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    兒童急性淋巴細(xì)胞白血病化學(xué)治療常規(guī)藥物耐藥機(jī)制的研究進(jìn)展

    2022-11-28 12:52:11林艷艷
    關(guān)鍵詞:耐藥機(jī)制兒童

    林艷艷,許 巖,李 慧

    上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心兒科轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究所,國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)兒童血液腫瘤重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,上海200127

    兒童白血病是血液系統(tǒng)的侵襲性腫瘤,在我國(guó)15 歲以下兒童死亡原因中居于第二位。基于登記系統(tǒng)大數(shù)據(jù)分析,我國(guó)15 歲以下兒童白血病發(fā)病率約為4/10 萬(wàn),每年新增的15 歲以下兒童白血病的病例在1.5 萬(wàn)例左右[1]。白血病的各種類型中急性淋巴細(xì)胞白血?。╝cute lymphoblastic leukemia,ALL)比例最高,占兒童白血病的72.4%,也是兒童中發(fā)病率最高的惡性腫瘤,約占所有兒童癌癥的三分之一[2]。近10 年來(lái),隨著兒童白血病精細(xì)化分型和規(guī)范化治療在全國(guó)范圍內(nèi)的推廣,ALL 患兒的遠(yuǎn)期預(yù)后極大地提高。上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心(下稱上海兒童醫(yī)學(xué)中心) 2015 版ALL 治療方案(Shanghai Children's Medical Center-ALL-2015,SCMC-ALL-2015方案)的臨床研究[3]結(jié)果顯示,我國(guó)ALL 患兒5 年無(wú)事件生存率達(dá)80.3%,總生存率為91.1%;盡管如此,其與發(fā)達(dá)國(guó)家相比仍有一定的差距[4]。同時(shí)SCMC-ALL-2005 方案長(zhǎng)期生存分析[5]表明,1 497 例ALL 患兒中有289 例(19.3%)復(fù)發(fā),5 年、10 年復(fù)發(fā)率分別為(23.0±1.0)%和(25.0±2.0)%。國(guó)際上亦有20%~30%的ALL 患兒產(chǎn)生復(fù)發(fā)現(xiàn)象[6],據(jù)報(bào)道復(fù)發(fā)的B 細(xì)胞型ALL(B-cell acute lymphoblastic leukemia,B-ALL)患者的生存率只有50%左右[7]。明確耐藥復(fù)發(fā)的機(jī)制,早期診斷、及時(shí)干預(yù)、有效的針對(duì)性治療,對(duì)于進(jìn)一步降低ALL患兒耐藥復(fù)發(fā)的可能性至關(guān)重要。

    兒童ALL 的化學(xué)治療(化療)藥物種類繁多,在治療ALL 的過(guò)程中發(fā)揮著不同的作用,能夠影響基因的表達(dá)、干擾核酸和蛋白質(zhì)的合成、促使細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能的改變等。使用不同類別的藥物進(jìn)行治療,疾病耐藥復(fù)發(fā)的機(jī)制也有所不同。本文總結(jié)了ALL細(xì)胞耐受常規(guī)化療藥物的可能的相關(guān)機(jī)制,旨在了解白血病細(xì)胞耐藥的分子基礎(chǔ),為克服耐藥的個(gè)體化治療、設(shè)計(jì)相應(yīng)的干預(yù)方案提供思路。

    1 兒童ALL常規(guī)化療藥物

    由上海兒童醫(yī)學(xué)中心牽頭組建,全國(guó)最大規(guī)模的中國(guó)兒童腫瘤專業(yè)委員會(huì)急性淋巴細(xì)胞白血病多中心協(xié)作組(Chinese Children's Cancer Group Study-ALL,CCCG-ALL),在CCCG-ALL-2015 治療方案(臨床注冊(cè)號(hào):ChiCTR-IPR-14005706)的基礎(chǔ)上進(jìn)行了19項(xiàng)修改,發(fā)布了新的CCCG-ALL-2020 方案(臨床注冊(cè)號(hào):ChiCTR2000035264)。美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)也發(fā)布了2020 版兒童ALL 指南[8]。相比于其他腫瘤,ALL 對(duì)細(xì)胞毒性藥物的反應(yīng)更好,各種細(xì)胞毒性藥物已被成功應(yīng)用于ALL 的臨床治療中。全球各地兒童ALL 治療方案略有不同,典型的兒童ALL 治療方案包括誘導(dǎo)化療、鞏固治療和維持治療3 個(gè)階段[9-10]。目前,兒童ALL 常規(guī)化療藥物包括激素類、抗代謝類、生物堿類和蒽環(huán)類藥物,如糖皮質(zhì)激素(glucocorticoid, GC)、 氨 甲 蝶 呤(methotrexate,MTX)、6-巰基嘌呤(6-mercaptopurine,6-MP)、硫唑嘌呤(azathioprine,AZA)、6-硫鳥(niǎo)嘌呤(6-thioguanine, 6-TG)、 左 旋 天 冬 酰 胺 酶 (Lasparaginase, L-ASP)、 長(zhǎng) 春 新 堿 (vincristine,VCR)和柔紅霉素(daunorubicin,DNR)等。

    2 兒童ALL常規(guī)化療藥物耐藥相關(guān)機(jī)制

    在ALL 的治療過(guò)程中,有相當(dāng)一部分患兒出現(xiàn)了耐藥現(xiàn)象,是導(dǎo)致預(yù)后不良的重要原因。部分患兒對(duì)某些化療藥物具有先天耐藥性,這部分患兒的耐藥可以通過(guò)聯(lián)合使用其他化療藥物或加大藥物使用劑量來(lái)克服。還有一些患兒是在使用化療藥物一段時(shí)間后才發(fā)生的獲得性耐藥,導(dǎo)致ALL 的復(fù)發(fā),這是治療失敗最常見(jiàn)的原因[9]。導(dǎo)致ALL 細(xì)胞對(duì)各類化療藥物產(chǎn)生耐藥的機(jī)制涉及了基因異常表達(dá)、信號(hào)通路異常調(diào)控、轉(zhuǎn)錄后異常修飾等。

    2.1 激素類藥物的耐藥機(jī)制

    GC 是兒童ALL 化療中的核心藥物,屬于細(xì)胞毒性藥物。 常用的GC 類藥物有地塞米松(dexamethasone, DEX)、 潑 尼 松 (prednisone,PRED) 等。細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的GC 受體(glucocorticoid receptor,GR)可以結(jié)合GC 類藥物,隨后轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核,與特定的基因位點(diǎn)結(jié)合,最終激活促凋亡因子表達(dá)。

    大量研究已經(jīng)證實(shí)了細(xì)胞的GR 表達(dá)異常、基因組不穩(wěn)定、轉(zhuǎn)錄后調(diào)控異常、信號(hào)通路調(diào)節(jié)異常、代謝重編程、RNA 差異剪接、自身抵抗等可影響GC類藥物的治療效果。

    GC功能性受體的數(shù)量可以直接影響細(xì)胞對(duì)于GC的敏感性。多項(xiàng)研究[11-13]表明,編碼GR 的關(guān)鍵基因核受體亞家族3C 組成員1 (nuclear receptor subfamily 3 group C member 1,NR3C1)的突變?cè)贕C耐藥的進(jìn)程中發(fā)揮著直接作用。同時(shí),研究[9]發(fā)現(xiàn)一些微RNA(microRNA,miRNA)的表達(dá)變化可以在轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控耐藥相關(guān)基因,介導(dǎo)治療過(guò)程中細(xì)胞對(duì)GC 類化療藥物的耐受。其中有研究[14]發(fā)現(xiàn),miRNA-124可以抑制NR3C1的表達(dá),miR-124的高表達(dá)可誘導(dǎo)細(xì)胞耐藥性,抑制DEX 誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。同樣地,LIANG 等[15]也發(fā)現(xiàn)PRED 耐藥細(xì)胞系中miR-124的表達(dá)顯著高于敏感細(xì)胞系,并驗(yàn)證了miR-124 通過(guò)抑制NR3C1表達(dá)引起ALL 的過(guò)度增殖和GC抵抗。

    此外,信號(hào)通路和相關(guān)基因表觀遺傳學(xué)水平的調(diào)控異常,也可以引起細(xì)胞對(duì)GC 的耐受。多條信號(hào)通路,包括Notch、Janus 蛋白酪氨酸激酶/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活子(the Janus kinase/signal transducer and activator of transcriptions,JAK/STAT)、鼠肉瘤病毒/迅速加速性纖維肉瘤/絲裂原細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶/細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(the rat sarcoma virus/rapidly accelerated fibrosarcoma/ mitogen extracellular signalregulated kinase/extracellular signal-regulated kinase,Ras/Raf/MEK/ERK)級(jí)聯(lián)通路和磷脂酰肌醇3激酶/第10 號(hào)染色體同源丟失性磷酸酶張力蛋白基因/蛋白激酶B/雷帕霉素靶蛋白(the phosphati-dylinositol 3-kinase/phosphatase and tensin homologue deleted on chromosome ten/protein kinase B/mammalian target of rapamycin,PI3K/PTEN/Akt/mTOR) 等在ALL 中存在過(guò)度激活[16-17],這些通路能夠干擾GC 的促凋亡作用。各種報(bào)道顯示,多種信號(hào)通路突變可通過(guò)調(diào)節(jié)B淋巴細(xì)胞瘤-2 相互作用細(xì)胞凋亡介導(dǎo)因子(B-cell lymphoma-2 interacting mediator of cell death,BIM)的表達(dá),減少GC 誘導(dǎo)的ALL 細(xì)胞凋亡。有報(bào)道[18]證實(shí),BIM 增強(qiáng)子的異常甲基化能夠?qū)е录?xì)胞對(duì)GC耐受,逆轉(zhuǎn)DNA 甲基化的增強(qiáng),在一定程度上可恢復(fù)細(xì)胞對(duì)GC 的敏感性。另外,NR3C1共激活因子環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白結(jié)合蛋白(the cyclic-AMP response element binding protein binding protein,CREBBP)的突變頻率很高,它可導(dǎo)致包括GC 反應(yīng)基因在內(nèi)的CREBBP的靶基因產(chǎn)生組蛋白乙?;娃D(zhuǎn)錄調(diào)控受損,干擾GC 藥物的療效[10]。POULARD等[19]也曾針對(duì)此類抗藥機(jī)制進(jìn)行了相關(guān)研究,結(jié)果顯示抑制GR 共激活因子的去甲基化,可以恢復(fù)耐藥細(xì)胞對(duì)GC 誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡的敏感性,還可以減少大劑量GC治療所引起的不良反應(yīng)。

    RNA 剪接失調(diào)是許多癌癥的共同特征,同時(shí)也可影響藥物反應(yīng)。SCIARRILLO 等[16]發(fā)現(xiàn)GC 耐藥的兒童ALL 樣本表現(xiàn)出剪接模式改變,在此基礎(chǔ)上作者研究認(rèn)為靶向細(xì)胞RNA 剪接的治療策略可以用于克服ALL 細(xì)胞對(duì)GC 類藥物的耐受。在細(xì)胞代謝方面,STEEGHS 等[20]觀察到IKAROS 家族鋅指蛋白1(IKAROS family zinc finger 1,IKZF1)基因缺失與GC 耐藥性之間高度相關(guān),上調(diào)了細(xì)胞內(nèi)三磷酸腺苷(adenosine triphosphate,ATP)和葡萄糖的水平,并且抑制糖酵解,可恢復(fù)PRED 藥物療效;作者認(rèn)為這也可能是一種潛在的治療GC 耐藥ALL 的策略。在其他 方 面, RODERICK 等[21]證 明 前 列 腺 素E2(prostaglandin E2, PGE2) 激 活 的 環(huán) 磷 酸 腺 苷(cyclic adenosine monophosphate, cAMP) 信 號(hào) 與DEX 存在協(xié)同作用,兩者聯(lián)用可增強(qiáng)GC 耐藥的T 細(xì)胞 型ALL (T-cell acute lymphoblastic leukemia,TALL)細(xì)胞的死亡,確定了PGE2 是兒童復(fù)發(fā)ALL 中再增敏GC 類藥物的靶點(diǎn)。此外,也有研究[22]指出植物同源結(jié)構(gòu)域指蛋白6 (the plant homeodomain finger protein 6,PHF6)具有轉(zhuǎn)錄抑制功能,直接與靶基因的啟動(dòng)子區(qū)域結(jié)合進(jìn)而調(diào)控基因表達(dá)。XIANG 等[23]發(fā)現(xiàn)在T-ALL 中PHF6基因缺失依賴于P21的表達(dá)上調(diào)來(lái)產(chǎn)生對(duì)PRED 的耐受作用,而使用P21抑制劑可逆轉(zhuǎn)該現(xiàn)象。

    2.2 抗代謝類藥物的耐藥機(jī)制

    2.2.1 葉酸拮抗劑類藥物的耐藥機(jī)制 MTX 作為常用的葉酸拮抗劑類藥物,是兒童ALL 鞏固和維持治療方案中廣泛使用的藥物,可阻斷核苷酸的生物合成和DNA復(fù)制,抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。

    葉酸多聚谷氨酸合成酶(folylpolyglutamate synthase,F(xiàn)PGS)可催化MTX 轉(zhuǎn)化為MTX 多聚谷氨酸 鹽(MTX-polyglutamate,MTX-PGn),MTX-PGn更容易貯存在細(xì)胞中,并且與底物二氫葉酸還原酶(dihydrofolate reductase,DHFR)、胸苷酸合成酶(thymidylate synthase,TS)的親和力明顯高于單體MTX,因此細(xì)胞內(nèi)MTX-PGn蓄積量的差異會(huì)影響藥物治療效果。換言之,F(xiàn)PGS 的活性及表達(dá)會(huì)影響MTX 的療效。LIU 等[24]研究發(fā)現(xiàn),β-連環(huán)蛋白(beta-catenin,β-catenin)可通過(guò)核因子κB(nuclear factor kappa-B,NF-κB)通路下調(diào)FPGS 的表達(dá),進(jìn)而促進(jìn)白血病細(xì)胞對(duì) MTX 的耐藥性。WOJTUSZKIEWICZ 等[25]發(fā)現(xiàn)由抑制葉酸代謝等的化療藥物誘導(dǎo)的FPGS 剪接缺陷是引起白血病葉酸拮抗劑抵抗的一種新機(jī)制,F(xiàn)PGS 的核內(nèi)不均一RNA(heterogeneous nuclear RNA,hnRNA)剪接異??梢詫?dǎo)致FPGS活性喪失引起MTX耐藥。

    依賴ATP的藥物外排轉(zhuǎn)運(yùn)體——如多藥耐藥蛋白1-5(multidrug resistance protein 1-5,MRP1-5)和乳腺癌耐藥蛋白(breast cancer resistance protein,BCRP),其功能是主動(dòng)排出有機(jī)陰離子,包括MTX、環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide,CTX)、阿糖胞苷(cytosine arabinoside,araC)等化療藥物,從而降低細(xì)胞內(nèi)藥物濃度。JARAMILLO等[26]認(rèn)為,MRP4和BCRP的過(guò)度表達(dá)促使MTX從細(xì)胞中排出,是ALL耐藥復(fù)發(fā)的潛在機(jī)制。其中MRP4的變異與MRP4 的前信使RNA(pre-messenger RNA,pre-mRNA)的異常剪接[27],可導(dǎo)致MRP4的異常表達(dá),進(jìn)而引起耐藥。

    另外有研究者[28-29]通過(guò)敲除富含AT相互作用功能5B(AT-rich interaction domain 5B,ARID5B)基因使細(xì)胞產(chǎn)生對(duì)MTX和6-MP的特異性耐藥,進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)ARID5B在一定程度上是通過(guò)干擾細(xì)胞周期進(jìn)程,來(lái)決定抗代謝藥物敏感性的機(jī)制。已有研究[30]表明,細(xì)胞周期蛋白D1(cyclin D1,CCND1)也參與葉酸代謝的調(diào)控,其過(guò)度表達(dá)會(huì)擾亂正常的細(xì)胞周期,增加細(xì)胞周期相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子E2F(early 2 factor,E2F)的釋放來(lái)升高編碼葉酸代謝酶的基因轉(zhuǎn)錄,這也是引起MTX耐藥的機(jī)制之一。

    2.2.2 硫嘌呤類藥物的耐藥機(jī)制 目前,維持階段的ALL 治療普遍應(yīng)用以硫嘌呤類藥物為基礎(chǔ)的療法,調(diào)查[31]顯示,使用了最佳藥物劑量強(qiáng)度并且依從度較高的患者,其無(wú)事件生存率明顯提高。臨床上用于治療ALL 的硫嘌呤類藥物主要包括6-MP、AZA、6-TG 等。硫嘌呤類藥物進(jìn)入體內(nèi)后,經(jīng)過(guò)一系列代謝酶的催化反應(yīng),形成有活性的代謝產(chǎn)物巰基鳥(niǎo)嘌呤核苷酸(thioguanine nucleotides,TGNs),TGNs可插入DNA中,誘導(dǎo)DNA損傷,進(jìn)而引起腫瘤細(xì)胞凋亡。

    現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)硫嘌呤類藥物耐藥機(jī)制主要與其代謝過(guò)程有關(guān),最常見(jiàn)的機(jī)制是細(xì)胞質(zhì)5′核苷酸酶Ⅱ(cytosolic 5'-nucleotidase Ⅱ,NT5C2)和磷酸核糖焦磷 酸 合 成 酶 1 (phosphoribosyl pyrophosphate synthetase 1,PRPS1)的基因突變。NT5C2編碼一種進(jìn)化上保守且普遍表達(dá)的核苷酸酶,研究[31-34]發(fā)現(xiàn)NT5C2的激活突變與6-MP 治療后ALL 的復(fù)發(fā)直接相關(guān),NT5C2突變體使有細(xì)胞毒性的6-TGNs 去磷酸化,降低藥物活性,引起ALL 細(xì)胞的耐藥。BARZ等[35]通過(guò)對(duì)455 例復(fù)發(fā)患兒測(cè)序分析發(fā)現(xiàn),與無(wú)NT5C2突變的患兒相比,具有NT5C2突變克隆或亞克隆的患兒預(yù)后較差。

    PRPS1是核苷酸合成的關(guān)鍵酶,用來(lái)催化核苷酸生物合成途徑中限速的第一步反應(yīng)[36]。本課題組前期在配對(duì)B-ALL 樣本中進(jìn)行全外顯子測(cè)序,發(fā)現(xiàn)BALL 患兒中存在嘌呤合成限速酶PRPS1 的復(fù)發(fā)特異性突變[37]。我們認(rèn)為功能激活型PRPS1突變體持續(xù)激活嘌呤從頭合成途徑,使下游代謝產(chǎn)物次黃嘌呤異常積累,最終競(jìng)爭(zhēng)性地抑制化療藥物6-MP和6-TG的功能,特異性削弱嘌呤類似物的療效,導(dǎo)致ALL 耐藥復(fù)發(fā)。此外,實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示在體外可以使用嘌呤合成途徑的抑制劑來(lái)克服ALL細(xì)胞的耐藥性。

    DNA 錯(cuò)配修復(fù)關(guān)鍵基因mutS 同源物6(mutS homolog 6,MSH6)的低表達(dá)可以造成DNA 錯(cuò)配修復(fù)系統(tǒng)的級(jí)聯(lián)信號(hào)無(wú)法正常傳遞,導(dǎo)致細(xì)胞對(duì)化療藥物6-MP 的敏感性降低,降低藥物引起的白血病細(xì)胞凋亡[38]。另外,YU 等[39]研究結(jié)果表明,硫嘌呤類藥物結(jié)合使用MTX 可增加6-MP 向TGNs 的轉(zhuǎn)化,并且MTX多谷氨酰化程度降低不僅會(huì)影響MTX的抗白血病效果,還會(huì)交叉影響6-MP的活性。

    2.2.3 促氨基酸代謝類藥物的耐藥機(jī)制 天冬酰胺(asparagine,ASN)是ALL 細(xì)胞生長(zhǎng)所需要的氨基酸之一。與正常細(xì)胞不同,白血病細(xì)胞自身無(wú)法合成ASN,當(dāng)細(xì)胞外基質(zhì)缺乏ASN時(shí)腫瘤細(xì)胞的蛋白質(zhì)合成和增殖將被遏制;而正常細(xì)胞可以上調(diào)天冬酰胺合成酶(asparagine synthetase,ASNS)進(jìn)行ASN 的生物合成,維持胞內(nèi)ASN的供給。臨床常用化療藥物L(fēng)ASP可迅速耗竭血漿ASN,干擾細(xì)胞周期和ASN依賴性蛋白的生物合成,發(fā)揮殺死腫瘤細(xì)胞的作用。

    早期研究發(fā)現(xiàn)使用L-ASP后異常激活腫瘤細(xì)胞內(nèi)的ASNS 是其耐藥的主要機(jī)制,多年來(lái)研究人員發(fā)現(xiàn)了更多的耐藥機(jī)制。LEE等[40]運(yùn)用全基因組RNA干擾(RNA interference,RNAi)篩選,確定了亨廷頓蛋白相關(guān)蛋白1 (huntingtin-associated protein 1,HAP1)的缺失通過(guò)下調(diào)Ca2+介導(dǎo)的凋亡通路,阻止L-ASP誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡,引起腫瘤細(xì)胞耐藥。

    此外,耐藥細(xì)胞可以利用體內(nèi)的蛋白質(zhì)降解后生成的ASN 來(lái)維持細(xì)胞增殖,產(chǎn)生L-ASP 耐藥。HINZE 等[41]篩選全基因組發(fā)現(xiàn),Wnt 信號(hào)通路的激活與L-ASP 聯(lián)合使用對(duì)腫瘤細(xì)胞具有合成致死的作用。作者表明,Wnt介導(dǎo)的L-ASP敏感化并不依賴βcatenin,而是依賴于Wnt介導(dǎo)的蛋白質(zhì)穩(wěn)定性(Wntdependent stabilization of proteins,Wnt/STOP),遏制糖原合酶激酶3(glycogen synthase kinase 3,GSK3)依賴的蛋白質(zhì)泛素化與蛋白酶體降解,減少蛋白質(zhì)降解生成的ASN,因而Wnt 途徑激活可提高不同耐藥亞型ALL 細(xì)胞的L-ASP 敏感性。 同樣地,WILLIAMS 等[42]借助代謝組學(xué)等方法篩選出轉(zhuǎn)錄因子鋅指和BTB 結(jié)構(gòu)域包含蛋白1 (zinc finger and BTB domain containing 1,ZBTB1),在后續(xù)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)ZBTB1可以特異性地在T-ALL 細(xì)胞中促進(jìn)ASNS 轉(zhuǎn)錄進(jìn)而誘導(dǎo)L-ASP 耐藥,同時(shí)ZBTB1的缺失可使耐藥T-ALL細(xì)胞對(duì)L-ASP敏感。

    2.3 生物堿類藥物的耐藥機(jī)制

    常用的生物堿類藥物主要有VCR、長(zhǎng)春地辛、長(zhǎng)春堿等。VCR 是一種抗微管生物堿類藥物,可破壞有絲分裂過(guò)程中微管組織形成的紡錘體,使惡性細(xì)胞的有絲分裂進(jìn)程停滯,抑制癌細(xì)胞的活躍增殖??蓡为?dú)或與其他藥物聯(lián)合使用,對(duì)于包括ALL 在內(nèi)的多種腫瘤疾病療效顯著。目前對(duì)于VCR 在ALL 中的耐藥機(jī)制的報(bào)道較少,多與介導(dǎo)藥物外排的轉(zhuǎn)運(yùn)體產(chǎn)生的多藥耐藥相關(guān)。

    ABERUYI等[43]注意到耐受MTX 的ALL細(xì)胞系對(duì)于VCR、GC 等藥物具有交叉耐藥性,認(rèn)為可能的原因是三磷酸腺苷結(jié)合盒(ATP-binding cassette,ABC) 轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族過(guò)度表達(dá)和上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transition,EMT) 相關(guān)基因選擇性失調(diào),導(dǎo)致藥物外流增加。多年來(lái)的研究證明外排轉(zhuǎn)運(yùn)體的過(guò)度表達(dá)能夠使細(xì)胞對(duì)VCR、CTX、DNR 等多種細(xì)胞毒性藥物交叉耐受。VCR 是多種藥物外排轉(zhuǎn)運(yùn)體的底物, 包括P- 糖蛋白(Pglycoprotein,P-gp)。FU 等[44]在對(duì)特異性耐受VCR的ALL 變異細(xì)胞系的研究中,發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)ALL 的耐藥性與P-gp 的過(guò)度表達(dá)顯著相關(guān)。P-gp 是最早被發(fā)現(xiàn)與耐藥有關(guān)的ABC 轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白[45],也是研究最多的一類外排轉(zhuǎn)運(yùn)體;其作用研究最為明確,對(duì)P-gp 進(jìn)行抑制可以增加藥物在耐藥細(xì)胞中的蓄積。

    在胃癌和結(jié)直腸癌等的研究[46-47]中,已經(jīng)發(fā)現(xiàn)幾種致癌的miRNA 與VCR 抗性有關(guān):如miR-19a/b可通過(guò)抑制靶基因PTEN的表達(dá)來(lái)增強(qiáng)胃癌細(xì)胞的VCR 抗性;同時(shí)具有抑癌功能的miRNA 能夠逆轉(zhuǎn)癌細(xì)胞對(duì)VCR 的抗性,如miR-222 可以沉默去整合素-金屬蛋白酶17(a disintegrin and metalloprotease 17,ADAM17)的表達(dá)使耐VCR 的大腸癌細(xì)胞對(duì)VCR 增敏,miR-129-5p、miR-508-5p 和miR27b 可 以 沉 默ABC 轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白使耐藥胃癌細(xì)胞恢復(fù)VCR 敏感性。然而更多的VCR 耐藥性機(jī)制有待進(jìn)一步的研究揭示,以指導(dǎo)臨床治療策略。

    2.4 蒽環(huán)類藥物的耐藥機(jī)制

    DNR能夠抑制細(xì)胞RNA和DNA的合成,是一種能在細(xì)胞周期各個(gè)階段發(fā)揮細(xì)胞毒作用的蒽環(huán)類抗腫瘤化療藥,是許多急性髓系白血?。╝cute myeloid leukemia,AML)治療方案中的關(guān)鍵成分。目前關(guān)于蒽環(huán)類化療藥研究的耐藥機(jī)制主要涉及5 個(gè)方面——拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ活性改變、腫瘤細(xì)胞干性形成、DNA修復(fù)改變、代謝適應(yīng)以及前文提到的藥物外排轉(zhuǎn)運(yùn)體過(guò)度表達(dá)等[48]。

    醛酮還原酶1C3 (aldo-keto reductase family 1 member C3,AKR1C3) 是 醛 酮 還 原 酶(aldo-keto reductases,AKR)超家族的一員,與體內(nèi)類固醇代謝密切相關(guān);其過(guò)度表達(dá)能使蒽環(huán)類藥物代謝為效力較低的C-13 羥基代謝物,進(jìn)而降低藥物產(chǎn)生的細(xì)胞毒作用[49-50]。MORELL 等[49]發(fā)現(xiàn)在AML 中,抑制Bruton酪氨酸激酶(Bruton tyrosine kinase,BTK)能夠逆轉(zhuǎn)AKR1C3 介導(dǎo)的DNR 失活,證明了BTK 抑制劑與DNR 具有很好的聯(lián)合治療作用。另外,環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白(the cyclic-AMP response element binding protein,CREB)是一種能刺激基因轉(zhuǎn)錄的反式激活因子,GAO等[51]認(rèn)為增殖率低的腫瘤細(xì)胞對(duì)化療不敏感,其研究揭示CREB 的結(jié)合蛋白CREBBP 下調(diào)可限制細(xì)胞周期S 期的進(jìn)入,顯著抑制白血病細(xì)胞增殖,并引起細(xì)胞對(duì)DNR 耐藥,而CREBBP的過(guò)表達(dá)顯著加速了細(xì)胞增殖。P-gp轉(zhuǎn)運(yùn)體同樣能夠識(shí)別DNR,將其從細(xì)胞中移除。

    3 總結(jié)與展望

    ALL 已經(jīng)成為威脅兒童健康的重要疾病,而耐藥復(fù)發(fā)是兒童ALL 治療失敗和死亡的主要因素,也是臨床治療的瓶頸,是國(guó)內(nèi)外兒童ALL 領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)與焦點(diǎn)。研究人員利用全基因組篩選、代謝組學(xué)等先進(jìn)手段,發(fā)現(xiàn)與ALL 耐藥復(fù)發(fā)相關(guān)的基因變異和多種相互交叉、復(fù)雜交織的機(jī)制,并提出針對(duì)性治療方案,逐步提高了患兒的治愈率和生活質(zhì)量?;蚪M變異、轉(zhuǎn)錄后修飾、表觀遺傳學(xué)漂移、核酸代謝、代謝酶的修飾、細(xì)胞周期及信號(hào)通路異常等多種因素,均可成為治療兒童ALL 耐藥復(fù)發(fā)的關(guān)鍵靶標(biāo),或?qū)榻⒒純旱膫€(gè)體化精準(zhǔn)化療方案提供幫助。

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