淋巴結狀態(tài)參與宮頸癌分期合理性的研究進展

常 虹 吳玉梅

首都醫(yī)科大學附屬北京婦產醫(yī)院婦瘤科，北京 100006

宮頸癌是女性常見惡性腫瘤之一，據2020 年全球癌癥數(shù)據統(tǒng)計，全球女性宮頸癌新發(fā)患者60.4 萬例，死亡34.1 萬例，均位于女性生殖道惡性腫瘤的第1 位[1]。我國宮頸癌發(fā)病率高居世界第二位，約占女性惡性腫瘤死亡例數(shù)的18.4%，嚴重威脅著廣大女性健康[2]。一直以來宮頸癌最廣泛使用的分期系統(tǒng)源自國際婦產科聯(lián)盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO），以往的分期主要依據臨床醫(yī)師對患者治療前的婦科三合診檢查，了解宮頸局部及盆腔受侵情況，存在較多主觀因素，并且分期一旦確定就不能改變[3]。2018 年FIGO 宮頸癌分期首次允許通過影像學和病理學診斷的盆腔和/或腹主動脈旁淋巴結受累納入分期，將其單獨歸為ⅢC 期。無論腫瘤的大小與范圍，只是盆腔淋巴結轉移為ⅢC1 期，腹主動脈旁淋巴結轉移（無論有無盆腔淋巴結轉移）為ⅢC2 期，并增加使用符號r（影像學）和p（病理學），如影像學顯示盆腔淋巴結轉移，分期歸為ⅢC1r，經手術病理結果證實，分期為ⅢC1p[4]。然而隨著新分期在臨床的廣泛應用，對于新分期合理性的爭論和質疑也隨之而來。因此，本文圍繞淋巴結轉移參與新分期的合理性、檢測淋巴結轉移手段以及ⅢC 期治療方式進行綜述。

1 淋巴結轉移參與分期的合理性探討

1.1 淋巴結轉移是影響宮頸癌患者預后的獨立危險因素

大量研究數(shù)據表明，淋巴結轉移為影響宮頸癌預后的獨立危險因素。早期宮頸癌患者的5 年總生存率（overall survival，OS）可達85%～90%，伴有盆腔淋巴結轉移時降至53%～57%，而合并腹主動脈旁淋巴結轉移時僅為20%～30%[5-7]。淋巴結轉移比率隨著宮頸癌分期的升高而升高，行手術治療的ⅠA、ⅠB、ⅡA和ⅡB期（2009FIGO 分期）盆腔淋巴結轉移的發(fā)生率分別為0～8.0%、11.5%～21.7%、10.0%～26.7%和28.6%～43.4%[8-9]。Liu 等[10]回顧性分析了一項來自中國的單中心數(shù)據，納入586 例行同期放化療的Ⅲ期宮頸癌患者（2018 FIGO 分期），得到ⅢA、ⅢB、ⅢC1 及ⅢC2 期的3 年無病生存率（disease-free survival，DFS）分別為79.9%、70.4%、66.3%和29.8%，驗證了新系統(tǒng)在Ⅲ期宮頸癌患者中預測預后的準確性；通過比較2009和2018 分期系統(tǒng)的受試者工作特征曲線下面積，提示新分期系統(tǒng)在Ⅲ期宮頸癌淋巴結轉移患者中具有更好的預后預測效率。

淋巴結轉移數(shù)目也不同程度影響著預后，Pedone等[14]回顧性分析89 例ⅢC1 患者資料，得到≤2 個和＞2 個淋巴結轉移患者的5 年OS 分別為78.1%和54.7%。Aslan 等[15]提出淋巴結轉移比率（陽性淋巴結數(shù)/切除淋巴結總數(shù)）是影響淋巴結轉移患者DFS 和OS 的獨立危險因素，當比率≥0.05 時，患者復發(fā)和死亡的風險增加近2 倍。

1.2 ⅢC 期尚存爭議

雖然淋巴結陽性嚴重影響著宮頸癌患者的預后，但經過大量的臨床驗證[11-13]后發(fā)現(xiàn)，淋巴結陽性的患者為一組異質性的群體，即由于局部腫瘤大小、宮旁受侵程度的不同而存在著很大的生存差異。

1.2.1 宮頸局部腫瘤大小 局部腫瘤大小是影響生存的重要決定因素。Matsuo 等[11]利用SEER 數(shù)據庫驗證2018FIGO 宮頸癌分期系統(tǒng)，分析得出ⅢC1 期患者5 年OS 明顯高于ⅢA 期及ⅢB 期，分別為ⅢA 及ⅢB 期的0.88 和0.79 倍。比較ⅢC1 期患者的生存結局顯示，相同分期的患者中，宮頸局部腫瘤體積越大預后越差；根據腫瘤TNM 分期，ⅢC1 期患者5 年病因特異性生存率分別為T1期74.8%，T2期58.7%，T3期39.3%。Grigsby等[12]的研究也得到了相似的結果，ⅢC1 期患者中T1、T2及T3期的5 年無進展生存率（progression-free survival，PFS）分別為72%、63%和41%；ⅢC2 期患者中T1、T2及T3期的5 年PFS 分別為62%、32%和23%，提示在同一分期中因為宮頸局部腫瘤大小的不同而存在顯著的生存差異。

1.2.2 宮旁浸潤程度 宮旁浸潤程度可能相比淋巴結轉移有著更加重要的預后意義。Wright 等[13]利用美國國家癌癥數(shù)據庫的數(shù)據，分析ⅢA 期（40.7%）、ⅢB 期（41.4%）、ⅢC1 期（60.8%）、ⅢC2 期（37.5%）的5 年OS 后發(fā)現(xiàn)，ⅢC1 期患者預后顯著優(yōu)于ⅢA 及ⅢB 期，與Ⅱ期患者接近，并且發(fā)現(xiàn)ⅢC2 期的生存曲線與ⅢA～ⅢB 期存在交叉。Grigsby 等[12]研究得到ⅢB、ⅢC1、ⅢC2 的5 年PFS 分別為52%、63%和36%，ⅢC1 期預后優(yōu)于ⅢB 期。這些結果提示新分期系統(tǒng)違背了以往分期越高預后越差的原則，以及考慮存在一個巨大的局部腫瘤（ⅢB 期）可能比淋巴結轉移更有影響預后的臨床意義。

2 影像學檢查應用于宮頸癌分期

影像學檢查具有無創(chuàng)、快捷的優(yōu)勢，通過精確測量癌灶大小、浸潤程度及盆腔/腹主動脈旁淋巴狀態(tài)參與到宮頸癌術前分期，能夠為患者提供治療指導。主要方法有彩色多普勒超聲、計算機斷層掃描、磁共振成像、正電子發(fā)射計算機斷層顯像。2021 年美國國立綜合癌癥網絡宮頸癌指南推薦首選盆腔增強MRI評估局部病灶，保留生育功能患者行MRI 評估腫瘤與子宮頸內口的距離，行PCT/CT 或胸/腹/盆腔CT 或PET/MRI 評估全身情況[16]。

2.1 CT

CT 具有高時間和空間分辨率，雖然其軟組織成像率不如MRI，但在診斷腎盂積水及發(fā)現(xiàn)遠處轉移具有明顯優(yōu)勢[17]。CT 診斷淋巴結轉移主要依據其大小，很多研究者將淋巴結最短橫徑≥10 mm 作為診斷依據時特異性＞90%，直徑越大考慮轉移的可能性越大，但超過40%的轉移性淋巴結短徑＜10 mm；且因無法區(qū)分炎性腫大與腫瘤性腫大，易產生假陽性結果[18-19]。CT對晚期宮頸癌患者具有較高的淋巴結轉移診斷率。

2.2 MRI

MRI 具有較高的軟組織分辨率，可準確測量腫瘤大小、顯示宮頸病灶浸潤范圍及相鄰器官的受累程度。T2WI 圖像上宮頸癌病灶呈高回聲信號，正常陰道壁的連續(xù)低音號被高信號取代可判斷為陰道受累；宮旁浸潤可表現(xiàn)為宮頸外緣不規(guī)則毛糙，宮旁有軟組織腫塊影或由癌灶周圍正常組織形成的低信號環(huán)的完整性被破壞[20]。MRI 診斷陰道浸潤的準確率為86%～93%，評估宮旁受侵的平均準確率為95%[21]。MRI 通過淋巴結的大小、形態(tài)及周邊情況綜合評價淋巴結狀態(tài)，診斷淋巴結轉移的特異度為75.0%～97.5%，敏感度為46.68～56.25%[19-23]。

2.3 PET/CT

PET/CT 結合兩種成像技術，從形態(tài)和代謝雙方面顯示腫瘤特征。常用的放射性標記藥物為18F-氟代脫氧葡萄糖。PET/CT 相較CT 和MRI 等影像學檢查有更好地發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤轉移的能力[24]。PET/CT 在晚期疾病中的表現(xiàn)更好，敏感性和特異性分別為75%和95%，在早期疾病中為53%～73%和90%～97%[21]。轉移的淋巴結呈高代謝狀態(tài)，Liu 等[19]研究得出PET/CT診斷淋巴結轉移的特異度最高為98%，敏感度最高為76%。Ruan 等[25]提出PET/CT 在診斷宮頸癌盆腔淋巴結轉移方面具有中等敏感性和高特異性。

2.4 影像學分期存在著局限性

雖然隨著影像學技術的不斷發(fā)展，已經可以作為宮頸癌診斷的依據，但影像學分期常高于臨床分期，因此臨床醫(yī)生需謹慎判斷是否可以根據影像學評估達到更高分期。如劉萍等[26]利用中國子宮頸癌臨床診療項目數(shù)據庫篩選2018 FIGO 新分期Ⅲ期子宮頸癌病例7 045 例，發(fā)現(xiàn)ⅢB、ⅢCr 期患者的5 年OS 顯著低于ⅢCp 期，即ⅢA 期（245 例，73.4%）、ⅢB 期（1 786 例，68.7%）、ⅢCr 期（1 879 例，68.8%）、ⅢCp 期（3 135 例，76.9%），提示經組織病理證實淋巴結轉移的患者比經影像學證實的預后好，可能是由于影像學診斷早期直徑較小的轉移淋巴結的靈敏度有限。

3 腹膜后淋巴結切除術評估淋巴結轉移情況

2022 NCCN 指南提出對部分ⅠB3/ⅡA2 期和ⅡB～ⅣA 期，可選擇影像學分期或手術分期，手術分期指切除腹膜后淋巴結（2B 類）[16]。手術分期可明確淋巴結的轉移狀況，既可以明確腫瘤分期，亦可切除放療難以根治的腫大淋巴結，減少癌癥遠期轉移。Gold等[27]回顧性分析685 例ⅡB～ⅣA 期接受手術或影像分期的宮頸癌患者，Ⅲ期和Ⅳ期的4 年DFS 和OS 分別為48.9%和54.3%，提出手術分期能明顯改善患者預后。然而Gonzalez-Benitez 等[28]回顧性分析74 例ⅡB～ⅣA 期宮頸癌患者對比影像學分期（31 例，41.9%）和手術分期（43 例，51.8%）患者的平均PFS 分別為17.4、14.4 個月（P=0.456），提出行淋巴結切除術沒有顯著生存獲益。Delara 等[29]薈萃分析影像學和手術分期評估ⅠB2～ⅣA 期宮頸癌患者的PFS 和OS 差異無統(tǒng)計學意義（P >0.05）。因此，目前腹主動脈旁淋巴結切除術在局部晚期宮頸癌的局部控制和遠處轉移中的作用以及是否能給局部晚期患者帶來生存獲益還有待進一步隨機多中心大樣本試驗來證實。

4 新分期中ⅢC 期治療方式

2018 FIGO 新分期認為無論宮頸癌病灶的大小和周圍浸潤情況，存在淋巴結轉移即被視為局部晚期，治療方式建議首選同期放化療，以避免雙重治療帶來的嚴重副作用從而降低患者的生存質量，也可以選擇手術病理分期或影像學分期，然后同期放化療[30]。雖然病理學診斷是金標準，但是部分宮頸癌患者首選治療方案仍然是放射治療而非手術，其腹膜后淋巴結情況只能根據影像學檢查結果。因此，F(xiàn)IGO 建議影像學提示淋巴結轉移的患者，尤其對晚期患者，最好采用細針穿刺或活檢明確是否存在淋巴結轉移。

5 小結

腫瘤的合理分期是選擇最佳治療方案及評估預后的必要條件，一般期別越早預后越好，期別越晚預后越差。新分期系統(tǒng)雖納入影像學及病理學證據，向手術病理分期靠攏，但現(xiàn)有多項研究表明FIGO 宮頸癌新分期中存在分期高、預后好的現(xiàn)象，即ⅢC 期患者預后優(yōu)于ⅢA 及ⅢB 期，且ⅢC 期患者是一組異質性的群體，預后存在較大差異，因此，將所有淋巴結轉移患者均納入ⅢC 期不盡合理。新分期引入影像學證據，但沒有制訂惡性病變和炎癥的鑒別標準及在何時如何選擇何種檢查手段。這些問題需要更多有權威的大樣本研究來進一步證實新分期的合理性，提出利用更多高級別循證醫(yī)學證據進一步合理地完善宮頸癌分期，讓宮頸癌患者獲得更好的預后。