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    結(jié)直腸癌組織病理學(xué)的研究進展

    2022-11-28 05:21:30楊志剛
    醫(yī)療裝備 2022年15期
    關(guān)鍵詞:奧沙利單抗直腸癌

    楊志剛

    天津市寶坻區(qū)中醫(yī)醫(yī)院 (天津 301800)

    近年來,我國結(jié)直腸癌發(fā)病率呈逐年升高趨勢,居所有惡性腫瘤的第3位,病死率處于第5位。據(jù)2020年世界衛(wèi)生組織發(fā)布的全球最新惡性腫瘤報告的數(shù)據(jù)顯示,結(jié)直腸癌發(fā)病率占所有惡性腫瘤的10%,病死率占9.4%,位居第2位[1]。早期診斷、盡早治療,及早處理結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移,是臨床亟需解決的問題。同時,醫(yī)學(xué)界也在不斷探索新的治療方法,以取得更好的治療效果。本研究主要介紹結(jié)直腸癌早期組織病理學(xué)特征及腫瘤轉(zhuǎn)移狀況,論述結(jié)直腸癌的治療方法,現(xiàn)報道如下。

    1 結(jié)直腸癌組織病理學(xué)特征

    結(jié)直腸癌在消化內(nèi)鏡下可見隆起型(I 型)、平坦型(Ⅱ型)。I 型分為蒂型(Ip)、亞蒂型(Isp)、廣基型(Is)。Ⅱ型分為表面隆起型(Ⅱa)、平坦型(Ⅱb)、凹陷型(Ⅱc)及側(cè)向發(fā)育腫瘤(laterally spreading tumor,LST)。其中0~I 型與0~Ⅱa 型的界限為鏡下見病灶隆起高度達到2.5 mm,Ⅱc 型的界限為病灶凹陷深度達到1.2 mm。LST 為表淺性結(jié)直腸腫瘤病變,直徑≥10 mm,沿腸壁側(cè)向擴展,并非垂直性生長,根據(jù)表面形態(tài)可分為顆粒型與非顆粒型。

    結(jié)直腸癌病理分型為乳頭狀腺癌、管狀腺癌、黏液腺癌、印戒細胞癌、未分化癌、腺鱗癌、鱗狀細胞癌等[2]。通常按照結(jié)直腸癌浸潤深度將腫瘤類型分為黏膜內(nèi)癌、黏膜下癌,其中黏液下癌分為Sm1、Sm2、Sm3,分別為腫瘤浸潤黏膜下層上1/3、中1/3、下1/3[3]。

    2 結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移

    2.1 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移

    早期結(jié)直腸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移主要受腫瘤浸潤深度、分化程度及淋巴管侵犯等因素的影響。結(jié)直腸癌黏膜無淋巴管結(jié)構(gòu),當(dāng)腫瘤局限于黏膜層時,不易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移;當(dāng)腫瘤細胞侵犯黏膜下層,其浸潤程度越高淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的概率越大。姚駿鵬等[4]研究報道,低分化組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為83.1%,高于中、高分化組的58.4%,差異有統(tǒng)計學(xué)意義,說明低分化腫瘤是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立危險因素。因此,通過明確腫瘤類型對預(yù)測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移具有一定意義。

    2.2 肝、肺轉(zhuǎn)移

    肝臟、肺臟是結(jié)直腸癌最常見的轉(zhuǎn)移部位,其中肝臟轉(zhuǎn)移率為15.0%~25.0%,肺臟轉(zhuǎn)移率僅次于肝臟,為5.0%~15.0%[5-6]。由于大部分腸系膜靜脈血流回流時,通常會經(jīng)過門脈系統(tǒng),此時當(dāng)結(jié)直腸癌發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移,腫瘤細胞脫落經(jīng)血液循環(huán)最先累及的是肝臟,其次是肺臟。結(jié)直腸癌發(fā)生肝、肺轉(zhuǎn)移表明腫瘤已進入晚期,此時不僅會增加治療難度,患者的生存率亦較低。

    3 結(jié)直腸癌的治療

    3.1 腹腔鏡手術(shù)

    以手術(shù)為主的綜合療法一直是治療有手術(shù)適應(yīng)證結(jié)直腸癌患者的首選方法,尤其是微創(chuàng)技術(shù)的發(fā)展使腹腔鏡結(jié)直腸癌根治術(shù)成為結(jié)直腸癌手術(shù)治療的主流趨勢。龍攀等[7]的研究表明,經(jīng)腹腔鏡或開腹手術(shù)治療的結(jié)直腸癌患者的術(shù)后遠期生命質(zhì)量及術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況相近。Tan 等[8]開展了一項系統(tǒng)性評價研究,結(jié)果顯示,腹腔鏡原發(fā)腫瘤姑息性切除術(shù)用于Ⅳ期結(jié)直腸癌是安全可行的,可加快患者術(shù)后康復(fù)速度。目前,腹腔鏡手術(shù)方法較多,其中,全腹腔鏡手術(shù)無需做其他手術(shù)切口,而是在腹腔鏡下做腸段切除及吻合術(shù);單孔腹腔鏡手術(shù)是在人體做單一切口,置入相應(yīng)的腹腔鏡器械,以此切除腫瘤病灶,該術(shù)式可縮小手術(shù)切口,減輕術(shù)后疼痛。

    沈育鋒和嚴斌[9]的研究表明,與腹腔鏡輔助手術(shù)比較,采用手輔助腹腔鏡手術(shù)可縮短手術(shù)時間,減少術(shù)中出血量;但腹腔鏡輔助手術(shù)具有術(shù)后排氣時間短、疼痛輕的優(yōu)點,因此臨床需根據(jù)患者病情選擇合理的手術(shù)方法,并掌握腹腔鏡手術(shù)禁忌證。腹腔鏡手術(shù)禁忌證具體如下:(1)晚期結(jié)直腸癌,腫瘤侵犯鄰近臟器及組織;(2)伴有嚴重的重要臟器性疾病,無法接受手術(shù);(3)伴嚴重感染,無法耐受長時間氣腹;(4)合并妊娠、腹腔內(nèi)廣泛粘連、病理學(xué)肥胖等無法實施腹腔鏡手術(shù);(5)伴門靜脈高壓、凝血障礙等無法控制的出血;(6)因伴腸梗阻導(dǎo)致的腹膜炎[10]。

    由于結(jié)直腸癌在確診后多進展至晚期,伴有肺轉(zhuǎn)移或肝轉(zhuǎn)移。此時對伴肺轉(zhuǎn)移或肝轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸癌患者采用手術(shù)治療時,應(yīng)掌握手術(shù)適應(yīng)證。結(jié)直腸癌伴肺轉(zhuǎn)移患者手術(shù)適應(yīng)證具體如下:(1)術(shù)前需準確評估腫瘤范圍,分辨其解剖部位,可完整切除,切除后肺功能無較大影響;(2)原發(fā)性病灶切除可達到根治性R0切除的目的;(3)肺外切除時,對肺轉(zhuǎn)移病灶的切除無影響。結(jié)直腸癌伴肝轉(zhuǎn)移患者手術(shù)適應(yīng)證具體如下:(1)原發(fā)病灶具有根治性切除術(shù)的指征;(2)可進行R0切除,所殘存的功能性肝組織不影響人體功能,且殘留體積超過30%;(3)患者健康狀況良好,無影響肝轉(zhuǎn)移灶切除的疾病。

    3.2 新輔助化療

    對于局部進展期結(jié)直腸癌患者,臨床常采用新輔助化療,旨在提高患者的生命質(zhì)量及術(shù)后保肛率,降低腫瘤分期,使其能更好地接受手術(shù)。陳卓林等[11]在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者術(shù)前采用了新輔助化療,新輔助化療組腫瘤復(fù)發(fā)率明顯降低,但會增加術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險,延長恢復(fù)時間,仍需臨床進一步探討。王立軍等[12]對結(jié)直腸癌同時性肝轉(zhuǎn)移患者完成了1~15個周期的新輔助化療(分別采用奧沙利鉑、伊立替康為主的化療方案)后再行手術(shù),結(jié)果顯示,新輔助化療組1、3年無進展生存率為51.0%、23.4%,均高于直接手術(shù)組的39.5%、11.5%,使患者獲得了更長的疾病控制時間,但整體總生存時間獲益不明顯。因此,新輔助化療仍可作為局部進展期結(jié)直腸癌的研究方向,但對于術(shù)前結(jié)直腸癌的準確分期以及過度治療情況,仍需臨床進一步探討。

    3.3 靶向藥物維持治療

    靶向藥物治療分為抗血管生成藥物與表皮生長因子受體抑制劑。貝伐珠單抗、阿柏西普是常用的抗血管生成藥物。韓建雄等[13]的研究中分別采用貝伐珠單抗聯(lián)合伊立替康方案或奧沙利鉑方案治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者,兩種化療方案效果相當(dāng),主要為中度不良反應(yīng),患者均可耐受,可作為理想的化療方案。但Aparicio 等[14]的研究表明,F(xiàn)OLFIRI化療后經(jīng)貝伐珠單抗單藥維持治療并未顯著改善轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的無進展生存期及總體生存率,故臨床仍需進一步探討。阿柏西普是一種新型的抗血管生成藥物。Chibaudel 等[15]對晚期結(jié)直腸癌患者采用奧沙利鉑聯(lián)合氟尿嘧啶、亞葉酸鈣與阿柏西普誘導(dǎo)治療的方案,隨后用氟嘧啶和阿柏西普維持治療,患者中位無進展生存期為9.3個月,1年無進展生存率為36.1%,1年生存率為79.6%。但關(guān)于阿柏西普應(yīng)用于結(jié)直腸癌患者化療的研究報道較少,后續(xù)仍需更多、更廣泛地研究予以進一步證實。西妥昔單抗、帕尼單抗及厄洛替尼是常用的表皮生長因子受體抑制劑。寧真真[16]的研究中采用西妥昔單抗聯(lián)合卡培他濱加奧沙利鉑對晚期結(jié)直腸癌患者進行化療,較單純化療方案相比,聯(lián)合方案治療有效率(67.86%)、疾病控制率(85.71%)均高于單一化療的46.43%、71.43%,2年生存率(64.29%)高于單一化療的35.71%。臨床在對轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者進行靶向治療時,常聯(lián)合西妥昔單抗、阿帕替尼等化療藥物治療。俞悅等[17]的研究中采用西妥昔單抗聯(lián)合化療一線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者,結(jié)果顯示,中位治療時間為18(6~26)周,一線治療總有效率為60.1%,疾病控制率為92.2%。石莉莉等[18]采用阿帕替尼后線治療標準方案失敗的晚期結(jié)直腸癌患者,結(jié)果顯示,患者的客觀緩解率為11.11%,疾病控制率為77.78%。但關(guān)于帕尼單抗及厄洛替尼應(yīng)用于結(jié)直腸癌患者化療的報道較少,后續(xù)臨床仍需進一步進行探討,以探索出一種理想的、切實可行的治療方案。

    3.4 化療方案

    化療是結(jié)直腸癌術(shù)后患者或晚期腫瘤患者必要的治療方案,化療藥物包括5-氟尿嘧啶、卡培他濱、替吉奧等。張音潔等[19]對比了5-氟尿嘧啶/亞葉酸聯(lián)合伊立替康和奧沙利鉑方案與卡培他濱聯(lián)合伊立替康和奧沙利鉑方案用于晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的治療效果,結(jié)果顯示,兩種化療方案的客觀緩解率、中位無疾病進展期比較均無明顯差異,3/4級不良反應(yīng)發(fā)生率分別為33.3%、46.4%,差異無統(tǒng)計學(xué)意義。因此兩種化療方案均可作為治療結(jié)直腸癌患者的主要方案。對于晚期結(jié)直腸癌患者,臨床多采用化療延長其生存時間。蔣勁松等[20]將卡培他濱節(jié)拍化療維持治療應(yīng)用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中,結(jié)果顯示,患者無進展生存期為5.7個月,無1例患者出現(xiàn)3~4級嚴重不良反應(yīng)。張伶俐等[21]的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),與卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑的治療方案比較,替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑治療結(jié)直腸癌患者的安全性更高,且血小板減少、腎功能異常、手足綜合征的發(fā)生率較低。由以上可知,化療是治療結(jié)直腸癌患者的主要方法,但治療時間、維持方案等仍需進一步研究。

    3.5 結(jié)直腸癌新輔助免疫治療

    免疫治療是近年來提出的一種用于結(jié)直腸患者的新輔助治療方法。由于腫瘤內(nèi)部免疫檢查點表達數(shù)量較多,將其作為靶標細胞,予以有效的免疫治療,可誘導(dǎo)持久、顯著的抗腫瘤效應(yīng);同時,術(shù)前誘導(dǎo)的系統(tǒng)性免疫反應(yīng)促使機體產(chǎn)生相應(yīng)的長期免疫機制,因而能預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā),使手術(shù)切除成為可能。程康文等[22]探討錯配修復(fù)蛋白在直腸癌中的表達及其對新輔助放化療敏感性的預(yù)測價值,結(jié)果表明,存在錯配修復(fù)蛋白缺失是影響患者治療效果的主要因素,可將錯配修復(fù)蛋白的表達狀態(tài)作為直腸癌患者新輔助化療療效的預(yù)測指標。Chalabi 等[23]的研究中采用塞來昔布治療7例錯配修復(fù)蛋白表達完整患者,并采用納武利尤單抗+伊匹木單抗治療20例錯配修復(fù)蛋白缺失患者,結(jié)果表明,錯配修復(fù)蛋白缺失患者均有病理反應(yīng),19例患者存活腫瘤不足10%,且在隨訪期均為無瘤生存。因此,免疫新輔助化療對結(jié)直腸癌患者具有一定治療效果,而錯配修復(fù)蛋白基因缺陷及蛋白功能異常會使DNA 合成中出現(xiàn)新的抗原,且具有免疫原性,故能提高對腫瘤的治療效果。

    4 總結(jié)與展望

    隨著診療技術(shù)的不斷發(fā)展,結(jié)直腸癌的早期檢出率及病理分型準確率明顯提高,為臨床治療奠定了堅實基礎(chǔ)。近年來,結(jié)直腸癌的治療方案取得了重要進展,使手術(shù)、化療、生物靶向等治療方法得到明顯改進,并在很大程度上提高了患者的遠期生存率,并有助于延長生存時間。此外,精準醫(yī)學(xué)模式通過向患者提供量身定制的醫(yī)療服務(wù),明顯優(yōu)化了腫瘤患者的臨床治療策略。但有關(guān)惡性腫瘤精準治療的研究仍處于初級階段,如何通過創(chuàng)新治療方案延長惡性腫瘤患者的生存時間,提高遠期生存率,仍是當(dāng)今醫(yī)務(wù)工作者需重點研究的課題。

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