地塞米松在圍手術(shù)期的應(yīng)用進(jìn)展

董偉，劉家鵬（通信作者），韓建閣

天津市胸科醫(yī)院麻醉科 （天津 300222）

地塞米松作為糖皮質(zhì)激素，因具有較強(qiáng)的抗炎作用，已被廣泛應(yīng)用于臨床，是麻醉以及外科手術(shù)中常用的藥物之一。既往關(guān)于圍手術(shù)期使用地塞米松的研究報(bào)道較多，其主要用來預(yù)防和治療術(shù)后惡心嘔吐（postoperative nausea and vomiting，PONV）、減少阿片類藥物用量、緩解術(shù)后疼痛及提高術(shù)后恢復(fù)質(zhì)量等，但同時(shí)也有增加傷口感染、影響圍手術(shù)期血糖管理的可能。隨著近年來高質(zhì)量臨床研究結(jié)果的發(fā)布，本研究將地塞米松在圍手術(shù)期的應(yīng)用進(jìn)展綜述如下。

1 地塞米松的作用機(jī)制

目前，臨床尚不清楚地塞米松預(yù)防和治療PONV的機(jī)制，已有研究指出，地塞米松的作用機(jī)制可能與非基因相關(guān)的抗炎作用以及基因相關(guān)的抗炎作用有關(guān)[1]。手術(shù)可以引起組織損傷并導(dǎo)致炎癥反應(yīng)的發(fā)生，繼而引起術(shù)后疼痛，作為糖皮質(zhì)激素的地塞米松可通過抑制環(huán)氧化酶和脂氧化酶通道，穩(wěn)定神經(jīng)元細(xì)胞膜和阻斷脊髓疼痛傳導(dǎo)，減少組織中緩激肽的生成而產(chǎn)生強(qiáng)力的抗炎作用，因而有可能緩解術(shù)后疼痛。此外，地塞米松還被證實(shí)可減少組織損傷后降鈣素基因相關(guān)肽以及神經(jīng)末端P物質(zhì)等神經(jīng)肽的釋放。

靜脈注射地塞米松后，藥物需通過細(xì)胞膜后改變基因轉(zhuǎn)錄而發(fā)揮作用，因此需要1～2 h 才能起效。鑒于這一特點(diǎn)，地塞米松的給藥時(shí)機(jī)應(yīng)在麻醉誘導(dǎo)后手術(shù)開始前。地塞米松的生物半衰期相對(duì)較長，可達(dá)36～72 h，單次劑量的地塞米松可抑制體內(nèi)皮質(zhì)醇濃度長達(dá)1周。此外，地塞米松可防止機(jī)體出現(xiàn)過度的神經(jīng)體液應(yīng)激防御反應(yīng)，從而避免出現(xiàn)防御反應(yīng)失調(diào)而影響康復(fù)。

2 地塞米松在圍手術(shù)期的應(yīng)用效果

2.1 預(yù)防和治療PONV

PONV 是術(shù)后常見并發(fā)癥，發(fā)生率一般在30%左右，而婦科手術(shù)、開胸心臟手術(shù)的PONV 發(fā)生率可能高達(dá)70%。調(diào)查顯示，PONV 排在術(shù)后疼痛之前，成為患者最不想經(jīng)歷的醫(yī)療事件；此外，PONV 也會(huì)給患者帶來額外的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，最為嚴(yán)重的是，其會(huì)影響患者恢復(fù)[2]。目前，快速康復(fù)理念已經(jīng)在國內(nèi)外獲得認(rèn)可，預(yù)防和治療PONV 為其中的重要組成部分。

早在2004年，Apfel 等[3]開展了一項(xiàng)多中心研究，該研究在全球共納入5 199例手術(shù)患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與4 mg 昂丹司瓊以及1.25 mg 氟哌利多相比，4 mg 地塞米松可以使PONV 的發(fā)生率降低26%?；诖?，很多國家的麻醉學(xué)會(huì)頒布相關(guān)指南都將地塞米松作為預(yù)防和治療PONV 的一線藥物。

一項(xiàng)2017年的研究共納入英國45家醫(yī)院的1 350例成人腸道手術(shù)患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，8 mg地塞米松組共有172例（26%）患者發(fā)生PONV，而對(duì)照組中有223例（33%）患者發(fā)生PONV，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；與對(duì)照組相比，8 mg地塞米松組術(shù)后72 h內(nèi)需要更少的止吐藥，且可以更早地進(jìn)食；兩組并發(fā)癥發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）[4]。

2021年，Corcoran等[5]的研究同樣支持地塞米松在PONV方面的有效性，該項(xiàng)大型隨機(jī)對(duì)照研究共納入8 725例非心臟手術(shù)患者，指出單次給予8 mg地塞米松可以顯著降低PONV發(fā)生率，即術(shù)后24 h內(nèi)，地塞米松組的PONV發(fā)生率為42%，低于對(duì)照組的54%（P＜0.001）；此外，地塞米松組中有38%的患者術(shù)后需要抗吐治療，少于對(duì)照組的48%（P＜0.001）。

2.2 緩解術(shù)后疼痛

考慮到地塞米松對(duì)局部炎癥介質(zhì)以及疼痛傳導(dǎo)通道有著非常強(qiáng)的抑制作用，因此以往有很多研究驗(yàn)證地塞米松的鎮(zhèn)痛作用。最初，相關(guān)的臨床研究主要集中在口腔以及頜面部手術(shù)方面。Dan 等[6]發(fā)表的1篇meta 分析指出，地塞米松可以顯著減輕以上兩類手術(shù)患者術(shù)后水腫和疼痛。

Waldron 等[7]發(fā)表的1篇meta 分析，在排除口腔以及頜面部手術(shù)患者后，共納入45項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究合計(jì)5 796例手術(shù)患者，主要評(píng)估了地塞米松的鎮(zhèn)痛效果，研究中地塞米松的用量從1.25～20 mg 不等，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，地塞米松組術(shù)后2、24 h 的疼痛評(píng)分低于對(duì)照組，阿片類藥物的用量少于對(duì)照組；此外，地塞米松組中由于難以忍受疼痛而接受補(bǔ)救鎮(zhèn)痛的患者比例亦低于對(duì)照組。

Doleman 等[8]發(fā)表的1篇meta 分析納入344項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究共28 130例患者，通過分析后指出，如對(duì)乙酰氨基酚、右美托咪定、鎂劑等藥物均具有中度的鎮(zhèn)痛作用；而地塞米松與上述藥物相比，鎮(zhèn)痛作用要弱，但其在脊柱以及耳鼻喉手術(shù)方面的鎮(zhèn)痛作用比較明顯。最近的一些meta 分析指出，地塞米松在關(guān)節(jié)成形[9]、膝關(guān)節(jié)鏡[10]和扁桃腺摘除手術(shù)[11]中均有著較強(qiáng)的鎮(zhèn)痛作用。因此，我們可以推斷，地塞米松在某些特定的手術(shù)中可以發(fā)揮較強(qiáng)的鎮(zhèn)痛作用，從而減少阿片類藥物的不良反應(yīng)。

2.3 提高術(shù)后恢復(fù)質(zhì)量

術(shù)后促炎反應(yīng)以及機(jī)體分解代謝異常等均會(huì)影響患者恢復(fù)。目前，已有很多術(shù)后恢復(fù)質(zhì)量評(píng)價(jià)系統(tǒng)（quality of recovery，QoR）被用來評(píng)估患者術(shù)后恢復(fù)情況，且已有一些研究用這一評(píng)價(jià)系統(tǒng)來評(píng)估地塞米松對(duì)患者術(shù)后恢復(fù)的影響。

Bisgaard 等[12]的研究發(fā)現(xiàn)，地塞米松對(duì)腹腔鏡膽囊切除術(shù)患者術(shù)后恢復(fù)有益，在該研究中，通過使用8 mg 地塞米松可以明顯降低術(shù)后C 反應(yīng)蛋白濃度以及減少疲乏、PONV 的發(fā)生和阿片類藥物的用量；與對(duì)照組相比，地塞米松組術(shù)后能更早地恢復(fù)日常活動(dòng)。

De Oliveira-Jr 等[13]的研究共納入106例在門診行婦科檢查的女性患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與誘導(dǎo)前給予0.05 mg/kg 地塞米松組以及空白對(duì)照組相比，誘導(dǎo)前給予0.1 mg/kg 地塞米松組術(shù)后24 h 的QoR-40評(píng)分明顯升高；誘導(dǎo)前給予0.1 mg/kg 地塞米松還可縮短門診手術(shù)間停留時(shí)間，術(shù)后24 h 患者使用的阿片類藥物更少，術(shù)后咽喉疼、肌肉疼、頭暈、惡心、失眠等癥狀也明顯減輕。Surender 等[14]在腹腔鏡膽囊切除術(shù)患者中亦得到了類似的結(jié)論。

Mihara 等[15]發(fā)表的1篇meta 分析納入3項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究共301例患者，這3項(xiàng)研究均使用QoR-40量表來評(píng)價(jià)患者術(shù)后恢復(fù)情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，術(shù)后第1天，與對(duì)照組相比，地塞米松組QoR-40評(píng)分明顯升高，平均升高14.2分。Corcoran 等[5]的研究同樣指出，8 mg 地塞米松可以使患者術(shù)后24 h QoR評(píng)分平均升高5分。

綜上所述，地塞米松對(duì)術(shù)后恢復(fù)的作用主要集中在身體舒適度、情緒狀態(tài)、減輕疼痛3方面，高劑量的地塞米松（8 mg）在術(shù)后鎮(zhèn)痛和術(shù)后恢復(fù)方面均可發(fā)揮有益的作用。

2.4 影響圍手術(shù)期認(rèn)知功能障礙

2018年，Evered 等[16]組織多個(gè)國家的專家學(xué)者對(duì)圍手術(shù)期認(rèn)知功能領(lǐng)域研究中的相關(guān)概念命名進(jìn)行了規(guī)范，即圍手術(shù)期認(rèn)知功能障礙包括所有術(shù)前和術(shù)后診斷的認(rèn)知水平下降，包括但不限于術(shù)后譫妄以及術(shù)后認(rèn)知功能障礙（postoperative cognitive dysfunction，POCD）等。關(guān)于圍手術(shù)期認(rèn)知功能障礙的研究，隨著20世紀(jì)80年代監(jiān)測(cè)技術(shù)的發(fā)展而不斷增多。盡管圍手術(shù)期認(rèn)知功能障礙的潛在機(jī)制非常復(fù)雜，包括手術(shù)和麻醉等多方面的因素，但以往的研究證明全身炎癥反應(yīng)以及神經(jīng)系統(tǒng)炎癥在其中發(fā)揮著非常重要的作用。因此，糖皮質(zhì)激素在理論上可以減少圍手術(shù)期認(rèn)知功能障礙的發(fā)生。然而，1篇meta 分析共納入了5項(xiàng)評(píng)估地塞米松對(duì)認(rèn)知功能影響的隨機(jī)對(duì)照研究，通過分析發(fā)現(xiàn)地塞米松并不會(huì)對(duì)圍手術(shù)期認(rèn)知功能產(chǎn)生影響；但作者也指出，納入研究的證據(jù)等級(jí)比較低，因此對(duì)這一結(jié)論還需要有更多高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照研究來證實(shí)[17]。Glumac 等[18]針對(duì)心臟手術(shù)患者的研究顯示，與空白對(duì)照組相比，術(shù)前應(yīng)用0.1 mg/kg 地塞米松組術(shù)后6 d、4年的POCD 發(fā)生率均有下降，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；但作者認(rèn)為，預(yù)防性使用地塞米松可能會(huì)減少心臟手術(shù)患者POCD 的發(fā)生。

Dong Zhao等人[19]采用等離子噴涂技術(shù)制備了Fe/Al2O3復(fù)合涂層，發(fā)現(xiàn)改變Fe含量可以調(diào)整涂層的吸波頻率范圍，諧振頻率隨涂層厚度增大仍具有向低頻移動(dòng)的趨勢(shì)。

3 地塞米松可能引起的不良反應(yīng)

3.1 傷口感染

既往的研究指出，糖皮質(zhì)激素治療可能會(huì)增加傷口感染、傷口愈合不良、吻合口瘺等不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但單次或者短期使用激素并不會(huì)增加這一風(fēng)險(xiǎn)。

Polderman 等[19]2019年發(fā)表了1篇系統(tǒng)綜述，共納入37項(xiàng)研究合計(jì)4 603例患者，通過meta 分析后，未發(fā)現(xiàn)地塞米松的使用會(huì)增加術(shù)后傷口感染和傷口愈合不良的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。甚至在英國的一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)地塞米松組術(shù)后30 d 的吻合口瘺發(fā)生率低于對(duì)照組[4]。

最新的證據(jù)來自Corcoran 等[5]在全球進(jìn)行的一項(xiàng)真實(shí)世界研究，該研究共納入8 725例手術(shù)時(shí)間至少為2 h 的非心臟手術(shù)患者，其中包含1 149例糖尿病患者，地塞米松組在麻醉誘導(dǎo)后切皮前給予8 mg 地塞米松，主要研究終點(diǎn)事件是術(shù)后30 d 內(nèi)的傷口感染情況，次要終點(diǎn)事件為吻合口瘺及其他感染，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，地塞米松組傷口感染發(fā)生率為8.1%，而空白對(duì)照組為9.1%，非劣性統(tǒng)計(jì)學(xué)分析顯示P＜0.001，這一統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果證明地塞米松并不會(huì)增加術(shù)后傷口感染發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；此外，在針對(duì)糖尿病患者進(jìn)行亞組分析后，得出了同樣的結(jié)論。

3.2 血糖管理困難

作為糖皮質(zhì)激素，地塞米松具有升糖的作用，尤其是在糖耐量受損或者糖尿病手術(shù)患者中，這一作用更加明顯。鑒于這一特點(diǎn)，預(yù)防和治療PONV的指南中不推薦予以血糖控制不佳的糖尿病患者使用地塞米松，但近年來的一些研究可能會(huì)讓我們重新思考這一顧慮。

前文提到的Polderman 等[19]的系統(tǒng)綜述，作者在亞組分析中分析了8項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究共595例患者的臨床數(shù)據(jù)后發(fā)現(xiàn)，予以非糖尿病患者使用地塞米松后，術(shù)后12 h 的血糖只有輕微的升高（平均升高0.7 mmol/L）。血糖這一微量的升高并不太可能產(chǎn)生臨床意義，但有可能會(huì)增加胰島素的使用。

3.3 手術(shù)并發(fā)癥與死亡

手術(shù)可能會(huì)引起嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)，從而造成器官損傷，患者出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥甚至死亡。Asehnoune 等[21]的研究共納入1 222例行非心臟手術(shù)的患者，地塞米松組在手術(shù)結(jié)束即刻及術(shù)后第1天均給予0.2 mg/kg 地塞米松，對(duì)照組給予相同劑量的0.9%氯化鈉注射液，研究的主要終點(diǎn)事件為術(shù)后14 d 內(nèi)的各種并發(fā)癥與全因死亡率，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，地塞米松組發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥或死亡的比例低于對(duì)照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；但作者指出地塞米松可能會(huì)減少并發(fā)癥或死亡的發(fā)生；進(jìn)一步的統(tǒng)計(jì)分析顯示，地塞米松可能會(huì)減少急性腎損傷和呼吸衰竭的發(fā)生，并且不會(huì)引起傷口感染。

4 小結(jié)

根據(jù)現(xiàn)有的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，推薦使用4～8 mg地塞米松來預(yù)防和治療PONV，其中8 mg地塞米松的止吐作用可長達(dá)72 h。在一些如耳鼻喉、口腔等特定的手術(shù)中，8 mg地塞米松可起到一定的鎮(zhèn)痛作用，并且可提高患者術(shù)后恢復(fù)質(zhì)量。但是，使用地塞米松會(huì)升高血糖，這一作用在糖尿病患者中更為明顯，但研究表明，這一作用并沒有實(shí)際的臨床意義。最新的大型研究也證明，8 mg的地塞米松不會(huì)增加傷口感染的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)?？傊?，地塞米松可能引起的不良反應(yīng)微乎其微，因其經(jīng)濟(jì)、安全、有效，可以作為圍手術(shù)期常規(guī)使用的藥物之一。