• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    Nrf2信號通路在認(rèn)知功能障礙中的作用及相關(guān)藥物研究進(jìn)展

    2022-11-28 12:20:49黃家鵬趙健趙璇趙福紅宮銘海周忠光
    醫(yī)學(xué)綜述 2022年10期
    關(guān)鍵詞:功能障礙氧化應(yīng)激神經(jīng)元

    黃家鵬,趙健,趙璇,趙福紅,宮銘海,周忠光

    (1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院,哈爾濱 150040; 2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬二院哈南分院針灸一科,哈爾濱 150001;3.上海體育學(xué)院運(yùn)動科學(xué)學(xué)院,上海 200438)

    氧化應(yīng)激反應(yīng)在阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease,AD)、帕金森病(Parkinson′s disease,PD)等神經(jīng)退行性疾病中具有關(guān)鍵作用,主要原因在于過量的氧自由基易致大腦組織中的大量不飽和脂肪酸、磷脂等物質(zhì)受到損傷,同時細(xì)胞脂質(zhì)雙分子層結(jié)構(gòu)和蛋白質(zhì)在氧化損傷后發(fā)生改變,導(dǎo)致神經(jīng)元正常生理功能受到抑制,進(jìn)而導(dǎo)致認(rèn)知功能下降[1-2]。核因子E2相關(guān)因子2(nuclear factor-E2-related factor 2,Nrf2)是調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)抗氧化應(yīng)激反應(yīng)的重要轉(zhuǎn)錄因子,其介導(dǎo)的抗氧化信號通路與神經(jīng)系統(tǒng)疾病、自身免疫性疾病等的病理生理過程密切相關(guān)[3]。此外,Nrf2調(diào)控的多種抗氧化酶還具有抗氧化損傷、減輕細(xì)胞毒性、調(diào)節(jié)細(xì)胞自噬等神經(jīng)保護(hù)功能,已成為目前臨床關(guān)注的焦點(diǎn)[4]。研究顯示,當(dāng)細(xì)胞處于氧化應(yīng)激狀態(tài)時,Nrf2與Maf家族蛋白形成的異源二聚體可激活抗氧化反應(yīng)元件基因的表達(dá),提升細(xì)胞對抗氧化應(yīng)激反應(yīng)的能力,同時還可誘導(dǎo)抗氧化應(yīng)激的內(nèi)源性防御系統(tǒng),從而維持細(xì)胞內(nèi)氧分壓的動態(tài)平衡,保護(hù)細(xì)胞免受氧化應(yīng)激反應(yīng)的損傷[5-6]。因此,調(diào)控Nrf2信號通路可能成為防治認(rèn)知功能障礙的一個重要靶點(diǎn)?,F(xiàn)就Nrf2信號通路在認(rèn)知功能障礙中的作用及相關(guān)藥物研究進(jìn)展予以綜述。

    1 認(rèn)知功能障礙

    腦損傷疾病是誘發(fā)認(rèn)知功能障礙的主要因素,包括AD、PD、血管性癡呆(vascular dementia,VD)等,但認(rèn)知功能障礙具體的發(fā)病機(jī)制尚未明確[7-8]。目前國內(nèi)外公認(rèn)的認(rèn)知功能障礙的發(fā)病機(jī)制主要包括:①腦組織蛋白異常聚集,AD、PD等腦神經(jīng)細(xì)胞退行性疾病患者均存在蛋白質(zhì)合成后異常修飾、基因異常、腦細(xì)胞慢性感染等;②腦組織調(diào)節(jié)因子異常,多巴胺、谷氨酸、神經(jīng)肽及神經(jīng)營養(yǎng)因子等異常導(dǎo)致神經(jīng)遞質(zhì)及其受體的正常生理功能受到抑制,誘發(fā)細(xì)胞鈉鉀泵功能損傷,使大量鈉離子、鈣離子內(nèi)流,從而引起腦組織細(xì)胞損傷,繼而誘發(fā)認(rèn)知功能障礙;③腦細(xì)胞內(nèi)微量離子超載,大量鈣離子沉積于線粒體后干擾機(jī)體正常氧化磷酸化進(jìn)程,并過度激活蛋白水解酶,導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞不可逆性損傷,同時血管阻力、內(nèi)皮細(xì)胞間隙增大,誘發(fā)VD、腦水腫等;④氧自由基損傷,過量氧自由基損傷易破壞細(xì)胞膜穩(wěn)定性,使相關(guān)蛋白酶活性受到抑制,進(jìn)而誘發(fā)基因突變,導(dǎo)致腦部疾病發(fā)生,從而增加認(rèn)知功能障礙的發(fā)生風(fēng)險[9-11]。

    2 Nrf2信號通路

    Nrf2包含6個高度保守的結(jié)構(gòu)域,即Neh(Nrf2-ECH homology)1~Neh6,其中Neh1區(qū)C′端亮氨酸拉鏈結(jié)構(gòu)可與細(xì)胞核內(nèi)的小Maf蛋白結(jié)合,兩者形成的二聚體可識別并結(jié)合抗氧化反應(yīng)元件,啟動機(jī)體抗氧化基因轉(zhuǎn)錄;Neh2區(qū)含有的保守ETGE序列可使Nrf2與Kelch樣環(huán)氧氯丙烷相關(guān)蛋白1(Kelch-like ECH-associated protein 1,Keap1)結(jié)合,從而使Nrf2穩(wěn)定存在于細(xì)胞質(zhì)內(nèi);Neh3區(qū)位于Nrf2 C端,與解旋酶DNA結(jié)合蛋白結(jié)合可促進(jìn)抗氧化反應(yīng)元件對相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄的調(diào)控;Neh4、Neh5是參與啟動下游基因轉(zhuǎn)錄的結(jié)構(gòu)域,Nrf2轉(zhuǎn)位至細(xì)胞核后以Nrf2-Maf形式與抗氧化反應(yīng)元件結(jié)合,并與Neh4、Neh5協(xié)同激活轉(zhuǎn)錄過程;Neh6區(qū)富含絲氨酸,主要調(diào)控Nrf2在氧化應(yīng)激狀態(tài)下的降解作用[12-13]。因此,Nrf2可通過誘導(dǎo)抗氧化反應(yīng)元件依賴的醌氧化還原酶、超氧化物歧化酶等基因的表達(dá)發(fā)揮細(xì)胞內(nèi)抗氧化作用。但也有研究認(rèn)為,Nrf2可調(diào)節(jié)多種抗氧化酶中心蛋白的表達(dá),是調(diào)控細(xì)胞對抗氧化損傷的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子,Nrf2信號通路激活障礙是導(dǎo)致細(xì)胞對應(yīng)激源敏感性增強(qiáng)的主要原因[14]。因此,控制Nrf2信號通路對抗機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)是臨床緩解認(rèn)知功能障礙藥物研發(fā)的主要方向。

    3 Nrf2信號通路在認(rèn)知功能障礙中的作用

    近年研究發(fā)現(xiàn),Nrf2中的亮氨酸拉鏈結(jié)構(gòu)被蛋白酶系統(tǒng)快速降解后可識別抗氧化反應(yīng)元件上的相關(guān)序列,提高細(xì)胞抗氧化能力,因此Nrf2可作為臨床研究腦部神經(jīng)退行性疾病的新靶點(diǎn)[15]。

    3.1Nrf2信號通路在AD誘發(fā)的認(rèn)知功能障礙中的作用 AD是以進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙、行為障礙為主要特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病,臨床表現(xiàn)為失語、記憶障礙、視空間障礙、行為改變等,是老年認(rèn)知功能障礙最常見的誘因之一[16]。既往研究表明,AD患者的病理改變主要包括β淀粉樣蛋白(amyloid β-protein,Aβ)胞外沉積、神經(jīng)原纖維纏結(jié)等;在AD疾病進(jìn)展中,氧化失衡、氧自由基損傷在神經(jīng)元凋亡過程中占據(jù)重要位置,主要原因在于病理情況下活性氧自由基與機(jī)體修復(fù)系統(tǒng)結(jié)合異常導(dǎo)致氧化應(yīng)激反應(yīng),同時活性氧自由基產(chǎn)生的鋅、銅等神經(jīng)毒性反應(yīng)元件增加,進(jìn)一步加重腦組織區(qū)域退變[17-18]。Nrf2是氧化應(yīng)激反應(yīng)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子,其介導(dǎo)的信號通路可降低可溶性Aβ水平,在AD發(fā)生過程中具有積極作用。如Kim等[19]比較AD模型小鼠與正常小鼠Nrf2信號通路相關(guān)蛋白的表達(dá)發(fā)現(xiàn),與正常小鼠相比,AD模型小鼠腦組織中的Nrf2總蛋白水平顯著降低,且Nrf2-抗氧化反應(yīng)元件信號通路調(diào)節(jié)基因表達(dá)下調(diào);進(jìn)一步研究證實,小鼠腦組織中的Nrf2信號通路可降低可溶性Aβ水平,從而導(dǎo)致AD的發(fā)生。以上研究表明,理論上再次激活Nrf2信號通路可有效控制AD的發(fā)生,因此臨床可將其作為防治AD的新方向。

    3.2Nrf2信號通路在PD誘發(fā)的認(rèn)知功能障礙中的作用 PD早期以靜止性震顫、運(yùn)動遲緩、肌肉強(qiáng)直為主要臨床表現(xiàn),隨著疾病的進(jìn)展,中晚期PD患者常并發(fā)認(rèn)知功能障礙,表現(xiàn)為記憶衰退、語言功能障礙等,嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量[20]。PD的病理特征主要為黑質(zhì)紋狀體內(nèi)多巴胺能神經(jīng)元選擇性丟失。研究證實,氧化應(yīng)激反應(yīng)、線粒體功能障礙在PD病理機(jī)制中具有重要作用,而Nrf2可誘導(dǎo)蛋白酶、抗氧化酶等參與氧化應(yīng)激反應(yīng)和線粒體生物合成,因此Nrf2信號通路有望成為治療PD的關(guān)鍵靶點(diǎn)[21-22]。Kostrzewa和Kostrzewa[23]研究發(fā)現(xiàn),高濃度多巴胺拮抗劑可激活PD模型小鼠Nrf2信號通路,而Nrf2活化是機(jī)體受到抗氧化損傷時的一種內(nèi)源性保護(hù)機(jī)制;當(dāng)Nrf2表達(dá)下調(diào)時,多巴胺拮抗劑誘導(dǎo)的PD模型小鼠的氧化損傷易感性遠(yuǎn)高于正常小鼠,表明正向調(diào)控Nrf2信號通路可作為臨床治療PD的新靶點(diǎn)。有研究者通過比較正常小鼠與Nrf2基因缺失小鼠PD易感性發(fā)現(xiàn),與正常小鼠相比,Nrf2基因缺失小鼠誘導(dǎo)的多巴胺能神經(jīng)元退行性病變發(fā)生風(fēng)險更高,同時PD發(fā)生率也隨之升高,推測原因在于Nrf2信號通路通過調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞使其以抗氧化反應(yīng)元件依賴的方式發(fā)生細(xì)胞核內(nèi)移,上調(diào)血紅素加氧酶-1(heme oxygenase-1,HO-1)的表達(dá),進(jìn)而發(fā)揮抗氧化應(yīng)激的作用[24]。

    3.3Nrf2信號通路在VD誘發(fā)的認(rèn)知功能障礙中的作用 VD是一種以記憶功能缺損為特征的持續(xù)性神經(jīng)損害綜合征,其發(fā)病涉及氧化應(yīng)激反應(yīng)、自噬等。大腦中含有大量可氧化不飽和脂肪酸,若氧化應(yīng)激反應(yīng)強(qiáng)度過大,產(chǎn)生的大量活性氧易增加腦組織的耗氧量,導(dǎo)致抗氧化劑與活性氧比例嚴(yán)重失衡,使血管內(nèi)皮細(xì)胞、神經(jīng)元細(xì)胞正常功能受損,腦血流量減少,進(jìn)一步加重氧化應(yīng)激,形成惡性循環(huán),從而促進(jìn)VD的發(fā)生發(fā)展[25]。正常情況下,Nrf2與Keap1結(jié)合后,Nrf2活性受到抑制;而在外源性應(yīng)激條件下,Nrf2可通過調(diào)節(jié)機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)進(jìn)行自我保護(hù)并與Keap1分離,Nrf2信號通路被激活可啟動抗氧化應(yīng)激保護(hù)機(jī)制[26]。另有研究發(fā)現(xiàn),正常小鼠腦細(xì)胞中的活性氧水平顯著低于Nrf2基因敲除小鼠,表明還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶與Nrf2信號通路存在負(fù)反饋回路,在機(jī)體穩(wěn)態(tài)情況下,激活Nrf2信號通路有助于對抗機(jī)體過度氧化應(yīng)激反應(yīng)[27]。Shao等[28]研究發(fā)現(xiàn),通過合理實驗手段提高正常小鼠Nrf2基因表達(dá)水平有助于延緩VD的進(jìn)展,而在相同實驗條件下,Nrf2基因敲除小鼠VD臨床癥狀更嚴(yán)重;通過檢查腦血流量相關(guān)指標(biāo)發(fā)現(xiàn),Nrf2信號通路可影響微血管的氧化應(yīng)激反應(yīng),同時對膽固醇的攝取、排泄也有一定程度影響。由此可見,研發(fā)Nrf2活化劑可為延緩VD疾病進(jìn)展提供新思路。

    4 以Nrf2信號通路為靶點(diǎn)治療認(rèn)知功能障礙的相關(guān)藥物研究

    Nrf2靶基因包括抗氧化蛋白酶、藥物代謝酶以及調(diào)控谷胱甘肽、戊糖磷酸途徑酶和核苷酸合成酶等,Nrf2靶基因表達(dá)上調(diào)有助于清除活性氧、抗細(xì)胞凋亡、解毒外源性化學(xué)物質(zhì)等,從而維持細(xì)胞內(nèi)氧分壓動態(tài)平衡,減少細(xì)胞氧化應(yīng)激損傷,因此研發(fā)以Nrf2信號通路為靶點(diǎn)的藥物對緩解各種疾病誘發(fā)的認(rèn)知功能障礙均有重要價值[29-30]。

    4.1二苯乙烯類化合物 線粒體功能障礙是神經(jīng)退行性疾病的病理機(jī)制之一,而Nrf2在線粒體生物學(xué)功能及代謝中均具有重要作用,活化的Nrf2可促進(jìn)線粒體生物合成,緩解線粒體功能障礙[31]。有研究發(fā)現(xiàn),二苯乙烯類化合物可抑制部分細(xì)胞色素從線粒體釋放,繼而消除Aβ誘導(dǎo)的線粒體膜電位異常、減少促凋亡細(xì)胞蛋白表達(dá),降低認(rèn)知功能障礙發(fā)生的風(fēng)險[32]。此外,二苯乙烯普還可通過HO-1拮抗劑阻斷Nrf2/HO-1信號通路,從而誘導(dǎo)Nrf2信號通路活化、保護(hù)Aβ誘導(dǎo)的神經(jīng)元細(xì)胞、抑制細(xì)胞毒性損傷機(jī)制、促進(jìn)線粒體功能恢復(fù),進(jìn)而拮抗海馬神經(jīng)元細(xì)胞損傷,降低神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生風(fēng)險[33]。

    4.2酚類化合物 叔丁基對苯二酚(tert-butylhydroquinone,t-BHQ)是Nrf2信號通路的激活劑,可通過Nrf2信號通路誘導(dǎo)谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶第二階段的表達(dá),由于谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶具有解毒作用,因此t-BHQ可保護(hù)神經(jīng)元細(xì)胞免受毒性損傷,降低認(rèn)知功能障礙發(fā)生風(fēng)險[34-35]。t-BHQ還可增加鋅轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá),進(jìn)而通過叔丁基氫醌增加Nrf2活性,使氧化應(yīng)激反應(yīng)部分標(biāo)志物磷酸化減少,同時增加Nrf2相關(guān)靶基因的表達(dá),通過Nrf2-抗氧化反應(yīng)元件防御機(jī)制延遲AD、PD等神經(jīng)退行性疾病的進(jìn)展[36]。有研究發(fā)現(xiàn),植物迷迭香的有效成分鼠尾草酸為天然兒茶酚型結(jié)構(gòu),可通過與Keap1反應(yīng)促進(jìn)Nrf2泛素降解,有助于游離Nrf2進(jìn)入細(xì)胞核合成內(nèi)源性抗氧化劑,防止Aβ誘導(dǎo)的海馬神經(jīng)變性,同時還可提高機(jī)體還原型谷胱甘肽水平,共同保護(hù)神經(jīng)元細(xì)胞,降低氧化應(yīng)激反應(yīng)、細(xì)胞毒性損傷,繼而降低神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生風(fēng)險[37]。Wang等[38]研究發(fā)現(xiàn),鼠尾草酸可減少AD海馬區(qū)域Aβ原代神經(jīng)元的樹突棘異常、星形膠質(zhì)細(xì)胞增生以及細(xì)胞死亡,主要原因在于鼠尾草酸可通過激活Nrf2信號通路上調(diào)抗氧化酶的表達(dá),進(jìn)而逆轉(zhuǎn)氧化應(yīng)激反應(yīng),減少Aβ誘導(dǎo)的海馬神經(jīng)變性,從而發(fā)揮保護(hù)AD神經(jīng)元細(xì)胞的作用,降低認(rèn)知功能障礙發(fā)生風(fēng)險。

    4.3中藥有效成分 木犀草素是一種存在于紫蘇葉等植物中的天然黃酮類化合物,可上調(diào)Nrf2信號通路解毒酶HO-1、谷氨酸半胱氨酸連接酶蛋白的表達(dá),抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)狀態(tài)下細(xì)胞內(nèi)過量活性氧的產(chǎn)生,增強(qiáng)機(jī)體抗氧化能力,保護(hù)神經(jīng)元細(xì)胞;此外,調(diào)控木犀草素水平還可抑制Nrf2信號通路的表達(dá),因此木犀草素可作為化療輔助劑增強(qiáng)順鉑的抗癌作用[39-40]。甘草具有清熱解毒的功效,甘草素、甘草次酸等甘草有效成分可上調(diào)Nrf2相關(guān)靶基因的表達(dá),增強(qiáng)Nrf2信號通路的抗氧化應(yīng)激能力,從而對抗機(jī)體因過量活性氧產(chǎn)生而導(dǎo)致的氧化應(yīng)激反應(yīng)[41]。黃芩素是黃芩的主要有效成分,可通過調(diào)控Nrf2信號通路抑制過氧化氫誘導(dǎo)的活性氧產(chǎn)生、激活細(xì)胞抗氧化能力、減少神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞誘導(dǎo)的損傷,從而保護(hù)神經(jīng)元;漢黃芩素還可通過抑制Nrf2與抗氧化反應(yīng)元件的結(jié)合降低多藥耐藥相關(guān)蛋白1的表達(dá)、下調(diào)Nrf2信使RNA的表達(dá),是潛在的以Nrf2信號通路為靶點(diǎn)的增敏劑[42]。姜黃素是在姜黃根莖中發(fā)現(xiàn)的甲烷類物質(zhì),可在增加神經(jīng)元細(xì)胞活力的同時減少Aβ25神經(jīng)毒性損傷;2-去甲基姜黃素可激活Nrf2信號通路,促使Nrf2從細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核,從而上調(diào)Nrf2信號通路下游HO-1、醌氧化還原酶等的表達(dá),降低活性氧水平,增加超氧化物歧化酶活性,延緩認(rèn)知功能障礙的進(jìn)展[43-44]。

    5 小 結(jié)

    近年關(guān)于Nrf2信號通路與認(rèn)知功能障礙的研究逐漸增多,Nrf2信號通路的激活可作為治療認(rèn)知功能障礙的有效靶點(diǎn),而多種化合物、天然產(chǎn)物均可有效激活Nrf2信號通路,但其是否可通過機(jī)體血腦屏障有效對抗神經(jīng)毒性還有待進(jìn)一步研究驗證。此外,人類神經(jīng)退行性病變誘發(fā)的認(rèn)知功能障礙源于多種致病因素,而動物模型的認(rèn)知功能障礙大多由單一急性損傷所致,因此未來還應(yīng)繼續(xù)完善Nrf2信號通路在認(rèn)知功能障礙中的作用研究及相關(guān)藥物研發(fā),同時對動物基因模型進(jìn)行深入探討,為緩解患者認(rèn)知功能障礙的進(jìn)展提供幫助。

    猜你喜歡
    功能障礙氧化應(yīng)激神經(jīng)元
    《從光子到神經(jīng)元》書評
    自然雜志(2021年6期)2021-12-23 08:24:46
    基于炎癥-氧化應(yīng)激角度探討中藥對新型冠狀病毒肺炎的干預(yù)作用
    勃起功能障礙四大誤區(qū)
    躍動的神經(jīng)元——波蘭Brain Embassy聯(lián)合辦公
    氧化應(yīng)激與糖尿病視網(wǎng)膜病變
    高血壓與老年人認(rèn)知功能障礙的相關(guān)性
    基于二次型單神經(jīng)元PID的MPPT控制
    術(shù)后認(rèn)知功能障礙診斷方法的研究進(jìn)展
    毫米波導(dǎo)引頭預(yù)定回路改進(jìn)單神經(jīng)元控制
    氧化應(yīng)激與結(jié)直腸癌的關(guān)系
    netflix在线观看网站| 12—13女人毛片做爰片一| 免费电影在线观看免费观看| 亚洲av五月六月丁香网| 亚洲欧洲精品一区二区精品久久久| 狂野欧美激情性xxxx| 日韩有码中文字幕| 色播亚洲综合网| 少妇裸体淫交视频免费看高清| 色吧在线观看| 色噜噜av男人的天堂激情| 97人妻精品一区二区三区麻豆| av在线蜜桃| 一级黄色大片毛片| 天天一区二区日本电影三级| 一级毛片精品| 91老司机精品| 最好的美女福利视频网| 夜夜看夜夜爽夜夜摸| 免费无遮挡裸体视频| 中文字幕av在线有码专区| 久久久久精品国产欧美久久久| 日本黄色片子视频| 国产欧美日韩一区二区精品| 国产亚洲精品久久久com| 欧美zozozo另类| av在线天堂中文字幕| 久久天堂一区二区三区四区| 此物有八面人人有两片| 亚洲电影在线观看av| 久久精品国产综合久久久| 欧美黄色淫秽网站| 99热6这里只有精品| a在线观看视频网站| а√天堂www在线а√下载| 国产伦人伦偷精品视频| 久久中文字幕一级| 九色成人免费人妻av| 日韩欧美一区二区三区在线观看| 啦啦啦免费观看视频1| 无遮挡黄片免费观看| 黄色成人免费大全| 国产视频一区二区在线看| 超碰成人久久| 91九色精品人成在线观看| 怎么达到女性高潮| 日韩欧美国产在线观看| 久久人妻av系列| 日韩欧美国产在线观看| 成人18禁在线播放| 中出人妻视频一区二区| bbb黄色大片| 亚洲熟妇熟女久久| 国产精品影院久久| 白带黄色成豆腐渣| 一个人看视频在线观看www免费 | 丰满的人妻完整版| 亚洲专区中文字幕在线| 三级男女做爰猛烈吃奶摸视频| 国产精品98久久久久久宅男小说| 成人永久免费在线观看视频| 国产亚洲精品综合一区在线观看| 国产精品一区二区免费欧美| 两个人看的免费小视频| 人妻丰满熟妇av一区二区三区| 99久国产av精品| 国产麻豆成人av免费视频| 狂野欧美白嫩少妇大欣赏| 1024手机看黄色片| 久久久久九九精品影院| 亚洲精品久久国产高清桃花| 性色avwww在线观看| 俺也久久电影网| 日本一二三区视频观看| 又大又爽又粗| 欧美zozozo另类| 亚洲狠狠婷婷综合久久图片| 久久久久久久午夜电影| 国产私拍福利视频在线观看| 久久久久久久久久黄片| 久久中文看片网| 亚洲18禁久久av| 亚洲熟妇中文字幕五十中出| 丰满人妻一区二区三区视频av | 少妇熟女aⅴ在线视频| 亚洲色图av天堂| 每晚都被弄得嗷嗷叫到高潮| 欧美日本亚洲视频在线播放| 村上凉子中文字幕在线| 五月伊人婷婷丁香| av欧美777| 国产精品,欧美在线| 麻豆国产97在线/欧美| 国产精品一及| 亚洲精品在线观看二区| 国产男靠女视频免费网站| 午夜免费成人在线视频| 无遮挡黄片免费观看| 午夜a级毛片| 久久这里只有精品中国| 宅男免费午夜| 88av欧美| 天堂√8在线中文| 宅男免费午夜| 欧美日韩中文字幕国产精品一区二区三区| 亚洲精品中文字幕一二三四区| 日本a在线网址| 亚洲五月天丁香| 国产精品美女特级片免费视频播放器 | h日本视频在线播放| 久久人妻av系列| 99国产精品99久久久久| 中文字幕高清在线视频| 日韩国内少妇激情av| 欧美三级亚洲精品| 国产乱人视频| 亚洲自拍偷在线| 国产精品久久久久久精品电影| 美女高潮喷水抽搐中文字幕| 国产成人福利小说| 亚洲七黄色美女视频| 国产成人影院久久av| 最近在线观看免费完整版| e午夜精品久久久久久久| 亚洲国产精品久久男人天堂| 久久人妻av系列| 在线观看舔阴道视频| 黄色日韩在线| 成年女人看的毛片在线观看| 亚洲专区中文字幕在线| 欧美日本亚洲视频在线播放| 亚洲美女视频黄频| 久久久水蜜桃国产精品网| 日本a在线网址| 成人av在线播放网站| 又爽又黄无遮挡网站| 久久午夜综合久久蜜桃| 亚洲成av人片在线播放无| 黄色 视频免费看| 欧美日本亚洲视频在线播放| 国产蜜桃级精品一区二区三区| 国产成年人精品一区二区| 90打野战视频偷拍视频| 午夜精品在线福利| 精品无人区乱码1区二区| 特大巨黑吊av在线直播| 国产成人av激情在线播放| 久久久精品大字幕| 国产精品亚洲美女久久久| 精品电影一区二区在线| av欧美777| 在线观看美女被高潮喷水网站 | svipshipincom国产片| 国产综合懂色| 夜夜躁狠狠躁天天躁| www日本在线高清视频| 三级国产精品欧美在线观看 | 日本一二三区视频观看| 在线免费观看不下载黄p国产 | 精品99又大又爽又粗少妇毛片 | 久久久久久人人人人人| 美女午夜性视频免费| 少妇丰满av| 亚洲精品粉嫩美女一区| 免费看美女性在线毛片视频| 中亚洲国语对白在线视频| 99久久国产精品久久久| 观看免费一级毛片| 国产伦一二天堂av在线观看| 久久国产精品影院| 精品电影一区二区在线| 久久久成人免费电影| 国产伦人伦偷精品视频| 精品熟女少妇八av免费久了| 欧洲精品卡2卡3卡4卡5卡区| 日韩欧美在线乱码| 国产极品精品免费视频能看的| 午夜a级毛片| 俄罗斯特黄特色一大片| 精品欧美国产一区二区三| 蜜桃久久精品国产亚洲av| 精品国产乱子伦一区二区三区| 亚洲va日本ⅴa欧美va伊人久久| 日韩欧美 国产精品| 香蕉av资源在线| 91av网站免费观看| 99在线视频只有这里精品首页| 欧美中文综合在线视频| 一区二区三区国产精品乱码| 黄色日韩在线| 日本与韩国留学比较| 久久久久久久久久黄片| 国产精品久久久久久人妻精品电影| 久99久视频精品免费| 在线播放国产精品三级| 久久久久久久久免费视频了| 观看免费一级毛片| 亚洲午夜理论影院| 在线十欧美十亚洲十日本专区| 亚洲中文字幕一区二区三区有码在线看 | 中文字幕人成人乱码亚洲影| 亚洲无线在线观看| 香蕉国产在线看| 亚洲欧美精品综合久久99| 亚洲av中文字字幕乱码综合| 夜夜看夜夜爽夜夜摸| 少妇人妻一区二区三区视频| 久久久水蜜桃国产精品网| 这个男人来自地球电影免费观看| 中出人妻视频一区二区| 小蜜桃在线观看免费完整版高清| av天堂中文字幕网| 国产精品久久久av美女十八| 琪琪午夜伦伦电影理论片6080| 精品欧美国产一区二区三| a级毛片在线看网站| 黄片大片在线免费观看| svipshipincom国产片| 久久精品亚洲精品国产色婷小说| 国产高清视频在线播放一区| 日韩欧美一区二区三区在线观看| 国产精品女同一区二区软件 | 午夜成年电影在线免费观看| 亚洲无线观看免费| 日韩欧美 国产精品| 深夜精品福利| 亚洲国产欧美一区二区综合| 亚洲av电影不卡..在线观看| 亚洲午夜理论影院| 波多野结衣高清无吗| 99热只有精品国产| 午夜福利在线观看吧| 欧美色视频一区免费| 欧美中文日本在线观看视频| 日韩 欧美 亚洲 中文字幕| 男人舔女人下体高潮全视频| 亚洲真实伦在线观看| 免费在线观看视频国产中文字幕亚洲| 国产在线精品亚洲第一网站| 中文字幕高清在线视频| 12—13女人毛片做爰片一| 小蜜桃在线观看免费完整版高清| 国产伦精品一区二区三区四那| 亚洲成人久久性| 国产一区二区在线观看日韩 | 久久精品夜夜夜夜夜久久蜜豆| 日日干狠狠操夜夜爽| 老司机午夜福利在线观看视频| 亚洲av片天天在线观看| 国语自产精品视频在线第100页| 欧美日本亚洲视频在线播放| 亚洲狠狠婷婷综合久久图片| 操出白浆在线播放| 日本一本二区三区精品| 国产精品亚洲一级av第二区| 日韩欧美国产一区二区入口| 亚洲国产欧洲综合997久久,| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片| 欧美极品一区二区三区四区| 欧美日韩国产亚洲二区| 悠悠久久av| 九九久久精品国产亚洲av麻豆 | 97超级碰碰碰精品色视频在线观看| 久久热在线av| 成年版毛片免费区| 亚洲美女视频黄频| 日日干狠狠操夜夜爽| 无人区码免费观看不卡| 国产在线精品亚洲第一网站| 变态另类成人亚洲欧美熟女| 在线永久观看黄色视频| 又大又爽又粗| 国产成人欧美在线观看| 亚洲av成人一区二区三| 日本成人三级电影网站| 色吧在线观看| www.www免费av| 国产av一区在线观看免费| 国产精品亚洲美女久久久| 午夜影院日韩av| 老汉色av国产亚洲站长工具| 男插女下体视频免费在线播放| 两个人看的免费小视频| 亚洲中文字幕日韩| av中文乱码字幕在线| 麻豆国产97在线/欧美| 国模一区二区三区四区视频 | 91字幕亚洲| 亚洲18禁久久av| 久久久久九九精品影院| 久久热在线av| 免费av不卡在线播放| 男女做爰动态图高潮gif福利片| 国产精品 国内视频| 日本在线视频免费播放| 曰老女人黄片| 色综合亚洲欧美另类图片| 免费看十八禁软件| 国产成人av激情在线播放| 亚洲 欧美 日韩 在线 免费| 国产精品av视频在线免费观看| 99国产精品一区二区蜜桃av| 国产精品亚洲av一区麻豆| 日日夜夜操网爽| 黄色日韩在线| 日韩人妻高清精品专区| 国产主播在线观看一区二区| 亚洲黑人精品在线| 免费看日本二区| 手机成人av网站| 午夜福利欧美成人| 我要搜黄色片| 国产v大片淫在线免费观看| www日本在线高清视频| 日韩精品青青久久久久久| 中文字幕熟女人妻在线| 一级作爱视频免费观看| 看免费av毛片| 黑人巨大精品欧美一区二区mp4| 丁香欧美五月| 亚洲九九香蕉| 欧美日韩福利视频一区二区| 观看免费一级毛片| 一二三四在线观看免费中文在| 久久99热这里只有精品18| 91在线精品国自产拍蜜月 | 欧美又色又爽又黄视频| 国产一区二区在线av高清观看| 久久久色成人| 啦啦啦观看免费观看视频高清| 神马国产精品三级电影在线观看| 五月玫瑰六月丁香| 久久午夜亚洲精品久久| 精品一区二区三区av网在线观看| 亚洲色图av天堂| 波多野结衣高清无吗| 中文字幕熟女人妻在线| 午夜激情福利司机影院| 久久精品亚洲精品国产色婷小说| 人人妻,人人澡人人爽秒播| 久久中文字幕人妻熟女| 亚洲男人的天堂狠狠| 黄色成人免费大全| 日本精品一区二区三区蜜桃| 国产淫片久久久久久久久 | 精品福利观看| 最新中文字幕久久久久 | 午夜激情福利司机影院| 一级毛片高清免费大全| 午夜免费成人在线视频| 亚洲av电影在线进入| 亚洲色图 男人天堂 中文字幕| 日日摸夜夜添夜夜添小说| www日本黄色视频网| 欧美xxxx黑人xx丫x性爽| 免费在线观看日本一区| 嫩草影视91久久| 国产成人精品久久二区二区91| 欧美大码av| 欧美又色又爽又黄视频| 一个人免费在线观看电影 | 日韩欧美精品v在线| 亚洲av第一区精品v没综合| 欧洲精品卡2卡3卡4卡5卡区| 12—13女人毛片做爰片一| 91av网站免费观看| 亚洲精品乱码久久久v下载方式 | 国产精品99久久99久久久不卡| 国产午夜精品久久久久久| 精品久久蜜臀av无| 国内精品美女久久久久久| 噜噜噜噜噜久久久久久91| 欧美中文综合在线视频| 又粗又爽又猛毛片免费看| 亚洲黑人精品在线| 国产高清三级在线| 欧美av亚洲av综合av国产av| www.www免费av| 欧美高清成人免费视频www| 午夜a级毛片| 一进一出抽搐动态| 曰老女人黄片| 成年女人永久免费观看视频| www国产在线视频色| 亚洲熟女毛片儿| 中文字幕熟女人妻在线| 亚洲欧美精品综合久久99| 日韩中文字幕欧美一区二区| 欧美日韩中文字幕国产精品一区二区三区| 欧美另类亚洲清纯唯美| 国产精品综合久久久久久久免费| 久久久久久久精品吃奶| 啦啦啦观看免费观看视频高清| 国产一区在线观看成人免费| 久久久色成人| 少妇熟女aⅴ在线视频| 色综合站精品国产| 成人亚洲精品av一区二区| 国产极品精品免费视频能看的| 搡老妇女老女人老熟妇| 亚洲人成网站高清观看| 亚洲乱码一区二区免费版| 日本一二三区视频观看| 老司机深夜福利视频在线观看| 久久婷婷人人爽人人干人人爱| bbb黄色大片| 国产精品1区2区在线观看.| 国产av不卡久久| 色尼玛亚洲综合影院| 又粗又爽又猛毛片免费看| 中亚洲国语对白在线视频| 一级毛片精品| 免费av毛片视频| 国内精品久久久久久久电影| 黄色日韩在线| 欧美性猛交╳xxx乱大交人| 真实男女啪啪啪动态图| 无遮挡黄片免费观看| 一本一本综合久久| 国内精品一区二区在线观看| 99在线人妻在线中文字幕| 人妻久久中文字幕网| 身体一侧抽搐| 亚洲av熟女| 一级毛片高清免费大全| 精品国产美女av久久久久小说| 日韩有码中文字幕| 网址你懂的国产日韩在线| 国产午夜精品久久久久久| 久久午夜综合久久蜜桃| 99re在线观看精品视频| 国产美女午夜福利| 亚洲电影在线观看av| 国产成人精品无人区| 亚洲天堂国产精品一区在线| 人人妻,人人澡人人爽秒播| 国产精华一区二区三区| 特级一级黄色大片| 19禁男女啪啪无遮挡网站| 欧洲精品卡2卡3卡4卡5卡区| 又粗又爽又猛毛片免费看| 桃红色精品国产亚洲av| 亚洲av五月六月丁香网| 久久久久久国产a免费观看| 国产成人av教育| 亚洲va日本ⅴa欧美va伊人久久| АⅤ资源中文在线天堂| 久久久国产成人精品二区| 午夜福利高清视频| 国产成人精品久久二区二区91| 久久精品国产综合久久久| 黄色女人牲交| 99久国产av精品| 欧美+亚洲+日韩+国产| cao死你这个sao货| 中文资源天堂在线| 色吧在线观看| 又爽又黄无遮挡网站| 91字幕亚洲| 久久性视频一级片| 国产免费男女视频| 国产午夜精品久久久久久| 国产精品永久免费网站| 人人妻人人澡欧美一区二区| 午夜精品久久久久久毛片777| 三级男女做爰猛烈吃奶摸视频| 国产精品女同一区二区软件 | 在线看三级毛片| 亚洲天堂国产精品一区在线| 巨乳人妻的诱惑在线观看| 99久久精品国产亚洲精品| 悠悠久久av| 香蕉国产在线看| 又紧又爽又黄一区二区| 成人午夜高清在线视频| 99久久99久久久精品蜜桃| 亚洲熟妇中文字幕五十中出| 中文字幕最新亚洲高清| 国产又色又爽无遮挡免费看| 国产成人欧美在线观看| 嫩草影视91久久| 久久午夜亚洲精品久久| 亚洲熟女毛片儿| 欧美成人一区二区免费高清观看 | 午夜亚洲福利在线播放| 天堂av国产一区二区熟女人妻| 男女床上黄色一级片免费看| 中文字幕最新亚洲高清| 久久精品aⅴ一区二区三区四区| 99久国产av精品| 成人三级黄色视频| 久久久国产成人精品二区| 免费看a级黄色片| 女警被强在线播放| 99久久久亚洲精品蜜臀av| 真人一进一出gif抽搐免费| 午夜两性在线视频| 免费看十八禁软件| 亚洲欧美精品综合一区二区三区| 久久中文字幕一级| 成人永久免费在线观看视频| 最近视频中文字幕2019在线8| 一区二区三区国产精品乱码| 麻豆国产97在线/欧美| 国产精品电影一区二区三区| 99精品欧美一区二区三区四区| 国产aⅴ精品一区二区三区波| 丰满的人妻完整版| 久久久久精品国产欧美久久久| 搡老岳熟女国产| 又爽又黄无遮挡网站| 一区二区三区高清视频在线| 日本免费a在线| 看黄色毛片网站| 亚洲精品美女久久久久99蜜臀| 成人鲁丝片一二三区免费| 每晚都被弄得嗷嗷叫到高潮| 久久午夜亚洲精品久久| 国产99白浆流出| 好男人在线观看高清免费视频| 日本黄大片高清| 香蕉国产在线看| 麻豆久久精品国产亚洲av| 亚洲成av人片免费观看| 在线观看免费视频日本深夜| 午夜福利在线观看吧| 又紧又爽又黄一区二区| 欧美xxxx黑人xx丫x性爽| 网址你懂的国产日韩在线| 18美女黄网站色大片免费观看| 国产精品1区2区在线观看.| 国产精品 国内视频| 一个人看的www免费观看视频| 日韩av在线大香蕉| 精品福利观看| 亚洲国产欧美一区二区综合| 国产精品国产高清国产av| 欧美激情在线99| 国产黄片美女视频| 国产精品 国内视频| 老司机在亚洲福利影院| 欧美黑人巨大hd| 婷婷精品国产亚洲av| 99riav亚洲国产免费| 亚洲熟女毛片儿| 禁无遮挡网站| 久久精品91蜜桃| 最近在线观看免费完整版| 免费在线观看影片大全网站| 日韩有码中文字幕| 国产三级中文精品| 美女高潮的动态| 五月伊人婷婷丁香| 国产激情久久老熟女| 国产主播在线观看一区二区| 亚洲天堂国产精品一区在线| 国产精品一区二区三区四区久久| 日日夜夜操网爽| 最近视频中文字幕2019在线8| 欧美乱色亚洲激情| 久久久久久久精品吃奶| 在线a可以看的网站| 免费看十八禁软件| 亚洲 欧美 日韩 在线 免费| 免费观看的影片在线观看| 不卡一级毛片| 亚洲人成电影免费在线| 午夜福利在线在线| 国产成人av教育| 国产野战对白在线观看| 婷婷丁香在线五月| 午夜a级毛片| 国产综合懂色| 国产av不卡久久| 91在线观看av| 一个人免费在线观看电影 | 亚洲av第一区精品v没综合| 少妇熟女aⅴ在线视频| 亚洲精华国产精华精| 国产亚洲精品久久久久久毛片| 久久久色成人| 日韩欧美国产一区二区入口| 两人在一起打扑克的视频| 欧美av亚洲av综合av国产av| 精品久久久久久成人av| 他把我摸到了高潮在线观看| 脱女人内裤的视频| 黄色视频,在线免费观看| 国产毛片a区久久久久| 国产精品 国内视频| 成年女人看的毛片在线观看| av女优亚洲男人天堂 | 亚洲人与动物交配视频| 亚洲自拍偷在线| 国产精品永久免费网站| 一二三四社区在线视频社区8| 国产亚洲精品综合一区在线观看| 制服丝袜大香蕉在线| 国产精品国产高清国产av| 又大又爽又粗| 久久久久久人人人人人| 97超级碰碰碰精品色视频在线观看| www日本黄色视频网| 熟女少妇亚洲综合色aaa.| 久久中文看片网| 国产亚洲精品综合一区在线观看| 男女之事视频高清在线观看| 亚洲色图av天堂| 麻豆国产av国片精品| 日本与韩国留学比较| 亚洲欧美精品综合久久99| 免费av毛片视频| 中文字幕久久专区| 我要搜黄色片| 国产视频一区二区在线看|