.2.1 圍繞視盤或缺損區(qū)視網(wǎng)膜激光光凝術(shù) 當(dāng)視網(wǎng)膜平伏時(shí)，激光通過熱效應(yīng)誘導(dǎo)盤周視網(wǎng)膜外層和視網(wǎng)膜色素上皮層之間產(chǎn)生粘連，從而阻礙液體從視盤凹陷或缺損區(qū)進(jìn)入視網(wǎng)膜下間隙。因此，推薦盡早進(jìn)行眼底篩查，明確診斷且未發(fā)生視網(wǎng)膜脫離時(shí)，可施行預(yù)防性視盤或缺損區(qū)周圍激光光凝以早期預(yù)防視網(wǎng)膜脫離［29］。此方法短期療效及安全性較好，遠(yuǎn)期療效尚待證實(shí)。對(duì)于已出現(xiàn)視網(wǎng)膜脫離者，激光治療可促進(jìn)視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞吸收視網(wǎng)膜下積液，但無法阻止視網(wǎng)膜內(nèi)層積液遷移，積液亦會(huì)減輕激光斑的粘連效果，故療效欠佳。但若積液逐漸自發(fā)恢復(fù)，可嘗試施行補(bǔ)救性的激光光凝預(yù)防視網(wǎng)膜脫離復(fù)發(fā)［12］。6.2.2 玻璃體切除術(shù) 玻璃體切除術(shù)主要目的是實(shí)現(xiàn)視網(wǎng)膜解剖復(fù)位，盡可能保住視功能。對(duì)非滲出性視網(wǎng)膜脫離、黃斑區(qū)視網(wǎng)膜脫離導(dǎo)致視力下降者推薦手術(shù)治療以改善視力［30-31］。對(duì)于廣泛滲出性視網(wǎng)膜脫離反復(fù)發(fā)生或逐漸進(jìn)展者，應(yīng)慎重考慮此術(shù)。治療原理是徹底解除玻璃體牽拉，激光斑持續(xù)阻礙視網(wǎng)膜下積液的遷移，填充物頂壓視網(wǎng)膜以利于視網(wǎng)膜下液的吸收。JAIN 等［12］在10 例患者中采用此治療方法，術(shù)后無一例復(fù)發(fā)。然而，更大樣本量的治療效果及預(yù)后尚無報(bào)道。MGS 合并視網(wǎng)膜脫離采取玻璃體手術(shù)治療的時(shí)機(jī)目前仍存在爭(zhēng)議。既往由于部分患者可發(fā)生一過性自我緩解［32］，故學(xué)者們認(rèn)為早期視網(wǎng)膜脫離并不適合采取手術(shù)治療。最近，有學(xué)者認(rèn)為全視網(wǎng)膜脫離晚期手術(shù)者預(yù)后差，而盡早手術(shù)者視網(wǎng)膜纖維增殖較少，操作難度更小，預(yù)后可能相對(duì)較好［11］。同時(shí)，對(duì)于不明確是否存在腦脊液滲漏者，手術(shù)效果仍缺乏大樣本臨床研究證實(shí)，理論上應(yīng)慎重考慮手術(shù)。有個(gè)例報(bào)道此類患者可能出現(xiàn)硅油遷移至顱內(nèi)、盤周激光效果差、術(shù)后復(fù)發(fā)率高等問題［33］。此外，對(duì)于晚期并發(fā)嚴(yán)重白內(nèi)障或繼發(fā)青光眼患者，可聯(lián)合晶狀體切除術(shù)以清除視軸障礙和降低眼壓從而保護(hù)角膜和眼球。

6.2.3 其他手術(shù)治療 其他手術(shù)方案多為個(gè)例報(bào)道。HIRAKATA 等［34］報(bào)道單純玻璃體切除不聯(lián)合激光治療成功率約90%，但樣本量較少，且長(zhǎng)期復(fù)發(fā)率并不明確。有學(xué)者報(bào)道內(nèi)界膜剝除后手術(shù)效果良好［35］；有學(xué)者建議剝除視盤前膠質(zhì)組織［36］，但可能對(duì)視神經(jīng)造成損害。有學(xué)者提出自體內(nèi)界膜填充小凹［37］，也有學(xué)者報(bào)道在視盤凹陷內(nèi)填充組織膠［38］，其療效及安全性均有待進(jìn)一步大樣本臨床研究證實(shí)。

7 總結(jié)與展望

CCODA 是一類造成視力損害的先天性視盤凹陷性發(fā)育異常，主要包括MGS、ONC、PS 及ODP。此類疾病臨床少見，發(fā)病機(jī)制尚不明確，臨床特征需仔細(xì)鑒別。CCODA 可伴有屈光不正、黃斑病變和視網(wǎng)膜脫離等并發(fā)癥，早期明確診斷及治療對(duì)提高或保留患兒一定的視功能具有重要意義。CCODA 可合并不同的全身系統(tǒng)性異常，應(yīng)強(qiáng)調(diào)早期排查嚴(yán)重的其他系統(tǒng)疾病以保護(hù)患者生命。隨著OCT等檢查技術(shù)的不斷進(jìn)步，各種CCODA 的解剖學(xué)特征及發(fā)病機(jī)制有望得到深入研究。CCODA 的治療方法主要包括戴鏡矯正屈光不正及弱視訓(xùn)練、早期視網(wǎng)膜激光光凝術(shù)和視網(wǎng)膜脫離后的玻璃體切除術(shù)。不同治療方法的遠(yuǎn)期療效及安全性仍有待進(jìn)一步的大樣本臨床研究證實(shí)。在未來，CCODA 的發(fā)病機(jī)制以及如何有效防治視網(wǎng)膜脫離這一并發(fā)癥將是研究的重點(diǎn)和難點(diǎn)。