橋粒黏蛋白2在消化系統(tǒng)腫瘤中的功能研究進(jìn)展

李彥慶，王曉霞，賈向東，任 猛，許天祥

1. 內(nèi)蒙古科技大學(xué)包頭醫(yī)學(xué)院研究生院，包頭 014000；2. 內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，呼和浩特 010017；3.內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院腫瘤中心腹部腫瘤外科，呼和浩特 010017

橋粒黏蛋白2（desmoglein-2，DSG2）是組織中表達(dá)最廣泛的跨膜蛋白之一，其基因位于染色體18q12.1 上［1］。作為經(jīng)典鈣黏著蛋白家族的成員，DSG2 有助于調(diào)節(jié)細(xì)胞間連接，促進(jìn)橋粒的組裝［2］。橋粒與細(xì)胞黏附連接有關(guān)，黏附連接在腫瘤的發(fā)展中又起著重要作用，特別是在癌細(xì)胞的遷移和侵襲過程中［3］。越來越多的證據(jù)表明，DSG2 與腫瘤的發(fā)生和發(fā)展有關(guān)。例如，DSG2 是判斷卵巢癌預(yù)后的重要生物標(biāo)志物［4］。DSG2 通過EGFR/Src/PAK1 通路調(diào)控肺腺癌的進(jìn)展，其高表達(dá)還增加了腫瘤對奧西美替尼的耐藥性［5-6］；并且，DSG2基因敲除可抑制非小細(xì)胞肺癌增殖［7］。ZHOU 等［8］研究發(fā)現(xiàn)，DSG2 在人宮頸癌細(xì)胞中過表達(dá)，通過介導(dǎo)MAPK 通路的激活而影響宮頸癌細(xì)胞的惡性行為，并且敲除其基因后可以抑制宮頸癌細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲。本文就DSG2的生物學(xué)功能及其在消化系統(tǒng)腫瘤中作用的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，為開發(fā)基于DSG2 異常的相關(guān)消化系統(tǒng)腫瘤新的分子靶向療法提供科學(xué)依據(jù)。

1 橋粒、橋粒鈣黏著蛋白的概述

快速更新的上皮組織，如腸上皮，需要精確調(diào)節(jié)細(xì)胞間的黏附和增殖，以保持屏障的完整性。這一功能是通過一系列黏附復(fù)合體實現(xiàn)的，包括緊密連接（tight junction，TJ）、黏附連接（adheren junction，AJ）和橋粒（desmosome），它們將單層柱狀上皮內(nèi)的極化腸細(xì)胞緊密連接在一起，從而封閉細(xì)胞旁間隙［9-10］。橋粒是一種黏附性細(xì)胞間連接，通過將橋粒鈣黏著蛋白介導(dǎo)的黏附性相互作用與中間纖維細(xì)胞骨架網(wǎng)絡(luò)偶聯(lián)，將相鄰細(xì)胞機(jī)械地結(jié)合在一起［11］。最初，橋粒被認(rèn)為主要提供細(xì)胞間黏附的機(jī)械強(qiáng)度。然而，越來越多的證據(jù)表明，橋粒鈣黏著蛋白除了具有黏附功能外，還能主動協(xié)調(diào)信號通路，從而介導(dǎo)細(xì)胞增殖、分化和凋亡。

橋粒鈣黏著蛋白是一種跨膜糖蛋白，通過胞外結(jié)構(gòu)域（extracellular domain，ED）以同嗜性和異嗜性的方式相互作用。 它們的尾巴與斑珠蛋白（plakoglobin，PG）、親斑蛋白（plakophilin，PKP）和橋粒斑蛋白（desmoplakin，DP）結(jié)合，從而將橋粒復(fù)合體錨定在中間纖維細(xì)胞骨架上，這些成分構(gòu)成了橋粒的黏附核［12-13］。人上皮組織表達(dá)橋粒鈣黏著蛋白的7 種亞型（DSG1～4、DSC1～3），其中腸上皮僅 含 DSG2 和 橋 粒 膠 蛋 白 2 （desmocollin-2，DSC2）［11］。

2 DSG2的生物學(xué)功能

2.1 DSG2調(diào)控細(xì)胞增殖

DSG 調(diào)節(jié)信號通路的機(jī)制是一個新興的研究熱點。DSG 胞內(nèi)碳末端沒有酶活性，而信號轉(zhuǎn)導(dǎo)需要與激酶等信號成分相互作用。在這種背景下，已經(jīng)提出了幾種分子機(jī)制，如DSG2 脫落的外部結(jié)構(gòu)域片段，可作為酪氨酸激酶受體（receptor protein tyrosine kinase，RPTK）的配體或從脂筏中置換激酶，從而促進(jìn)其活化。2種方式的共同點是均有RPTK的參與，可見2 種分子是相互調(diào)節(jié)的。在此過程中，特別重要的分子是表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）。UNGEWI? 等［14］使用原子力顯微鏡在活腸細(xì)胞和無細(xì)胞裝置中發(fā)現(xiàn)DSG2 和EGFR 通過其胞外區(qū)直接相互作用，與配體結(jié)合，抑制EGFR酪氨酸激酶活性，并且EGFR 需要DSG2 才能定位到EGFR 與Src 結(jié)合的細(xì)胞邊界。Src 是非受體酪氨酸Src激酶家族（Src family kinase，SFK）9個基因中具有代表性的成員，在多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的調(diào)控中起著關(guān)鍵作用［15］。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，在DSG2 缺陷細(xì)胞中檢測到Src 介導(dǎo)的EGFR Y845 位磷酸化水平降低，Y845 位的EGFR 磷酸化通常由Src 催化，并通過激活多個下游事件來調(diào)節(jié)多種細(xì)胞功能［16］。在多種癌細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了Src 和EGFR 水平的升高，且增強(qiáng)了細(xì)胞的轉(zhuǎn)化、運動性和侵襲性，而Y845 位的磷酸化介導(dǎo)的信號與更高的癌癥惡性程度有關(guān)［17］。據(jù)報道，Src介導(dǎo)的EGFR Y845 位磷酸化可以增強(qiáng)細(xì)胞的抗凋亡和促增殖功能［18］，而DSG2 下調(diào)后EGFR Y845 位的磷酸化水平降低會抑制細(xì)胞增殖［19］。綜上所述，DSG2 通過EGFR 信號調(diào)控細(xì)胞增殖。DSG2 是EGFR在細(xì)胞間連接定位和Src介導(dǎo)的EGFR 激活所必需的，而Src與EGFR結(jié)合是EGFR與DSG2定位于細(xì)胞與細(xì)胞間接觸所必需的。

2.2 DSG2調(diào)節(jié)腸上皮屏障

腸道的內(nèi)表面被單層極化的腸細(xì)胞覆蓋，形成腸上皮，作為選擇性屏障，在保護(hù)有機(jī)體免受管腔病原體的侵襲但允許營養(yǎng)物質(zhì)的吸收等方面發(fā)揮著重要作用。有研究［20］發(fā)現(xiàn)，針對DSG2 的抗體和siRNA 介導(dǎo)的DSG2敲低都會導(dǎo)致細(xì)胞凝聚力的喪失和屏障功能的降低?？梢?，DSG2 對于腸細(xì)胞的細(xì)胞凝聚力和維持腸上皮屏障功能是必需的。對于這一功能，p38MAPK 的調(diào)節(jié)似乎是至關(guān)重要的，特別是對屏障恢復(fù)。UNGEWI? 等［21］研究發(fā)現(xiàn)，在缺乏DSG2 的腸細(xì)胞中檢測到活化的p38MAPK 水平降低，這既伴隨著屏障完整性的受損，也伴隨著屏障重建的延遲。該結(jié)果提示，p38MAPK 依賴于DSG2 而發(fā)揮功能。應(yīng)用茴香霉素（anisomycin）直接激活p38MAPK 加速了屏障的重建，可見DSG2 介導(dǎo)的p38MAPK 活化對屏障功能至關(guān)重要。此外，UNGEWI? 等［21］在極化的腸細(xì)胞表面發(fā)現(xiàn)了橋粒外的DSG2，并通過掃描電子顯微鏡發(fā)現(xiàn)DSG2 特異性抗體與細(xì)胞表面的橋粒外DSG2 結(jié)合。結(jié)合DSG2 ED 的特異性抗體破壞了腸上皮屏障特性［20］。雖然這種影響在一定程度上可能是橋粒內(nèi)DSG2 結(jié)合的直接干擾所致，但也有可能是DSG2 特異性抗體與橋粒外DSG2 結(jié)合，從而誘導(dǎo)信號事件，導(dǎo)致屏障特性降低。這一點值得關(guān)注，因為橋粒外DSG分子已被提出作為信號中樞。

2.3 DSG2 作為胱天蛋白酶3 介導(dǎo)的凋亡機(jī)制的靶點

凋亡是一種受基因調(diào)控的程序性細(xì)胞自殺過程。功能失調(diào)的凋亡系統(tǒng)可導(dǎo)致細(xì)胞過度清除或延長存活時間。因此，凋亡機(jī)制的異?？蓪?dǎo)致癌癥等疾病的發(fā)生，促進(jìn)自身免疫反應(yīng)，并誘發(fā)組織特異性疾病。凋亡細(xì)胞具有許多形態(tài)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)的特征，包括細(xì)胞收縮、核形態(tài)的改變、膜完整性的維持和凋亡小體的形成。在這種形式的細(xì)胞死亡過程中，觀察到的生物化學(xué)特征依賴于胱天蛋白酶對細(xì)胞內(nèi)特定蛋白或“死亡”底物的活化和裂解。其中，許多是橋粒蛋白，包括DSG1、DSG3、DSC3、DPⅠ、DP Ⅱ、PKP-1 和PG［22］。這意味著凋亡的細(xì)胞必須通過觸發(fā)細(xì)胞黏附結(jié)構(gòu)的有序分解來破壞細(xì)胞間的接觸。CIRILLO等［23］通過藥理學(xué)的方法，發(fā)現(xiàn)星形孢子素（staurosporine，STS）誘導(dǎo)角質(zhì)形成細(xì)胞（HaCaT）和腸上皮細(xì)胞（HT-29） 凋亡均為胱天蛋白酶3（caspase3）依賴型，并且細(xì)胞裂解物中DSG2 逐漸耗竭。全長DSG2 的蛋白水解導(dǎo)致一個相對分子質(zhì)量為70 000 的片段被釋放到細(xì)胞質(zhì)中，而PG 也經(jīng)歷了裂解并從DSG2 分離。凋亡的變化與細(xì)胞間黏附力的逐漸喪失平行，幾乎所有這些生物化學(xué)、形態(tài)和功能的變化都受caspase3 的調(diào)控。但令人驚訝的是，NAVA等［24］研究發(fā)現(xiàn)胱天蛋白酶對DSG2 的切割并不會降低DSG2 的總蛋白水平，免疫蛋白印跡分析結(jié)果顯示，DSG2 蛋白水平在細(xì)胞凋亡開始時呈升高趨勢，這可能與凋亡時誘導(dǎo)DSG2重組有關(guān)。

隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)凋亡可以獨立于胱天蛋白酶活性而發(fā)生，特別是當(dāng)細(xì)胞凋亡是由化學(xué)物質(zhì)如順鉑誘導(dǎo)時［25］。許多生理和病理刺激，包括缺乏營養(yǎng)、激活細(xì)胞表面死亡受體、化學(xué)物質(zhì)作用、電離輻射和直接身體損傷，都可以激活凋亡程序［26-27］。這些刺激觸發(fā)不同的細(xì)胞內(nèi)信號，通常涉及死亡受體和線粒體途徑，從而激活胱天蛋白酶，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。凋亡存在不同的路徑，這些路徑的總和導(dǎo)致細(xì)胞有序解體。

3 DSG2在消化系統(tǒng)惡性腫瘤中的作用

3.1 DSG2在胃癌中的作用

根據(jù)修訂版Lauren 分型，胃癌分為4 種類型：腸型、彌漫型、實性型、混合型［28］。彌漫型胃癌表現(xiàn)為細(xì)胞間黏附減少。DSG2 作為維持細(xì)胞間黏附的關(guān)鍵蛋白，可能與彌漫型胃癌的發(fā)生和發(fā)展有一定的關(guān)系。在對獼猴胃腸道細(xì)胞（獼猴胃腸道上皮細(xì)胞和人類細(xì)胞表達(dá)相同的黏附分子和黏蛋白）的研究［29］中發(fā)現(xiàn)，DSG2在腫瘤細(xì)胞中呈低表達(dá)狀態(tài)。YASHIRO等［30］應(yīng)用抗DSG2 單克隆抗體對112 例胃癌原發(fā)灶進(jìn)行染色，也得到了類似的結(jié)果，即DSG2 在腫瘤細(xì)胞的胞膜和彌漫性胞質(zhì)中呈低表達(dá)。通過進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，DSG2 雜合性缺失在彌漫型胃癌中很常見，由啟動子超甲基化引起的表觀遺傳失活常導(dǎo)致DSG2蛋白表達(dá)減少。盡管未發(fā)現(xiàn)DSG2 可作為獨立的預(yù)后因素，且DSG2 對于胃癌發(fā)生和發(fā)展的作用尚不清晰，但DSG2 低表達(dá)的胃癌患者預(yù)后較差。DSG2 表達(dá)降低導(dǎo)致的細(xì)胞間黏附喪失可能具有較高的轉(zhuǎn)移潛能，增加癌細(xì)胞的浸潤能力，導(dǎo)致腹膜轉(zhuǎn)移，最終引起預(yù)后不良。因此，DSG2 的表達(dá)可作為判斷彌漫型胃癌預(yù)后的指標(biāo)，而DSG2 在彌漫性胃癌中的作用機(jī)制有待深入研究。

3.2 DSG2在肝癌中的作用

正常肝細(xì)胞和良性肝細(xì)胞（包括可能的癌前病變）中黏附連接和橋粒的分布僅局限于質(zhì)膜的外側(cè)區(qū)域，惡性肝細(xì)胞病變則表現(xiàn)為全質(zhì)膜、彌漫性胞質(zhì)，甚 至 胞 核 分 布［31］。 肝 細(xì) 胞 癌 （hepatocellular carcinoma，HCC）中，由于黏附分子的異質(zhì)性表達(dá)和位置異常，常導(dǎo)致其組織結(jié)構(gòu)表現(xiàn)為非極性排列和降低肝細(xì)胞與鄰近細(xì)胞的黏附，這些病理生理功能可導(dǎo)致或促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的侵襲性生長。HAN等［32］研究發(fā)現(xiàn)，DSG2 在肝癌組織及肝癌細(xì)胞株中高表達(dá)，且與肝癌患者的腫瘤分期、甲胎蛋白以及腫瘤大小有關(guān)，并且DSG2 高表達(dá)的肝癌患者的總生存期明顯短于DSG2 低表達(dá)者。沉默DSG2基因可抑制肝癌細(xì)胞增殖，并抑制肝癌細(xì)胞克隆形成，對凋亡無明顯影響。DSG2 可能通過調(diào)控Wnt/β-catenin 信號進(jìn)而調(diào)節(jié)肝癌細(xì)胞增殖。綜上所述，DSG2的高表達(dá)與HCC的腫瘤進(jìn)展有關(guān)，并可能成為HCC 預(yù)后不良的生物標(biāo)志物。

3.3 DSG2在膽囊癌中的作用

LEE 等［33］通過對膽囊癌（gallbladder carcinoma，GBC）患者的臨床病理分析以及GBC 細(xì)胞的體外分子和體內(nèi)腫瘤分析，發(fā)現(xiàn)DSG2 的表達(dá)降低與較高的T 分期、較多的神經(jīng)侵襲和淋巴浸潤密切相關(guān)。DSG2缺失的GBC細(xì)胞在體外表現(xiàn)出顯著的增殖、遷移和侵襲能力，在體內(nèi)通過Src 介導(dǎo)的信號激活顯著促進(jìn)腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移。隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)DSG2 的高表達(dá)抑制了Src 的激活，其丟失激活了Src介導(dǎo)的EGFR 質(zhì)膜清除和胞質(zhì)定位，這與獲得性EGFR 靶向治療抵抗和總存活率降低有關(guān)。廣泛表達(dá)的Src 是一種非受體酪氨酸激酶，是第一個發(fā)現(xiàn)的對腫瘤發(fā)生和轉(zhuǎn)移起關(guān)鍵調(diào)節(jié)作用的原癌基因［15］。雖然Src 的突變激活在癌癥中很少見，但Src 的過度激活可能會使患者對化學(xué)治療藥物如5-氟尿嘧啶、阿霉素和順鉑產(chǎn)生耐藥性［34-36］。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，DSG2通過其DSG2-IL 結(jié)構(gòu)域與Src-SH2 結(jié)構(gòu)域結(jié)合來調(diào)節(jié)Src 激酶活性，是Src 激酶激活的負(fù)調(diào)控因子。而DSG2 的支架蛋白作用，通過維持Src 激酶的失活形式來抑制腫瘤進(jìn)展，其在GBC 細(xì)胞中的表達(dá)缺失經(jīng)調(diào)節(jié)Src的活性來誘導(dǎo)EGFR內(nèi)化。DSG2表達(dá)的喪失與EGFR 從細(xì)胞膜上的清除密切相關(guān)，但這種清除可以通過抑制Src 的激活和表達(dá)而被顯著阻斷。因此，GBC 細(xì)胞中DSG2 的丟失顯著增加了Src 的激活，并促進(jìn)了EGFR 從質(zhì)膜上的清除，導(dǎo)致了腫瘤對EGFR靶向治療產(chǎn)生耐藥性。對于DSG2 水平較低的GBC患者，靶向抑制Src 活性是一種很有前途的治療策略，在克服當(dāng)前治療的耐藥性方面具有潛在的作用。

3.4 DSG2在胰腺癌中的作用

研究［37］發(fā)現(xiàn)，DSG2 的表達(dá)降低導(dǎo)致細(xì)胞凝聚力喪失，促進(jìn)胰腺癌細(xì)胞的遷移和侵襲。該研究通過磷酸化激酶譜陣列研究，檢測到DSG2缺陷細(xì)胞中細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)蛋白激酶（extracellular regulating kinase，ERK） 和生長因子受體的活性顯著增強(qiáng)。DSG2的缺失以ERK 依賴的方式導(dǎo)致橋粒適配蛋白和PG 水平降低，而其他橋粒分子沒有改變。PG 的過表達(dá)挽救了DSG2沉默引起的遷移增強(qiáng)。DSG2沉默引起的ERK 信號失控與細(xì)胞增殖改變無關(guān)。這可能是因為胰腺癌細(xì)胞增殖相關(guān)的其他信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑如PI3K/PDK1/AKT 在DSG2沉 默 后 存 在 差 異 調(diào) 節(jié)［38］，從而抵消了ERK 信號增強(qiáng)對細(xì)胞增殖的影響。ERK信號影響PG 的表達(dá)，PG 是唯一受DSG2沉默影響的橋粒蛋白。PG 在結(jié)構(gòu)上與β-連環(huán)蛋白（β-catenin）高度相似，兩者都是公認(rèn)的細(xì)胞信號調(diào)節(jié)因子［39］。PG 可以移位到細(xì)胞核，并通過與Tcf/Lef 蛋白結(jié)合來調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄［40］。PG 的過度表達(dá)可以取代黏附連接上的β-catenin，后者反過來又越來越多地移位到細(xì)胞核，從而激活Wnt靶基因［41］。此外，PG 的丟失導(dǎo)致不依賴于Wnt/β-catenin 信號的遷移表型增加。綜上所述，DSG2的缺失通過MAPK 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑降低PG 水平。DSG2 通過抑制ERK 活性使胰腺癌細(xì)胞保持在黏附、靜止?fàn)顟B(tài)。DSG2 或PG 在腫瘤細(xì)胞中的表達(dá)下調(diào)通過增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的遷移能力而增強(qiáng)轉(zhuǎn)移潛能。加強(qiáng)DSG2 黏附可能是降低胰腺癌和其他上皮性癌惡性程度的新途徑。

3.5 DSG2在結(jié)腸癌中的作用

DSG2作為腸上皮細(xì)胞表達(dá)的唯一DSG 亞型，在腸上皮細(xì)胞的凋亡、調(diào)節(jié)腸上皮屏障和克羅恩病的發(fā)生和發(fā)展中起重要作用［24，42-44］。KAMEKURA 等［45］研究發(fā)現(xiàn)，DSG2 在人結(jié)腸腺癌組織標(biāo)本中的表達(dá)增加，并且DSG2 的缺失會導(dǎo)致小鼠結(jié)腸上皮細(xì)胞增殖減少，并抑制移植瘤的生長。有趣的是，這種效應(yīng)依賴于與DSG2 配對的另一種腸道橋粒鈣黏著蛋白DSC2 的表達(dá)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，DSG2 下調(diào)導(dǎo)致DSC2表達(dá)的代償性增加，而DSC2的增加抑制EGFR的磷酸化和下游細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶的激活，同時抑制EGFR 受體的內(nèi)化，從而抑制EGFR 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和細(xì)胞增殖。綜上所述，橋粒鈣黏著蛋白DSG2 和DSC2通過對EGFR 信號的不同影響，在控制結(jié)腸癌細(xì)胞增殖中發(fā)揮相反的作用。盡管DSG2 和DSC2 具有互補(bǔ)的細(xì)胞黏附功能，但它們在調(diào)節(jié)腸上皮細(xì)胞生長方面有不同的作用。然而，YANG 等［46］采集了587 例癌組織和114 例癌旁組織，通過免疫組織化學(xué)方法發(fā)現(xiàn)，DSG2 在結(jié)腸癌中的表達(dá)低于癌旁組織；且生物信息學(xué)分析結(jié)果表明，DSG2 的低表達(dá)可影響蛋白活化，調(diào)控p53MAPK 相關(guān)通路，激活EGFR 通路；Kaplan-Meier 分析和Cox 比例風(fēng)險模型分析顯示，與DSG2 高表達(dá)相比，DSG2 低表達(dá)患者預(yù)后較差?？梢?，DSG2 在結(jié)腸癌中的作用仍存在爭議，有待進(jìn)一步探討。

4 展望

惡性細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移與細(xì)胞間黏附的喪失有密切關(guān)系。DSG2 是維持細(xì)胞間黏附的重要蛋白，其既可以通過信號轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖，也能作為酶底物調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡。越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，DSG2 對于腫瘤，尤其是消化系統(tǒng)腫瘤有重要影響。如DSG2 在肝癌中高表達(dá)，而在胃癌、胰腺癌、膽囊癌中低表達(dá)，且其表達(dá)水平與患者預(yù)后密切相關(guān)，提示DSG2 在不同腫瘤的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮不同作用。

隨著對DSG2 與腫瘤發(fā)生的關(guān)系的不斷探索，發(fā)現(xiàn)DSG2 通過多種轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在不同腫瘤中發(fā)揮著不同甚至相反的作用，揭示了生物體的復(fù)雜性。在眾多機(jī)制中，EGFR 的作用至關(guān)重要。任何相關(guān)蛋白的管制解除都有可能導(dǎo)致腸道疾病。在炎癥性腸病（inflammatory bowel disease，IBD） 患者中，EGFR信號被證明是減弱的，而在各種類型的結(jié)直腸腫瘤中經(jīng)常發(fā)現(xiàn)EGFR 的磷酸化水平升高［14］。這表明對EGFR 活性的精確調(diào)節(jié)，對于維持腸道屏障的完整性至關(guān)重要。了解腸道細(xì)胞EGFR 調(diào)控的分子機(jī)制，可能為今后IBD或癌癥的治療提供新的思路。腸細(xì)胞表面存在橋粒外DSG2，而DSG2調(diào)控p38MAPK信號級聯(lián)反應(yīng)。在這種情況下，可以推測，DSG2 作為一個傳感器傳遞細(xì)胞外刺激，從而調(diào)控腸道屏障，內(nèi)環(huán)境信號的不適當(dāng)傳遞可能會導(dǎo)致嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)以致癌前病變的發(fā)生。要證明這一推測，還需要進(jìn)一步的研究。因此，我們有理由認(rèn)為DSG2 是一種潛在的新型腫瘤標(biāo)志物，并有望成為腫瘤治療的新靶點。但是，DSG2 影響惡性腫瘤發(fā)生和發(fā)展的機(jī)制尚未十分清晰，DSG2 作為標(biāo)志物對于腫瘤的診斷和預(yù)后判斷的價值也不十分明確，甚至在同一種類型腫瘤中的作用亦存在爭議，這些問題均有待深入研究。