SGLT2 抑制劑對(duì)2 型糖尿病骨質(zhì)疏松的影響研究進(jìn)展

劉思琦 郭 瀅 張春蘭 趙 娜 王娟麗

1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)藥博物館宣教推廣部，黑龍江哈爾濱 150040；2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科，黑龍江哈爾濱 150040；3.天津中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，天津 300193

糖尿病性骨質(zhì)疏松是以骨折風(fēng)險(xiǎn)增加為特征的代謝性骨病[1]，其特征是糖尿病導(dǎo)致的骨脆性增加、骨量減少、骨小梁連接性降低和骨微觀結(jié)構(gòu)的破壞改變。研究表明，糖尿病與骨質(zhì)疏松和骨折風(fēng)險(xiǎn)有較明顯的關(guān)系[2-3]。國(guó)際糖尿病聯(lián)合會(huì)預(yù)計(jì)到2045 年全球受糖尿病影響的人數(shù)將增至6.29 億[4]，糖尿病與骨質(zhì)疏松的內(nèi)在關(guān)系機(jī)制也因而受到社會(huì)關(guān)注。

目前不同降糖藥物對(duì)骨折風(fēng)險(xiǎn)影響的研究并不一致。研究表明，噻唑烷二酮類藥物會(huì)引起骨量丟失，進(jìn)而導(dǎo)致骨折風(fēng)險(xiǎn)增加[5-6]；而腸促胰島素類藥物（如胰高血糖素樣肽-1 受體激動(dòng)劑）、二肽基肽酶-4 抑制劑和二甲雙胍可能對(duì)骨質(zhì)量有一定的保護(hù)作用[7-8]。新型降糖藥鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（sodium-glucose transporter 2，SGLT2）抑制劑因降糖效果確切而廣泛應(yīng)用于臨床[9-10]。在2 型糖尿病患者的大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，SGLT2 抑制劑還表現(xiàn)出對(duì)心血管和腎臟的預(yù)后具有積極作用[11-13]，但是對(duì)骨代謝的影響目前卻存在爭(zhēng)議。因此，本文搜集、分析近幾年國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)SGLT2 抑制劑與2 型糖尿病患者骨代謝的關(guān)系進(jìn)行簡(jiǎn)要綜述。

1 糖尿病致骨代謝異常的機(jī)制

1.1 高血糖

高血糖會(huì)產(chǎn)生滲透性利尿，尿中排出鈣磷鎂等物質(zhì)增多，血液中鈣離子、磷離子、鎂離子濃度降低，刺激甲狀旁腺激素分泌增多，導(dǎo)致破骨細(xì)胞增強(qiáng)，骨質(zhì)量下降，從而引發(fā)骨質(zhì)疏松。高糖環(huán)境還會(huì)影響成骨細(xì)胞分化產(chǎn)生骨鈣素。Starup-Linde 等[14]研究發(fā)現(xiàn)，與正常人比較，糖尿病患者體內(nèi)骨鈣素水平明顯降低。表明高糖環(huán)境可通過抑制成骨細(xì)胞對(duì)骨鈣素的分泌，進(jìn)而抑制骨轉(zhuǎn)換。

1.2 糖代謝異常產(chǎn)物

長(zhǎng)期高血糖可使晚期糖基化終末產(chǎn)物（advanced glycation end product，AGE）在體內(nèi)累積，AGE 可修飾大多數(shù)蛋白，可在骨膠原上積聚，改變骨膠原原有的物理性質(zhì)，翻譯后蛋白修飾使骨骼結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，骨微結(jié)構(gòu)改變，骨強(qiáng)度降低[15]。在一項(xiàng)對(duì)糖尿病和非糖尿病小鼠顱骨愈合的研究中，用AGE 處理的非糖尿病小鼠，與未處理比較，顱骨愈合程度明顯降低。表明AGEs 參與骨重建，但其機(jī)制尚未明確[16]。有學(xué)者[17]發(fā)現(xiàn)，用可溶性糖基化終末產(chǎn)物受體（receptor for advanced glycation end product，RAGE）阻斷AGE 與受體結(jié)合可使糖尿病小鼠牙槽骨的丟失減少。提示RAGE 可能與骨代謝異常有關(guān)，但不能肯定糖尿病性骨代謝和AGE所致骨代謝異常由RAGE 介導(dǎo)，需要進(jìn)一步研究。

1.3 胰島素及胰島素樣生長(zhǎng)因子-1（insulin-like growth factor-1，IGF-1）

胰島素可與成骨細(xì)胞表面的胰島素受體結(jié)合，促進(jìn)成骨細(xì)胞的氨基酸累積，使骨膠原形成。有研究報(bào)道，胰島素分泌不足可減少骨膠原的合成，降低成骨細(xì)胞活性，導(dǎo)致骨形成障礙[18]。胰島素可促進(jìn)1，25-二羥維生素D3合成，進(jìn)一步促進(jìn)成骨細(xì)胞合成骨鈣素。胰島素缺乏時(shí)，1，25-二羥維生素D3合成減少，成骨細(xì)胞骨鈣素減少，影響骨形成。IGF-1 與胰島素結(jié)構(gòu)相似，可直接作用于成骨細(xì)胞，促進(jìn)骨膠原形成，同時(shí)抑制破骨細(xì)胞的活性，抑制骨膠原降解。

2 SGLT2 抑制劑對(duì)2 型糖尿病患者骨質(zhì)的影響

臨床常用的SGLT2 抑制劑有卡格列凈、達(dá)格列凈與恩格列凈。

2.1 SGLT2 抑制劑對(duì)骨密度的影響

研究表明，骨密度下降是導(dǎo)致骨折的重要因素[19]。Bilezikian 等[20]研究顯示，經(jīng)卡格列凈治療后髖部總骨密度降低了1.2%，但由于研究未排除全髖骨密度的降低是否受體重減輕影響，所以臨床意義暫不明確。該研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)卡格列凈可以降低雌二醇水平，雌二醇水平降低可能會(huì)導(dǎo)致骨密度下降，但是具體機(jī)制仍并完全闡明。

卡格列凈在藥品說明書中羅列的不良反應(yīng)提示存在骨密度降低的副作用。但也有一些研究結(jié)論與此不同。一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，卡格列凈有利于改善骨小梁參數(shù)，但沒有完全糾正糖尿病小鼠骨小梁結(jié)構(gòu)的缺損，并不能完全改善糖尿病性骨病[13]；同時(shí)也發(fā)現(xiàn)卡格列凈治療組骨形成標(biāo)志物總Ⅰ型膠原氨基端延長(zhǎng)肽高于高血糖組，能改善骨形成。Ljunggren 等[21]和Bolinder 等[22]在一項(xiàng)納入182 例糖尿病超重患者的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，對(duì)達(dá)格列凈治療組和安慰劑組患者腰椎、股骨頸和髖部進(jìn)行了雙能X 線骨密度吸收儀掃描，隨訪50 周后發(fā)現(xiàn)安慰劑組與達(dá)格列凈治療組骨密度或骨折發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）；骨形成與骨吸收標(biāo)志物也無明顯變化。

到目前為止，并無確切證據(jù)支持骨代謝指標(biāo)明顯改變是由SGLT2 抑制劑與骨組織直接結(jié)合導(dǎo)致。但有研究表明，與SGLT2 相關(guān)的骨骼改變可能是骨骼-礦物質(zhì)穩(wěn)態(tài)和血糖變化間接導(dǎo)致的，需要進(jìn)一步研究證實(shí)[23]。

2.2 SGLT2 抑制劑對(duì)骨代謝的影響機(jī)制

SGLT2 抑制劑通過阻斷近端小管上皮細(xì)胞中的SGLT2，減少鈉-葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)，增加腎小管上皮細(xì)胞內(nèi)外鈉離子的電化學(xué)梯度，驅(qū)動(dòng)磷酸鹽和鈉離子共轉(zhuǎn)運(yùn)，使磷酸鹽在近端小管的重吸收增加[24]。而血清磷酸鹽的增加會(huì)誘導(dǎo)PTH（parathyroid hormone，PTH）的分泌，進(jìn)而可能會(huì)促進(jìn)骨吸收[25]。

同時(shí)，SGLT2 抑制劑也會(huì)降低1，25-二羥維生素D 水平，而1，25-二羥維生素D 水平的降低會(huì)導(dǎo)致胃腸道吸收膳食鈣的功能減弱，促使PTH 升高[26]。表明SGLT2 抑制劑相關(guān)PTH 升高與1，25-二羥維生素D水平降低可能對(duì)骨骼健康產(chǎn)生負(fù)面影響[27]。有報(bào)道顯示，卡格列凈治療組可使血清磷酸鹽、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子23（fibroblast growth factor，F(xiàn)GF23）和PTH 水平升高，1，25-二羥維生素D 水平降低[28]。達(dá)格列凈治療后也會(huì)導(dǎo)致血清磷酸鹽、PTH 和FGF23 升高，但不影響1，25-二羥維生素D 水平[29]。而恩格列凈似乎不影響血清中磷酸鹽、甲狀旁腺素和1，25-二羥維生素D 水平[30]。故血清磷酸鹽、PTH、FGF23 的變化機(jī)制可能與骨折風(fēng)險(xiǎn)有一定的關(guān)系。

2.3 不同SGLT2 抑制劑對(duì)骨折風(fēng)險(xiǎn)的影響

2.3.1 卡格列凈 CANVAS 試驗(yàn)和薈萃分析都表明卡格列凈治療組有導(dǎo)致骨折增加的風(fēng)險(xiǎn)。9 項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的薈萃分析顯示，與安慰劑、格列美脲或西格列汀比較，卡格列凈的骨折風(fēng)險(xiǎn)顯著增加[26]。CANVAS試驗(yàn)表明，與安慰劑組比較，卡格列凈（100 mg/d 或300 mg/d）治療組骨折風(fēng)險(xiǎn)有所增加，骨折的不良事件也高于安慰劑組（4.0%vs.2.6%）[31]。在開始治療12 周后觀察到骨折風(fēng)險(xiǎn)增加，故臨床用藥中應(yīng)考慮骨折風(fēng)險(xiǎn)的因素。在后續(xù)研究中，Watts 等[32]進(jìn)行的9 項(xiàng)安慰劑與對(duì)照薈萃研究也與以上結(jié)果相符。

然而近期卡格列凈與建立糖尿病腎病臨床評(píng)估試驗(yàn)卻表明，卡格列凈沒有增加骨折發(fā)生率，隨機(jī)接受卡格列凈治療與接受安慰劑治療的患者骨折率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）[33]。

2.3.2 達(dá)格列凈 目前達(dá)格列凈對(duì)骨折的影響暫未完全明確。17 160 例2 型糖尿病患者研究的DECLARE試驗(yàn)中，沒有發(fā)現(xiàn)骨折發(fā)生率的增加與達(dá)格列凈的使用有關(guān)[13]。最近在達(dá)格列凈預(yù)防心衰試驗(yàn)中平均1.8 年的隨訪研究中也未發(fā)現(xiàn)增加骨折的風(fēng)險(xiǎn)[34]。

Kohan 等[35]報(bào)道，在達(dá)格列凈治療的252 例糖尿病合并中度腎損害患者的小型安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，首次提出骨折發(fā)生率增加，治療組中有13 例患者出現(xiàn)骨折，而安慰劑治療的患者沒有發(fā)生骨折。這兩項(xiàng)研究不一致可能與腎臟指標(biāo)基線水平以及研究人群基數(shù)有關(guān)。

2.3.3 恩格列凈 在EMPA-REG 心血管結(jié)果試驗(yàn)的分析中，根據(jù)劑量的不同，使用恩格列凈的治療組骨折發(fā)生率為3.7%～3.9%，而安慰劑組為3.9%，故不能表明使用恩格列凈治療會(huì)發(fā)生更高的骨折風(fēng)險(xiǎn)[12]。此后也有一篇關(guān)于恩格列凈對(duì)2 型糖尿病患者的綜合安全性及耐受性分析報(bào)道稱，恩格列凈10 mg 或25 mg治療組與安慰劑組比較骨折風(fēng)險(xiǎn)相似[36]。綜上，未發(fā)現(xiàn)恩格列凈與骨折風(fēng)險(xiǎn)之間存在明顯關(guān)系。

目前關(guān)于卡格列凈、達(dá)格列凈、恩格列凈三者之間對(duì)骨影響研究結(jié)果存在差異，對(duì)于各個(gè)藥物研究中也存在爭(zhēng)議?？ǜ窳袃魞H在CANVAS 研究中提示骨折風(fēng)險(xiǎn)增加，但其他研究包括真實(shí)世界研究均顯示卡格列凈不導(dǎo)致2 型糖尿病患者的骨折風(fēng)險(xiǎn)提升。其研究不一致可能是因?yàn)镃ANVAS 研究基線年齡高、糖尿病病史時(shí)間長(zhǎng)，糖化血紅蛋白高，腎小球?yàn)V過率低等基線數(shù)據(jù)有關(guān)，或者與入組試驗(yàn)方案，試驗(yàn)入組人群等其他因素有關(guān)。而達(dá)格列凈的研究不一致可能與其研究人群基數(shù)、腎臟指標(biāo)基線都有關(guān)?？ǜ窳袃?、達(dá)格列凈、恩格列凈對(duì)1，25-二羥維生素D、PTH 和FGF23 影響的不同也可能是對(duì)骨代謝骨折風(fēng)險(xiǎn)影響程度不同所致。

3 小結(jié)與展望

本文回顧了糖尿病致骨代謝異常的機(jī)制與SGLT2抑制劑對(duì)骨密度、骨折風(fēng)險(xiǎn)、骨代謝的影響。關(guān)于SGLT2 抑制劑是否會(huì)增加骨折風(fēng)險(xiǎn)，至今尚未得到確切的證實(shí)，但是在應(yīng)用SGLT2 抑制劑這類藥物時(shí)應(yīng)該全面評(píng)估患者骨折的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，明確結(jié)論之前，在腎功損害、高骨折風(fēng)險(xiǎn)人群中應(yīng)謹(jǐn)慎使用。當(dāng)下的研究仍存在不足，如SGLT2 抑制劑對(duì)骨骼影響的機(jī)制尚不明確；SGLT2 抑制劑在骨中直接表達(dá)的證據(jù)不足，誘發(fā)骨折的機(jī)制也尚不明晰；另外，骨折風(fēng)險(xiǎn)研究中涉及要素差異較大。未來需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量的同時(shí)進(jìn)行更多的大型薈萃分析或大規(guī)模的臨床試驗(yàn)，為SGLT2 抑制劑對(duì)糖尿病的骨質(zhì)影響提供更有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。