心力衰竭和腫瘤的共同危險(xiǎn)因素及病理生理機(jī)制

陳雯，孫慧

(1.濰坊醫(yī)學(xué)院，山東 濰坊 261000； 2.山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬中心醫(yī)院心血管科，濟(jì)南 250000)

腫瘤心臟病學(xué)作為新興交叉學(xué)科，在近年來(lái)取得飛躍進(jìn)展，揭示了腫瘤與心力衰竭之間的密切相關(guān)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，世界范圍內(nèi)有2 300萬(wàn)的心力衰竭患者和超過(guò)3 200萬(wàn)的腫瘤患者[1-2]，相關(guān)死亡人數(shù)占全世界所有死亡人數(shù)的50%以上[3]，也是我國(guó)居民死亡的主要病因。盡管普遍認(rèn)為心力衰竭和腫瘤是兩個(gè)獨(dú)立的疾病實(shí)體，但兩者具有各種相似性和可能的相互作用，包括多種相似的危險(xiǎn)因素和生物學(xué)機(jī)制，表明兩者存在一定關(guān)聯(lián)，并且共同的危險(xiǎn)因素為生物學(xué)機(jī)制研究奠定了基礎(chǔ)。此外，同時(shí)有兩種疾病的患者數(shù)量逐年上升，對(duì)臨床醫(yī)師的診治提出了巨大挑戰(zhàn)。然而，目前尚無(wú)識(shí)別和治療合并患有兩種疾病的指南和建議。以往研究?jī)H指出了心力衰竭與腫瘤之間的聯(lián)系，并沒(méi)有闡明這種聯(lián)系的病理生理機(jī)制[4]?，F(xiàn)就心力衰竭和腫瘤的共同危險(xiǎn)因素及病理生理機(jī)制進(jìn)行綜述，以提高對(duì)兩種疾病的一級(jí)預(yù)防和二級(jí)預(yù)防。

1 心力衰竭和腫瘤的共同危險(xiǎn)因素

心力衰竭和腫瘤的發(fā)病機(jī)制與多種因素相關(guān)，且在多方面存在相通性。雖然一些危險(xiǎn)因素是腫瘤特異性的(如致癌病毒感染)或心力衰竭特異性的(如導(dǎo)致心肌病的基因變異[5])，但其他危險(xiǎn)因素均是兩者共有，包括高血壓、肥胖和糖尿病、吸煙和空氣污染、生活方式等。

1.1高血壓 高血壓是心力衰竭最重要的危險(xiǎn)因素，有研究表明，91%的新發(fā)心力衰竭患者存在高血壓[6]。高血壓的發(fā)病機(jī)制與交感神經(jīng)亢進(jìn)、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin angiotensin aldosterone system，RAAS)激活有關(guān)。心臟和血管是高血壓損害的主要靶器官，長(zhǎng)期壓力負(fù)荷增高可導(dǎo)致左心室肥厚和擴(kuò)張，引起心室重構(gòu)，最終導(dǎo)致心力衰竭。然而，高血壓與腫瘤的關(guān)系卻很少被人關(guān)注。流行病學(xué)研究表明，男性血壓每升高10 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，腫瘤發(fā)病率增加7%，腫瘤相關(guān)死亡率增加12%；女性血壓每升高10 mmHg，腫瘤相關(guān)死亡率增加6%[7]。同時(shí)，腫瘤的存在也會(huì)導(dǎo)致血壓升高，研究顯示與胃腺癌、肺癌等相關(guān)的肺腫瘤血栓性微血管病是導(dǎo)致肺動(dòng)脈高壓的主要原因，病情進(jìn)展快且難以診斷，其機(jī)制與纖維細(xì)胞內(nèi)膜增生和微血栓形成有關(guān)[8]。

1.2肥胖和糖尿病 肥胖和心力衰竭的關(guān)系已明確，肥胖可促進(jìn)血壓升高并對(duì)血流動(dòng)力學(xué)和心臟的結(jié)構(gòu)功能產(chǎn)生負(fù)面影響。但“肥胖悖論”表明，體質(zhì)指數(shù)和心力衰竭病死率并不完全成正比，超重或肥胖的心力衰竭患者預(yù)后較體質(zhì)指數(shù)低或正常者理想[9]。糖尿病可通過(guò)全身、心臟和細(xì)胞分子水平促進(jìn)心臟結(jié)構(gòu)功能障礙，引起糖尿病心肌病。此外，高血糖可導(dǎo)致晚期糖基化終末產(chǎn)物形成，晚期糖基化終末產(chǎn)物引起膠原分子交聯(lián)，纖維化增加，心肌順應(yīng)性下降。同時(shí)，高血糖可促進(jìn)RAAS激活，使血管緊張素Ⅱ和醛固酮過(guò)度生成，誘發(fā)心肌肥厚，加重舒張功能障礙[10]。肥胖和2型糖尿病同樣與腫瘤的發(fā)病率和死亡率相關(guān)。在肥胖和2型糖尿病患者中，多種因素可促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)，包括血脂異常、脂肪因子和細(xì)胞因子增多、胰島素抵抗、高血糖、高胰島素血癥、胰島素樣生長(zhǎng)因子1的生物活性增加[11-12]。有意減肥可降低腫瘤的發(fā)病率，糖尿病治療相關(guān)藥物可能增加或降低腫瘤患病風(fēng)險(xiǎn)，但目前還沒(méi)有強(qiáng)有力的證據(jù)表明抗高血糖藥物與腫瘤之間有因果聯(lián)系[13]。

1.3吸煙與空氣污染 吸煙是心力衰竭和腫瘤，尤其是肺癌和膀胱癌的危險(xiǎn)因素。煙草中的尼古丁會(huì)損傷內(nèi)皮細(xì)胞，使收縮壓、舒張壓、全身血管阻力和肺動(dòng)脈壓力升高，導(dǎo)致左心室肥大，收縮功能障礙[14-15]。吸煙還可直接或通過(guò)改變腸道微生物菌群間接導(dǎo)致肺炎和腫瘤的發(fā)生[15]。研究顯示，每年吸煙超過(guò)30包的人腫瘤發(fā)病年齡較從不吸煙者提早5.7年[16]。

1.4生活方式 心力衰竭和腫瘤發(fā)病的逐漸年輕化可部分歸因于不健康的生活方式，如不良的飲食習(xí)慣、低體力活動(dòng)和精神壓力，這些危險(xiǎn)因素會(huì)導(dǎo)致炎癥、氧化應(yīng)激和交感神經(jīng)激活，觸發(fā)或加重高血壓、糖尿病等慢性疾病，從而導(dǎo)致左心室肥厚，引起心力衰竭。飲食構(gòu)成在癌癥風(fēng)險(xiǎn)中的作用受到關(guān)注，食物中已知的致癌物(如黃曲霉毒素、亞硝胺)以及影響肥胖、高血壓、高脂血癥和慢性炎癥的飲食成分[17]均會(huì)增加心力衰竭和腫瘤的發(fā)生率。因此，良好的生活方式可以有效預(yù)防早期腫瘤和心力衰竭的發(fā)生[18]。

2 心力衰竭和腫瘤的病理生理學(xué)機(jī)制

心力衰竭和腫瘤之間的聯(lián)系部分可由常見(jiàn)的危險(xiǎn)因素解釋?zhuān)词拐{(diào)整了這些危險(xiǎn)因素，新發(fā)腫瘤在流行性心力衰竭中的發(fā)病原因仍不明確。越來(lái)越多的實(shí)驗(yàn)和臨床證據(jù)揭示了心力衰竭和腫瘤的潛在機(jī)制，其中表觀(guān)遺傳修飾、神經(jīng)激素激活、氧化應(yīng)激、慢性炎癥和免疫系統(tǒng)均發(fā)揮重要作用。

2.1表觀(guān)遺傳修飾 表觀(guān)遺傳學(xué)是指在沒(méi)有改變DNA堿基序列的情況下，通過(guò)改變?nèi)旧w結(jié)構(gòu)調(diào)控基因表達(dá)的可逆過(guò)程，包括DNA甲基化、組蛋白修飾和非編碼RNA。表觀(guān)遺傳修飾在心血管疾病和腫瘤等人類(lèi)疾病中扮演重要角色。

2.1.1DNA甲基化 DNA甲基化在DNA的修復(fù)、重組、復(fù)制和基因活性的調(diào)節(jié)中起重要作用。這一過(guò)程主要發(fā)生在全基因組的胞嘧啶磷酸鳥(niǎo)嘌呤二核苷酸(CpG)中，CpG聚集的區(qū)域稱(chēng)CpG島，啟動(dòng)子區(qū)中CpG島的未甲基化狀態(tài)是基因轉(zhuǎn)錄所必需，而其甲基化可抑制基因轉(zhuǎn)錄。在正常細(xì)胞中，CpG島通過(guò)DNA去甲基化調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄復(fù)制和建立正常的染色體結(jié)構(gòu)來(lái)防止過(guò)度甲基化，從而阻斷甲基-DNA轉(zhuǎn)移酶的通路；在腫瘤細(xì)胞中，上述機(jī)制發(fā)生改變，導(dǎo)致DNA甲基化異常。心血管方面，Movassagh等[19]發(fā)現(xiàn)心力衰竭患者體內(nèi)存在可被DNA甲基化調(diào)節(jié)的血管生成因子，包括血小板/內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子1、血管生成素樣2、Rho GTP酶激活蛋白24，表明DNA甲基化在心力衰竭發(fā)生過(guò)程中至關(guān)重要。

2.1.2組蛋白修飾 組蛋白修飾是組蛋白在相關(guān)酶作用下發(fā)生乙?；?、甲基化、磷酸化、泛素化等修飾的可逆過(guò)程，這些修飾發(fā)生在組蛋白N端尾部和核心的賴(lài)氨酸、精氨酸殘基上，不同的組蛋白修飾產(chǎn)生不同的組蛋白密碼，影響核復(fù)制、染色質(zhì)組裝和轉(zhuǎn)錄，以調(diào)節(jié)基因表達(dá)[20]。其中，乙?；图谆墙M蛋白修飾最常見(jiàn)的類(lèi)型。組蛋白乙?；且粋€(gè)受組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶(histone acetyltransferases，HATs)和組蛋白去乙?；?histone deacetylases，HDACs)兩個(gè)酶家族調(diào)節(jié)的動(dòng)態(tài)平衡過(guò)程。HATs根據(jù)細(xì)胞定位分為A型和B型。HDACs分為4類(lèi)：Ⅰ類(lèi)，包括HDAC1、HDAC2、HDAC3、HDAC8；Ⅱ類(lèi)，包括Ⅱa(HDAC4、HDAC5、HDAC7、HDAC9)和Ⅱb(HDAC6、HDAC10)兩個(gè)亞型；Ⅲ類(lèi)，包括沉默信息調(diào)節(jié)因子(silence information regulator，SIRT)1、SIRT2、SIRT3、SIRT4、SIRT5、SIRT6、SIRT7；Ⅳ類(lèi)，HDAC11。其中Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ類(lèi)HDACs具有相似的序列，表現(xiàn)鋅依賴(lài)酶活性；Ⅲ類(lèi)HDACs則是分子結(jié)構(gòu)各不相同的煙酰胺腺嘌呤二核苷酸依賴(lài)性Sirtuin家族[21]。研究表明，Ⅱ類(lèi)HDACs(如HDAC5、HDAC9、HDAC4)具有抗肥厚活性，其機(jī)制與自身結(jié)合或抑制一種促進(jìn)促肥厚基因表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子肌細(xì)胞增強(qiáng)因子2C的能力有關(guān)。與Ⅱ類(lèi)HDACs相反，Ⅰ類(lèi)HDAC2具有促心肌細(xì)胞肥大作用，其通過(guò)抑制肌醇多磷酸-5-磷酸酶F來(lái)增強(qiáng)磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B/糖原合成酶激酶-3β通路的促肥大作用[22]。A型HATs p300、cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白等是促肥厚因子[23]，相反MOF(Males absent on the first)具有抗肥厚功能，其過(guò)表達(dá)可增加過(guò)氧化氫酶和錳超氧化物歧化酶的表達(dá)，從而阻斷主動(dòng)脈弓縮窄誘導(dǎo)活性氧和活性氧下游的c-Raf-促分裂原活化的蛋白激酶激酶-胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶通路抑制肥大[24]。乙?；募尤肟善茐慕M蛋白的電荷平衡，使染色質(zhì)結(jié)構(gòu)由致密變得松散，進(jìn)而開(kāi)放某些基因的轉(zhuǎn)錄，增強(qiáng)其表達(dá)。相反，去乙?；瘜?dǎo)致染色質(zhì)濃縮，阻止基因轉(zhuǎn)錄。不同的HATs成員在腫瘤中發(fā)生不同的變異，參與腫瘤細(xì)胞的發(fā)生、生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，如cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白、p300及HDAC1、HDAC2、HDAC6等可通過(guò)刺激正常細(xì)胞突變，延長(zhǎng)腫瘤細(xì)胞周期、減少腫瘤細(xì)胞自噬和凋亡參與癌癥的發(fā)生發(fā)展；ATAT1和HDAC1、HDAC5、HDAC6等通過(guò)降低機(jī)體免疫、促進(jìn)血管新生和腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移參與癌癥的晚期階段[21]。

組蛋白甲基化由甲基轉(zhuǎn)移酶和去甲基化酶調(diào)節(jié)，通常發(fā)生在組蛋白H3、H4的賴(lài)氨酸和精氨酸殘基上。甲基化修飾包括單甲基化、二甲基化、三甲基化3種形式。組蛋白甲基化調(diào)控轉(zhuǎn)錄的作用取決于組蛋白殘基的種類(lèi)和甲基化的程度。與乙?；煌?，甲基的加入不會(huì)改變組蛋白總體電荷，但會(huì)增加其堿性度和疏水性，從而增強(qiáng)其與DNA的親和力。在心力衰竭方面，Zhang等[25]發(fā)現(xiàn)JMJD2A(一種含有JmjC結(jié)構(gòu)域的組蛋白去甲基酶家族JMJD2成員)介導(dǎo)的H3K9me3去甲基化參與心肌肥厚形成，促進(jìn)心力衰竭。而H3K4me3在成年心肌細(xì)胞中維持轉(zhuǎn)錄過(guò)程，其減少可下調(diào)心力衰竭時(shí)心臟復(fù)極電流[26]。在腫瘤方面，DOT1L(disruptor of telomeric silencing 1-like)介導(dǎo)H3K79甲基化在急性混合型白血病中發(fā)揮作用[27]；去甲基化酶PHF8(plant homeodomain finger protein 8)使H3K9me1/2、H3K27me2和H4K20me1去甲基化，促進(jìn)前列腺癌的發(fā)生[28]?？傊M蛋白修飾通過(guò)改變核小體內(nèi)部和之間的非共價(jià)相互作用來(lái)調(diào)節(jié)染色質(zhì)結(jié)構(gòu)，改變基因表達(dá)，導(dǎo)致細(xì)胞增殖、發(fā)育和分化異常，從而導(dǎo)致心力衰竭和腫瘤的發(fā)生。

2.1.3微RNA(microRNA,miRNA) miRNA由短的單鏈非編碼RNA組成，通過(guò)調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄后基因表達(dá)參與細(xì)胞的增殖、凋亡等生理過(guò)程。在正常細(xì)胞中，miRNA具有腫瘤抑制活性，而在腫瘤細(xì)胞中miRNA被下調(diào)或缺失，導(dǎo)致原癌基因翻譯增加，生成大量致癌蛋白促進(jìn)腫瘤形成。相反，過(guò)表達(dá)的miRNA發(fā)揮致癌作用，阻斷抑癌基因，導(dǎo)致腫瘤形成[29]。miRNA在心肌肥厚和纖維化等病理生理過(guò)程中也發(fā)揮重要作用，與正常人相比，有5種miRNA(miR-1228、miR-122、miR-423-5p、miR-142-3p和外泌體miR-92b-5p)在心力衰竭患者組織中存在差異表達(dá)[30-33]。此外，miRNA穩(wěn)定性好且易于測(cè)量，被認(rèn)為是心力衰竭的潛在診斷和預(yù)后判斷的生物標(biāo)志物[34]。

2.2神經(jīng)系統(tǒng)激活 在心排血量不足、心腔壓力升高時(shí)，機(jī)體會(huì)全面啟動(dòng)神經(jīng)體液機(jī)制進(jìn)行代償：交感神經(jīng)系統(tǒng)和RAAS激活，兩者通過(guò)促進(jìn)血管收縮和心肌肥厚來(lái)維持正常血壓和心排血量，同時(shí)也促進(jìn)心臟血管重構(gòu)，加重心肌損傷和心功能惡化。在腫瘤方面，交感神經(jīng)系統(tǒng)通過(guò)以下幾種機(jī)制促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的發(fā)生和轉(zhuǎn)移：損傷免疫監(jiān)視系統(tǒng)、募集腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞、激活β受體防止細(xì)胞凋亡并促進(jìn)遷移以及促進(jìn)血管淋巴管生成[35]。除全身性RAAS外，大多數(shù)靶器官存在局部RAAS，心臟、血管、腎臟以及各部位腫瘤細(xì)胞中RAAS激素和受體表達(dá)存在差異，如Ⅰ型血管緊張素Ⅱ受體表達(dá)增加促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移；另一方面，RAAS的調(diào)節(jié)可能影響腫瘤生長(zhǎng)，如血管緊張素Ⅱ/Ⅰ型血管緊張素Ⅱ受體軸促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)，而血管緊張素Ⅱ/Ⅱ型血管緊張素Ⅱ受體軸則發(fā)揮相反的作用[36]。因此，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑可有效改善心力衰竭和腫瘤預(yù)后，是臨床治療的基礎(chǔ)。

2.3氧化應(yīng)激 氧化應(yīng)激是一種活性氧的產(chǎn)生和內(nèi)源性抗氧化防御系統(tǒng)失調(diào)的細(xì)胞狀態(tài)。生理?xiàng)l件下，細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生少量活性氧，低濃度的活性氧可維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)，并易被內(nèi)源性抗氧化防御系統(tǒng)還原；然而，過(guò)量的活性氧會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞功能障礙、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)過(guò)氧化、DNA損傷，最終導(dǎo)致不可逆的細(xì)胞損傷和死亡[37]。活性氧還可負(fù)性影響心肌細(xì)胞Ca2+的攝入，引起心律失常，并通過(guò)誘導(dǎo)肥厚信號(hào)、凋亡和壞死促進(jìn)心臟重構(gòu)[38]。同時(shí)，大量活性氧可通過(guò)損傷基因組和線(xiàn)粒體DNA引起分子突變、信號(hào)通路改變和染色體結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，從而促進(jìn)腫瘤的形成[39]。因此，氧化應(yīng)激是心力衰竭和腫瘤發(fā)展的重要病理生理通路，可通過(guò)損傷心肌細(xì)胞導(dǎo)致左心室功能障礙和誘導(dǎo)基因突變促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。

2.4慢性炎癥 炎癥在包括心力衰竭和腫瘤在內(nèi)的多種疾病中占據(jù)重要地位，如肥胖、糖尿病、高血壓、高脂血癥均會(huì)誘發(fā)炎癥[17]。心臟的炎癥狀態(tài)可導(dǎo)致左心室重構(gòu)和左心室功能障礙[40]。CANTOS實(shí)驗(yàn)顯示，抗白細(xì)胞介素-1β單克隆抗體進(jìn)行靶向抗細(xì)胞因子治療，可明顯降低心力衰竭相關(guān)住院率和心肌梗死病死率[41]。慢性低度炎癥(C反應(yīng)蛋白<10 mg/L)同樣是腫瘤，尤其是肺癌發(fā)病的危險(xiǎn)因素[42]。早在19世紀(jì)，Virchow觀(guān)察到腫瘤組織中存在白細(xì)胞，并推測(cè)腫瘤源于炎癥部位[17]。在患有腫瘤的小鼠體內(nèi)，術(shù)前刺激炎癥消退介導(dǎo)的T細(xì)胞反應(yīng)可產(chǎn)生強(qiáng)大的抗腫瘤作用[43]。因此，抗炎藥物(如他汀類(lèi)藥物和非甾體抗炎藥物)可能在心力衰竭和腫瘤的防治中發(fā)揮重要作用。

2.5免疫系統(tǒng) 免疫系統(tǒng)在心力衰竭和腫瘤的病理過(guò)程中也發(fā)揮重要作用，心臟的先天免疫系統(tǒng)由病原體相關(guān)分子模式或損傷相關(guān)分子模式與模式識(shí)別受體結(jié)合來(lái)激活，模式識(shí)別受體的激活誘導(dǎo)心臟中多種非細(xì)胞效應(yīng)物，包括促炎性細(xì)胞因子、趨化因子以及補(bǔ)體系統(tǒng)激活，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞損傷和單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞的募集。先天免疫系統(tǒng)的激活導(dǎo)致促炎性細(xì)胞因子和趨化因子表達(dá)增加，進(jìn)而通過(guò)激活B細(xì)胞和T細(xì)胞觸發(fā)適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的激活[44]。同樣，炎癥、炎性疾病和致癌基因激活可分別通過(guò)外在途徑和內(nèi)在途徑募集巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞和中性粒細(xì)胞激活體液先天免疫，形成腫瘤微環(huán)境，進(jìn)而驅(qū)動(dòng)腫瘤形成[45]。

3 小 結(jié)

心力衰竭和腫瘤雖是兩種學(xué)科的疾病，但兩者有諸多共同的危險(xiǎn)因素，如高血壓、糖尿病、肥胖、吸煙和不良生活方式等，這些因素均會(huì)促進(jìn)兩種疾病的發(fā)生發(fā)展。病理機(jī)制方面，兩者有多條共同的途徑，如表觀(guān)遺傳修飾、氧化應(yīng)激、炎癥、免疫反應(yīng)。治療的進(jìn)步盡管延長(zhǎng)了患者壽命，但增加了兩類(lèi)疾病的重疊，數(shù)百萬(wàn)癌癥幸存者心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加。目前兩種疾病的患病率仍在不斷升高，但兩者相互作用的分子機(jī)制尚不十分清楚，需要進(jìn)行更加全面和深入的研究來(lái)闡明心力衰竭和腫瘤之間的相互影響，做到早預(yù)防、早發(fā)現(xiàn)，優(yōu)化治療方法，達(dá)到改善患者臨床預(yù)后的目的。