創(chuàng)傷性腦損傷后腦腸軸的雙向調(diào)節(jié)與預(yù)后的研究進(jìn)展

霍紅月 降建新

1）大連醫(yī)科大學(xué)研究生院，遼寧 大連 116044 2）泰州市人民醫(yī)院，江蘇 泰州 225300

1 創(chuàng)傷性顱腦損傷

創(chuàng)傷性腦損傷（traumatic brain injury，TBI）每年影響著全球數(shù)百萬(wàn)人，世界衛(wèi)生組織目前的估計(jì)表明，到2020 年創(chuàng)傷性腦損傷將成為死亡和殘疾的第三大原因。在全球的發(fā)生率約為每年349/10 萬(wàn)，我國(guó)2019 年的患病率為823.10/10 萬(wàn)，不同嚴(yán)重程度TBI的患病率均呈上升趨勢(shì)，中重度TBI的患病率增長(zhǎng)更明顯［1］，創(chuàng)傷性腦損傷對(duì)新生兒、兒童、老年人、軍人和參與接觸性運(yùn)動(dòng)的運(yùn)動(dòng)員的健康構(gòu)成了特別嚴(yán)重的威脅。對(duì)大腦的創(chuàng)傷可導(dǎo)致認(rèn)知、感覺(jué)功能、心理健康和運(yùn)動(dòng)功能的持續(xù)和衰弱性損傷。

TBI分為原發(fā)性損傷和繼發(fā)性損傷。TBI的嚴(yán)重程度有很多評(píng)定的方法，臨床最常用的是根據(jù)格拉斯哥昏迷評(píng)分（Glasgow coma scale，GCS）進(jìn)行分類(lèi)，根據(jù)睜眼、言語(yǔ)、運(yùn)動(dòng)三個(gè)部分對(duì)患者進(jìn)行評(píng)分，根據(jù)得出的分?jǐn)?shù)將其損傷分為輕度（GCS 評(píng)分13～15分）、中度（GCS評(píng)分9～12分）和重度（GCS評(píng)分3～8分）。

創(chuàng)傷性腦損傷通常起源于原發(fā)性損傷，與腦部受到的外部打擊直接有關(guān)，進(jìn)而逐步發(fā)展為繼發(fā)性損傷。繼發(fā)性腦損傷是指在傷后幾小時(shí)、幾天或更長(zhǎng)時(shí)間引起的腦損傷，包括腦水腫、腦腫脹和顱內(nèi)血腫。繼發(fā)性損傷的病因是多方面的，可能引起腦血流的改變、興奮性中毒、小膠質(zhì)細(xì)胞的激活、炎癥、代謝異常、線粒體功能障礙、氧化應(yīng)激等導(dǎo)致暫時(shí)性或永久性神經(jīng)功能缺損和認(rèn)知缺陷，包括腦外傷的內(nèi)源性損害因素不斷進(jìn)展的過(guò)程以及損傷以后治療期間都存在的、由外傷引起的繼發(fā)性全身反應(yīng)。繼發(fā)性損傷的分子生物學(xué)機(jī)制包括：（1）外傷后缺血；（2）炎癥介質(zhì)釋放；（3）自由基生成和脂質(zhì)過(guò)氧化；（4）興奮性氨基酸大量釋放引起Ca2+通道開(kāi)放；（5）一氧化氮；（6）細(xì)胞凋亡。這些機(jī)制既同時(shí)發(fā)生又互相關(guān)聯(lián)構(gòu)成連鎖反應(yīng)，最終導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞的死亡，顱腦損傷后的繼發(fā)性神經(jīng)元損傷程度決定了顱腦損傷的最終結(jié)果。

2 TBI后腸道系統(tǒng)變化

2.1 腸道微生物群胃腸道中含有最大濃度的微生物群，主要是細(xì)菌的各種混合物，但也有病毒、真菌和酵母［2］，人類(lèi)腸道微生物群包含約1 000種細(xì)菌，由4個(gè)門(mén)主導(dǎo)：厚壁菌門(mén)、擬桿菌門(mén)、變形菌門(mén)和放線菌門(mén)，占健康成人中常駐細(xì)菌的95%以上［3］。腸道微生物群通過(guò)神經(jīng)、血管以及淋巴途徑影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)［4］，中樞神經(jīng)系統(tǒng)在控制食管和胃的運(yùn)動(dòng)以及調(diào)節(jié)腸道功能方面發(fā)揮著重要作用，外在的周?chē)窠?jīng)通路則協(xié)調(diào)胃腸道遠(yuǎn)端區(qū)域之間的活動(dòng)［5］。腸道微生物群可以通過(guò)迷走神經(jīng)影響大腦功能［6］，膽堿能抗炎途徑是大腦通過(guò)迷走神經(jīng)調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的關(guān)鍵機(jī)制，存在于副交感神經(jīng)通路中，可以減輕腸道炎癥［7］。迷走神經(jīng)通過(guò)興奮性膽堿能反射在腸黏膜對(duì)損傷和炎癥的反應(yīng)中起著關(guān)鍵作用［8］。

2.2 TBI后腸道變化創(chuàng)傷性腦損傷患者常發(fā)生胃腸道功能障礙。創(chuàng)傷性腦損傷可引起腸道結(jié)構(gòu)明顯損傷和屏障功能損傷，早在腦損傷后3 h就會(huì)迅速發(fā)生，持續(xù)7 d以上，黏膜明顯萎縮［9］。胃腸功能的主要變化可分為4 個(gè)方面進(jìn)行總結(jié)。首先是胃腸道黏膜缺血，通常導(dǎo)致應(yīng)激性潰瘍和胃腸道出血［10］。TBI術(shù)后3 h內(nèi)可以觀察到腸道黏膜上皮細(xì)胞脫落、絨毛斷裂、鄰近絨毛融合、局灶性潰瘍、中央乳糜管擴(kuò)張、黏膜萎縮、絨毛間質(zhì)和固有層水腫、腸道緊密連接蛋白表達(dá)減少［2］。二是運(yùn)動(dòng)功能障礙，表現(xiàn)為腹脹、腹瀉、胃潴留，甚至是中毒性腸麻痹。在最初的幾周內(nèi)，大多數(shù)中重度創(chuàng)傷性腦損傷患者的腸道收縮活動(dòng)減弱、吸收減少，表現(xiàn)為嘔吐和腹脹。第三種是腸道屏障的破壞，導(dǎo)致細(xì)菌和內(nèi)毒素易位，導(dǎo)致SIRS和膿毒癥的發(fā)展。研究表明創(chuàng)傷性腦損傷后胃腸道環(huán)境的改變會(huì)觸發(fā)腸道細(xì)菌的生態(tài)失調(diào)，從而導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)綜合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）的發(fā)展和不良的功能結(jié)果［11］。創(chuàng)傷性腦損傷引起的多器官炎癥反應(yīng)包括：代謝改變、細(xì)菌生態(tài)失調(diào)和易位、免疫功能障礙、異常蛋白質(zhì)合成和激素分泌異常，進(jìn)而加劇了繼發(fā)性創(chuàng)傷性腦損傷的發(fā)病機(jī)制［12］。第四是腸黏膜營(yíng)養(yǎng)吸收的改變，在營(yíng)養(yǎng)不良中起重要作用。此外，IFTIKHAR等［13］發(fā)現(xiàn)TBI后大鼠腸道NF-κB和白細(xì)胞黏附分子表達(dá)增加，在TBI后3 h顯著增加，在72 h達(dá)到峰值，并在損傷后第7天保持升高。因此，創(chuàng)傷性腦損傷后會(huì)引起腸道屏障功能障礙，導(dǎo)致先天性免疫反應(yīng)，保持高炎癥水平，導(dǎo)致疾?。?4］。腦和脊髓損傷的動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)表明，TBI后中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷會(huì)破壞腸壁的運(yùn)動(dòng)性和通透性［15］，從而導(dǎo)致腸道微生物組的組成被破壞，宿主狀態(tài)隨之失調(diào)［16-17］，稱(chēng)為腸道失調(diào)。TREANGEN 等［18］的研究指出，創(chuàng)傷后的小鼠出現(xiàn)腸道菌群失調(diào)，同時(shí)發(fā)現(xiàn)加氏乳桿菌顯著減少，表明在TBI后腸道菌群可能產(chǎn)生共同的應(yīng)激反應(yīng)，在腦損傷后24 h 內(nèi)會(huì)導(dǎo)致腸道微生物群多樣性的快速變化。

2.3 TBI后的腸源性免疫反應(yīng)在創(chuàng)傷性腦損傷的急性期，會(huì)導(dǎo)致腸道功能障礙，損傷的腸道釋放炎癥因子，腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素-1β、IL-6 和IL-10、趨化因子在腦實(shí)質(zhì)、腦脊液和血清中的表達(dá)水平升高，引起了一系列以膠質(zhì)細(xì)胞激活、血管源性水腫、血-腦屏障（BBB）的破壞、炎性因子和趨化因子的釋放為特征的強(qiáng)烈的免疫反應(yīng)［19］。血-腦屏障被破壞后，炎癥因子進(jìn)入大腦，引起了小膠質(zhì)細(xì)胞的激活［20］。小膠質(zhì)細(xì)胞會(huì)阻礙腦外傷后中樞神經(jīng)系統(tǒng)的恢復(fù)、加重組織損傷，導(dǎo)致晚期神經(jīng)退變，存在長(zhǎng)期的功能損害［21］。中性粒細(xì)胞過(guò)度激活導(dǎo)致血液屏障的破壞［22］。腸道可以產(chǎn)生胃促生長(zhǎng)激素、5-羥色胺（5-HT）和微生物代謝物。胃促生長(zhǎng)激素又稱(chēng)腦腸肽，由胃腸道分泌，可以將外周信息傳遞給大腦來(lái)調(diào)節(jié)穩(wěn)態(tài)［23］，能在TBI 后保護(hù)神經(jīng)。胃促生長(zhǎng)素可以降低腸道通透性、血清TNF-α和全身炎癥反應(yīng)。5-HT 能夠調(diào)節(jié)機(jī)體的認(rèn)知和行為，對(duì)大腦認(rèn)知、學(xué)習(xí)和記憶中起著至關(guān)重要的作用［24］。微生物代謝物可以通過(guò)門(mén)脈循環(huán)與宿主免疫系統(tǒng)相互作用，影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的代謝和局部神經(jīng)元細(xì)胞以及直接向大腦發(fā)送信號(hào)的迷走神經(jīng)傳入通路，破壞腸道屏障的完整性，加重腸道炎癥［25］。

3 TBI后腸道對(duì)顱腦的影響

3.1 通過(guò)炎癥介質(zhì)影響TBI后引起的腸道損傷會(huì)導(dǎo)致大腦炎癥。KATZENBERGER 等［26］研究發(fā)現(xiàn)，創(chuàng)傷性腦損傷增加了腸上皮屏障的滲透性，從而導(dǎo)致促炎脂多糖進(jìn)入循環(huán)，血清中TNF-α水平顯著升高，導(dǎo)致內(nèi)毒素血癥［27］。大腦暴露于腸道細(xì)菌分泌的促炎脂多糖中，會(huì)導(dǎo)致快速和長(zhǎng)期的炎癥反應(yīng)，包括其他炎癥介質(zhì)的上調(diào)、更高的凋亡率和小膠質(zhì)細(xì)胞的激活［28］。白細(xì)胞介素-1 是一種有效的促炎細(xì)胞因子，IL-1 有IL-1α和IL-1β兩種不同的形式，這兩種形式都可以在IL-1 受體（IL-1R）參與后誘導(dǎo)相似水平的炎癥信號(hào)［29］。

3.2 通過(guò)內(nèi)分泌信號(hào)影響腸道和大腦也通過(guò)內(nèi)分泌信號(hào)進(jìn)行交流。外傷性腦損傷與應(yīng)激激素水平的急劇增加有關(guān)，并可導(dǎo)致長(zhǎng)期內(nèi)分泌功能障礙。有研究表明在創(chuàng)傷性腦損傷的急性期，促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）、血漿總皮質(zhì)醇和兒茶酚胺的分泌迅速增加，與頭部損傷的嚴(yán)重程度、腎上腺-皮質(zhì)反應(yīng)的持續(xù)時(shí)間相關(guān)［30］。CERNAK等［31］證實(shí)血漿皮質(zhì)醇在TBI 的早期快速升高，隨后在損傷后的第1 天和第3天出現(xiàn)一段時(shí)間的低皮質(zhì)醇血癥，然后在第5天出現(xiàn)第二個(gè)高峰，隨后逐漸下降。

3.3 通過(guò)腸道微生物影響腸道微生物群可以通過(guò)腸神經(jīng)系統(tǒng)影響大腦。研究表明，創(chuàng)傷性腦損傷會(huì)在損傷后2 h內(nèi)誘發(fā)腸道失調(diào)，這種改變會(huì)在損傷后持續(xù)數(shù)年。腸神經(jīng)系統(tǒng)中的神經(jīng)元可以識(shí)別代謝物的變化，引起腸道微生物群的改變，從而影響迷走神經(jīng)的傳入信號(hào)的變化［32］。此外，腸道微生物群的許多代謝物，如短鏈脂肪酸，可以進(jìn)入循環(huán)血液，進(jìn)一步調(diào)節(jié)大腦功能。ZHANG 等［33］采用大鼠創(chuàng)傷性腦損傷模型，通過(guò)灌胃補(bǔ)充，證明腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)和益生菌可減輕腸道損傷。這些發(fā)現(xiàn)表明，微生物群是大腦和腸道之間的重要組成部分。

4 顱腦損傷后腦腸軸的雙向調(diào)節(jié)

4.1 腦腸軸證據(jù)表明，調(diào)節(jié)腸道可以改變?nèi)祟?lèi)的神經(jīng)系統(tǒng)和精神治療結(jié)果，創(chuàng)傷性腦損傷會(huì)導(dǎo)致腸道的變化，包括其結(jié)構(gòu)、功能、微生物群和免疫功能，表明腸道菌群和大腦之間存在雙向關(guān)系，稱(chēng)為微生物群-腸-腦軸（microbiota-gut-brain axis，MGBA）［34］。腦腸軸是大腦和胃腸道系統(tǒng)之間主要的雙向通信通路，包含傳入和傳出信號(hào)，涉及神經(jīng)元、激素和免疫通路。

4.2 腦腸軸的雙向調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)與胃腸道之間的通信通過(guò)腦-腸軸發(fā)生，腸道微生物能夠產(chǎn)生人類(lèi)大腦中發(fā)現(xiàn)的大多數(shù)神經(jīng)遞質(zhì)，有越來(lái)越多的證據(jù)支持腸道微生物影響中樞神經(jīng)化學(xué)和行為的觀點(diǎn)。腸道代謝物是腸道與大腦溝通的重要介質(zhì)［35］，對(duì)腦功能有著重要的調(diào)節(jié)作用［36］。此外，一些細(xì)菌及其代謝物可以通過(guò)刺激迷走神經(jīng)直接作用于大腦，調(diào)節(jié)大腦功能［37］。胰高血糖素樣肽-1 受體激動(dòng)劑（GLP-1Ras）在神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)揮保護(hù)作用，有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，TBI后GLP-1RAs通過(guò)刺激神經(jīng)細(xì)胞分化、增強(qiáng)突觸可塑性和促進(jìn)神經(jīng)遞質(zhì)分泌，通過(guò)改善腦水腫及保護(hù)腦神經(jīng)減少全身炎癥介質(zhì)［38］。MA等［39］證實(shí)持續(xù)的腸道屏障功能障礙和腸道炎癥與慢性創(chuàng)傷性腦損傷神經(jīng)病理的惡化有關(guān)，表明TBI使腸道功能適應(yīng)了慢性創(chuàng)傷性腦損傷產(chǎn)生的生理刺激，隨后因腸道致病菌引起的炎癥進(jìn)一步惡化了損傷的腦組織，加重了神經(jīng)炎癥。KATZENBERGER 等［40］使用果蠅創(chuàng)傷性腦損傷模型發(fā)現(xiàn)創(chuàng)傷性腦損傷會(huì)導(dǎo)致藍(lán)色染料從腸道泄漏到循環(huán)血液淋巴中，表明創(chuàng)傷性腦損傷后的腸道屏障功能下降。神經(jīng)信號(hào)傳導(dǎo)也參與了腦-腸軸的信號(hào)傳導(dǎo)。有研究證明，在腹腔內(nèi)使用拉貝他洛爾和腸道多巴胺受體拮抗劑可以減輕腦損傷動(dòng)物模型的腸道損傷，這說(shuō)明這些受體和交感神經(jīng)系統(tǒng)是信號(hào)通路的一部分［41］。BANSAL 等［42］利用體質(zhì)量下降的小鼠模型證明，在創(chuàng)傷性腦損傷后，刺激迷走神經(jīng)可通過(guò)饑餓激素依賴(lài)機(jī)制減少腸道炎癥。ZHU 等［43］的研究指出，創(chuàng)傷性腦損傷后腦腸軸的中樞神經(jīng)系統(tǒng)變化可導(dǎo)致胃腸道自主調(diào)節(jié)失調(diào)（即自主神經(jīng)功能異常）、內(nèi)臟內(nèi)感受處理的障礙、腸道通透性、腸道黏膜損傷、血-腦屏障破壞（即血-腦屏障通透性）、腦免疫后果（即全身免疫失調(diào)）、腸道收縮能力（即腸道運(yùn)動(dòng)受損）降低。上述研究證實(shí)了腦和腸道菌群之間存在的相互影響，以及腦腸軸在慢性腦損傷過(guò)程中的重要性。

5 結(jié)論與展望

有很多證據(jù)表明，創(chuàng)傷性腦損傷會(huì)導(dǎo)致腸道的變化，包括其結(jié)構(gòu)、功能、微生物群和免疫功能。研究表明，腸道的變化可以反饋和改變大腦的功能和損傷后的恢復(fù)。創(chuàng)傷性腦損傷治療的主要重點(diǎn)是預(yù)防繼發(fā)性損傷［44］，腸道微生物群的改變可能作為一種生物標(biāo)志物，以監(jiān)測(cè)病情變化和改善創(chuàng)傷性腦損傷的預(yù)后，或作為預(yù)防創(chuàng)傷性腦損傷患者繼發(fā)性損傷的治療靶點(diǎn)。未來(lái)的研究應(yīng)該集中于了解導(dǎo)致這些變化發(fā)生的機(jī)制，將其作為特定的治療目標(biāo)，把這些潛在的療法轉(zhuǎn)化為人類(lèi)治療，同時(shí)參考凝血功能等實(shí)驗(yàn)室檢查［45］，改善創(chuàng)傷性腦損傷患者的預(yù)后。