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    小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞中的P2Y 受體在中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變中的作用機(jī)制研究進(jìn)展

    2022-11-28 03:19:11牛翻燕項(xiàng)文平烏日嘎王雅明岳雅蓉付琨燕王寶軍

    牛翻燕 項(xiàng)文平 薛 慧 烏日嘎 王雅明 岳雅蓉 付琨燕 王寶軍

    包頭市中心醫(yī)院,內(nèi)蒙古 包頭 014040

    近年來(lái),中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病如阿爾茨海默病、帕金森病、腦損傷、多發(fā)性硬化癥和感覺(jué)神經(jīng)病等神經(jīng)退行性病變逐漸成為研究熱點(diǎn),其具有發(fā)病隱匿,早期無(wú)法明確診斷等特點(diǎn),如不進(jìn)行早期干預(yù),將會(huì)導(dǎo)致不可逆的神經(jīng)損害。大量研究證實(shí),神經(jīng)炎癥在中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變的發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮主要作用。神經(jīng)炎癥反應(yīng)伴隨著膠質(zhì)細(xì)胞的活化,小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞是參與神經(jīng)炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵細(xì)胞[1-3]。小膠質(zhì)細(xì)胞是主要的免疫細(xì)胞[4-7],監(jiān)視著大腦微環(huán)境的變化;星形膠質(zhì)細(xì)胞是數(shù)量最多的膠質(zhì)細(xì)胞,維持神經(jīng)元的存活及信號(hào)傳遞,能對(duì)大腦受到的異常信號(hào)作出快速、敏感地響應(yīng)[8-9]。病理刺激下,小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞被激活,可能釋放促炎因子引起炎癥反應(yīng),也可能釋放營(yíng)養(yǎng)炎癥參與組織修復(fù),導(dǎo)致對(duì)神經(jīng)病變的發(fā)生造成雙重影響[10]。大量研究發(fā)現(xiàn),小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞活化是通過(guò)P2Y 受體介導(dǎo)的,在不同中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中,以P2Y受體為靶點(diǎn),通過(guò)激活或抑制P2Y 受體的表達(dá)影響小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞的功能,可改變疾病發(fā)生發(fā)展的方向,從而產(chǎn)生干預(yù)作用。因此,亟需闡明中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷后P2Y受體介導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞的通訊機(jī)制。

    1 P2Y受體

    多種細(xì)胞表達(dá)P2Y 受體[11],這是一種至關(guān)重要的信號(hào)分子。眾多研究發(fā)現(xiàn),小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)疾病的調(diào)節(jié)離不開(kāi)P2Y受體的參與。P2Y 受體激活,大多數(shù)原因是發(fā)生了生理平衡威脅甚至是損傷。神經(jīng)系統(tǒng)病變?nèi)缂毙該p傷、炎癥等異常刺激會(huì)伴隨神經(jīng)元核苷酸水平發(fā)生改變,釋放核苷酸ATP及其代謝產(chǎn)物ADP、UTP、UDP等,ATP不僅是維持機(jī)體正常代謝的能量載體,也是一種重要的生物遞質(zhì)[12]。P2Y受體是ATP等核苷酸的生理性受體,包括多種亞型,目前已知的亞型為P2Y1、P2Y2、P2Y4、P2Y6、P2Y11、P2Y12、P2Y13、P2Y14)[12-14]。P2Y 可分為嘌呤性和嘧啶性膜結(jié)合受體,嘌呤選擇性P2Y1、P2Y11、P2Y12 和P2Y13 受體那被ATP 或ADP 激活;嘧啶選擇性的P2Y4、P2Y6 和P2Y14 受體可以被UTP、UDP 激活[12]。P2Y 受體建立了神經(jīng)元與膠質(zhì)細(xì)胞之間的細(xì)胞間信號(hào)交流[15],從而造成神經(jīng)膠質(zhì)對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的功影響。

    2 小膠質(zhì)細(xì)胞

    小膠質(zhì)細(xì)胞是大腦中主要的免疫細(xì)胞,生理?xiàng)l件下,小膠質(zhì)細(xì)胞處于靜息狀態(tài),維持微環(huán)境的正常生理循環(huán),當(dāng)接收到異常信號(hào)時(shí),小膠質(zhì)細(xì)胞激活,突起能迅速向損傷部位延伸,這種趨化反應(yīng)目前普遍認(rèn)為是由P2Y12 受體介導(dǎo)的。新的研究表明,除P2Y12受體以外,P2Y13受體也參與了趨化反應(yīng)?;蚯贸齈2Y13 受體后,由P2Y12 介導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞向損傷部位遷移時(shí)間延長(zhǎng),小膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)性下降,細(xì)胞突起及分支變少變短,可能是遷移時(shí)間延長(zhǎng)的原因[16]。小膠質(zhì)細(xì)胞的遷移運(yùn)動(dòng)還可能受其他因素影響。MILIOR等[4]觀察不同程度刺激對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞運(yùn)動(dòng)的影響發(fā)現(xiàn),低濃度ATP 引發(fā)小膠質(zhì)細(xì)胞突起延伸,這一現(xiàn)象可被P2Y12受體阻滯劑抑制;高濃度刺激引起小膠質(zhì)細(xì)胞突起回縮,抑制P2Y1、P2Y13受體可阻斷這一過(guò)程,因此認(rèn)為低強(qiáng)度刺激下,由P2Y12 介導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞突起延伸,而高強(qiáng)度刺激下由P2Y1受體和P2Y13受體介導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞回縮。

    小膠質(zhì)細(xì)胞能吞噬受損及死亡的神經(jīng)元,這一過(guò)程可能是由小膠質(zhì)細(xì)胞上的P2Y6 受體介導(dǎo)的。為明確帕金森病變中由神經(jīng)炎癥導(dǎo)致的神經(jīng)元減少是否與P2Y6受體有關(guān),研究者向小鼠射脂多糖后發(fā)現(xiàn),黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元減少,與帕金森病變病理變化相似,而敲除P2Y6受體基因未發(fā)現(xiàn)神經(jīng)元減少的現(xiàn)象;此外,使用P2Y6 受體阻滯劑后小膠質(zhì)細(xì)胞失去吞噬作用[7]。因此表明P2Y6受體介導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞具有吞噬功能。

    小膠質(zhì)細(xì)胞具有多種表型,按照激活狀態(tài),分為促炎型M1型和抗炎型M2型,M1型小膠質(zhì)細(xì)胞分泌促炎因子,引起炎癥反應(yīng),而M2型促進(jìn)組織修復(fù)、發(fā)揮抗炎作用[17-18]。此外,按照小膠質(zhì)細(xì)胞異質(zhì)性分型,分為陽(yáng)性(5D4+)和5D4陰性(5D4-)。5D4+小膠質(zhì)細(xì)胞與5D4-小膠質(zhì)細(xì)胞相比,突起更多,突觸可塑性更強(qiáng),表達(dá)更多的炎癥因子、P2Y12受體[19]。然而,目前的分型并不是絕對(duì)的,可能還存在其他小膠質(zhì)細(xì)胞表型,未來(lái)需進(jìn)一步探索小膠質(zhì)細(xì)胞各亞型的功能特點(diǎn)。

    2.1 P2Y受體介導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的積極影響小膠質(zhì)細(xì)胞上的P2Y1 受體在腦缺血后高表達(dá),敲除P2Y1受體基因發(fā)現(xiàn),受損神經(jīng)元數(shù)量明顯高于正常組[20],同樣在缺氧缺糖模型中得到一致結(jié)果[21]。在炎癥模型中,P2Y1受體激動(dòng)劑抑制小膠質(zhì)細(xì)胞釋放促炎因子,而阻斷P2Y1受體逆轉(zhuǎn)了這種現(xiàn)象[6],進(jìn)一步證實(shí)了P2Y1 受體介導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)揮保護(hù)作用。

    在缺血模型中觀察到,P2Y6 受體在小膠質(zhì)細(xì)胞也是高表達(dá)的,阻滯P2Y6受體后,小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬功能被抑制,造成梗死面積擴(kuò)大,行為學(xué)損傷加重[22]。癲癇病變中同樣出現(xiàn)了P2Y6 受體的高表達(dá)。沈曉華等[23]向癲癇小鼠腦室注射P2Y6受體阻滯劑,小鼠癲癇癥狀加重,小膠質(zhì)細(xì)胞活化被抑制,吞噬功能也隨之下降。提示P2Y6 受體介導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞的吞噬功能可能有積極作用。

    抑郁癥患者由于應(yīng)激及炎癥導(dǎo)致大腦穩(wěn)態(tài)失衡,在其外周血發(fā)現(xiàn)炎癥相關(guān)因子升高,但是對(duì)大腦內(nèi)部變化仍不了解。由于小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)腦內(nèi)異常信號(hào)及其敏感,研究者分析了重度抑郁癥患者死后不同腦區(qū)的小膠質(zhì)細(xì)胞,未發(fā)現(xiàn)炎癥相關(guān)因子的分泌,但非炎癥性吞噬細(xì)胞有所增加,并且小膠質(zhì)細(xì)胞上的P2Y12 受體高表達(dá),推測(cè)可能是P2Y12 受體介導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞啟動(dòng)了修復(fù)功能[5]。而小鼠抑郁模型結(jié)果顯示,小膠質(zhì)細(xì)胞活化后上調(diào)大量促炎因子[24]。針對(duì)不同研究結(jié)果,P2Y12 受體介導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞在抑郁癥相關(guān)的炎癥機(jī)制還需進(jìn)一步探索。

    2.2 P2Y受體介導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的不利影響有報(bào)道稱(chēng),癲癇持續(xù)狀態(tài)下皮層P2Y1 受體顯著增加,并且位于小膠質(zhì)細(xì)胞上。為了證明P2Y1 受體介導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)癲癇的作用,使用P2Y1受體激動(dòng)劑顯示,小鼠癲癇持續(xù)狀態(tài)下的腦損傷電位增大,而P2Y1 受體阻滯劑能預(yù)防這種皮層損傷[25]。小膠質(zhì)細(xì)胞上P2Y1受體高表達(dá)對(duì)癲癇病變可能是不利的。

    慢性偏頭痛(chronic migraine,MC)發(fā)病機(jī)制與小膠質(zhì)細(xì)胞活化緊密相關(guān)。MC 模型中小膠質(zhì)細(xì)胞上的P2Y12 受體高表達(dá),而P2Y12 受體抑制劑能有效的預(yù)防MC,并且炎癥因子相應(yīng)減少,支持P2Y12受體介導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞參與了MC 的發(fā)生[26]。付俊等[27]也同樣證實(shí)MC 中小膠質(zhì)細(xì)胞活化是P2Y12 受體主導(dǎo)的。SUZUKI 等[28]提出無(wú)論是敲除小膠質(zhì)細(xì)胞上的P2Y12 受體基因,還是P2Y12 受體受體阻滯劑都能抑制或減少炎癥因子釋放。提示P2Y12受體介導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞機(jī)制通路是炎癥反應(yīng)必不可少的。最近研究表明,P2Y14 受體介導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞也參與了MC 的病理過(guò)程。阻斷P2Y14 受體能顯著降低小膠質(zhì)細(xì)胞活化水平,同時(shí)緩解大鼠偏頭痛[29]。因此,P2Y12 受體和P2Y14 受體介導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞可能都參與了MC 的發(fā)病過(guò)程,可為闡明MC 的發(fā)病機(jī)制提供更多可能。

    新的研究表明,糖尿病神經(jīng)痛與P2Y13 受體激活有關(guān),P2Y13 受體激活后引起小膠質(zhì)細(xì)胞釋放多種促炎信號(hào)分子,而P2Y13 受體阻滯劑可抑制小膠質(zhì)細(xì)胞活化,促炎分子減少,神經(jīng)疼痛癥狀減輕[30]。因此,抑制P2Y13 受體可能是緩解糖尿病神經(jīng)痛的治療方法之一。

    3 星形膠質(zhì)細(xì)胞

    星形膠質(zhì)細(xì)胞是數(shù)量最多、體積最大的膠質(zhì)細(xì)胞,廣泛分布在中樞神經(jīng)組織中[31]。星形膠質(zhì)細(xì)胞其功能主要是支持神經(jīng)元突觸的生長(zhǎng)和信息處理[32],調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)外離子、遞質(zhì)的平衡,以維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)[3,8,33]。潛在的威脅信號(hào)使神經(jīng)元過(guò)度活動(dòng),釋放ATP及其代謝產(chǎn)物,通過(guò)P2Y受體激活星形膠質(zhì)細(xì)胞[34]。星形膠質(zhì)細(xì)胞活化增生后,通過(guò)上調(diào)大量分子來(lái)調(diào)節(jié)多種生物學(xué)行為,如釋放神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、釋放并清除谷氨酸與自由基以修復(fù)受損的神經(jīng)系統(tǒng)。但是,隨著病理的發(fā)展及時(shí)間的推移,星形膠質(zhì)細(xì)胞增生可能會(huì)往有害的方向發(fā)展,如限制軸突再生、阻礙功能恢復(fù)、分泌過(guò)量的谷氨酸毒性因子以干擾神經(jīng)功能恢復(fù)并產(chǎn)生損害作用[35]。谷氨酸是腦內(nèi)的興奮性信號(hào)分子,正常生理?xiàng)l件下由星形膠質(zhì)細(xì)胞攝取回收[36],當(dāng)星形膠質(zhì)細(xì)胞功能異常導(dǎo)致谷氨酸循環(huán)障礙,則會(huì)引發(fā)毒性反應(yīng)。通過(guò)分析基因發(fā)現(xiàn),神經(jīng)炎癥和缺血誘導(dǎo)了兩種不同類(lèi)型的星形膠質(zhì)細(xì)胞,分別將其命名為A1 型和A2 型。A1 型星形膠質(zhì)細(xì)胞被認(rèn)為是介導(dǎo)有害作用,在損傷中引起其他神經(jīng)元死亡;A2型星形膠質(zhì)細(xì)胞在損傷中釋放神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子,可促進(jìn)組織修復(fù),因而認(rèn)為是有益的[37]。

    3.1 P2Y受體介導(dǎo)星形膠質(zhì)細(xì)胞的積極影響眾所周知,大腦PH 平衡對(duì)維持神經(jīng)系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要。神經(jīng)元活動(dòng)過(guò)程中不斷向細(xì)胞外代謝H+,研究表明,P2Y1 受體介導(dǎo)的星形膠質(zhì)細(xì)胞可調(diào)節(jié)碳酸氫鹽的釋放,是緩沖過(guò)量H+的的機(jī)制之一[38]。此外,P2Y1受體激動(dòng)劑能對(duì)抗腦損傷,增加星形膠質(zhì)細(xì)胞線(xiàn)粒體能量,減少炎癥因子的釋放,從而減輕腦水腫和記憶損害[39]。有趣的是,星形膠質(zhì)細(xì)胞通過(guò)自身釋放的ATP也可以激活P2Y1受體,在缺氧條件下增加通氣量,緩解呼吸抑制[40]。星形膠質(zhì)細(xì)胞可加強(qiáng)對(duì)缺氧的耐受,減輕因呼吸功能抑制造成的腦損傷。

    急性神經(jīng)炎損傷機(jī)制之一是蛋白缺陷,小鼠急性神經(jīng)炎模型中,星形膠質(zhì)細(xì)胞及小膠質(zhì)細(xì)胞的蛋白酶體系統(tǒng)遭到損害,應(yīng)用P2Y2受體激動(dòng)劑可促進(jìn)蛋白酶體表達(dá),減輕膠質(zhì)細(xì)胞損害程度[41]。P2Y2受體可維持膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)穩(wěn)定。

    毒物損害下激活的星形膠質(zhì)細(xì)胞也可以啟動(dòng)保護(hù)機(jī)制。過(guò)氧化氫作用于星形膠質(zhì)細(xì)胞可致其毒性反應(yīng),使星形膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生活性氧,活性氧的產(chǎn)生伴隨著神經(jīng)元的死亡。而P2Y受體激動(dòng)劑能降低活性氧的產(chǎn)生[33],提示P2Y 受體介導(dǎo)的星形膠質(zhì)細(xì)胞活化可調(diào)節(jié)抗氧化反應(yīng),減輕毒性反應(yīng)。

    3.2 P2Y受體介導(dǎo)星形膠質(zhì)細(xì)胞的不利影響眾多研究表明,星形膠質(zhì)細(xì)胞異常活動(dòng)主要是通過(guò)P2Y1受體信號(hào)介導(dǎo)的。在阿爾茨海默病小鼠模型發(fā)現(xiàn),腦室內(nèi)注射P2Y1 受體抑制劑可使星形膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)功能恢復(fù)正常,因此學(xué)習(xí)和記憶能力得到改善[42]。切除癲癇患者的海馬組織發(fā)現(xiàn)增殖的星形膠質(zhì)細(xì)胞和其高表達(dá)的P2Y1、P2Y2、P2Y4 受體,這些受體可能是導(dǎo)致星形膠質(zhì)細(xì)胞增殖的原因[43]。此外,其他研究者給予癲癇大鼠P2Y1 受體抑制劑后,異常電信號(hào)頻率減弱,星形膠質(zhì)細(xì)胞活化水平下降,癲癇狀態(tài)得到改善[44]。小鼠神經(jīng)病理性疼痛模型中同樣證實(shí),降低P2Y1 受體表達(dá)或應(yīng)用P2Y1 受體阻滯劑抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞活化,有害因子隨之減少,可達(dá)到顯著的鎮(zhèn)痛作用[45]。綜上所述,P2Y1 受體信號(hào)通路的阻斷可能是減輕病變發(fā)生發(fā)展的有效措施之一。

    由HIV引起的認(rèn)知障礙與神經(jīng)炎癥有著密切的關(guān)系。在體外炎癥因子刺激星形膠質(zhì)細(xì)胞,P2Y4受體和炎癥因子表達(dá)增多,而下調(diào)P2Y4受體可使炎癥反應(yīng)減輕,受損神經(jīng)元減少,并進(jìn)一步采用P2Y4 受體基因敲除鼠證實(shí)了這個(gè)結(jié)果[46]。因此,星形膠質(zhì)細(xì)胞上P2Y4受體活化可能導(dǎo)致促炎作用,該受體可以作為干預(yù)措施的另一個(gè)靶點(diǎn)。

    4 小膠質(zhì)細(xì)胞與星形膠質(zhì)細(xì)胞的關(guān)系

    4.1 小膠質(zhì)細(xì)胞早于星形膠質(zhì)細(xì)胞活化有研究者發(fā)現(xiàn),受到異常刺激信號(hào)的膠質(zhì)細(xì)胞活化具有時(shí)間模式,小膠質(zhì)細(xì)胞早于星形膠質(zhì)細(xì)胞激活。YOUICHI等[47]在小鼠體內(nèi)腦創(chuàng)傷模型中發(fā)現(xiàn),小膠質(zhì)細(xì)胞標(biāo)記物IBA-1 在腦損傷1 d 后迅速上調(diào),而損傷3 d 后才觀察到星形膠質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志物GFAP 有所增加。為了提供更多證據(jù),隨后YOUICHI 等利用體外腦創(chuàng)傷模型同樣發(fā)現(xiàn),小膠質(zhì)細(xì)胞向損傷部位遷移的時(shí)間早于星形膠質(zhì)細(xì)胞。為進(jìn)一步證明這個(gè)結(jié)論,有研究者對(duì)純化小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞同時(shí)激活并觀察其下游,小膠質(zhì)細(xì)胞釋放的促炎因子在2~4 h到達(dá)高峰,而星形膠質(zhì)細(xì)胞釋放的促炎因子12 h到達(dá)高峰,相比小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生生物效應(yīng)時(shí)間明顯延遲[48]。

    4.2 小膠質(zhì)細(xì)胞通過(guò)介質(zhì)激活星形膠質(zhì)細(xì)胞小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞在病變發(fā)生發(fā)展中不是獨(dú)立的。提取阿爾茲海默小鼠模型的M1型和M2型小膠質(zhì)細(xì)胞,分別加入星形膠質(zhì)細(xì)胞共培養(yǎng),星形膠質(zhì)細(xì)胞在M1 型小膠質(zhì)細(xì)胞作用下產(chǎn)生促炎因子,而在M2 型小膠質(zhì)細(xì)胞作用下釋放抗炎因子[10]。只培養(yǎng)小膠質(zhì)細(xì)胞并給予刺激,小膠質(zhì)細(xì)胞釋放炎癥因子TNF-α、IL-6 和IL-β,在小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞的共培養(yǎng)基加入這些炎癥因子抑制物,星形膠質(zhì)細(xì)胞突起短小,而加入這些炎癥因子則觀察到星形膠質(zhì)細(xì)胞突起伸長(zhǎng)[47]。CLARKE等[49]利用基因敲除小鼠衰老模型進(jìn)一步證明,缺乏IL-1α、TNF-α、C1q 炎癥因子基因的與野生小鼠相比,活化星形膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)明顯減少。表明星形膠質(zhì)細(xì)胞依賴(lài)于小膠質(zhì)細(xì)胞調(diào)節(jié)產(chǎn)生生物效應(yīng)。

    4.3 P2Y 受體介導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞-星形膠質(zhì)細(xì)胞通路的積極作用許多證據(jù)證明小膠質(zhì)細(xì)胞通過(guò)介質(zhì)作用于星形膠質(zhì)細(xì)胞,發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。腦損傷初期,星形膠質(zhì)細(xì)胞形成膠質(zhì)瘢痕,以限制病變區(qū)域進(jìn)一步擴(kuò)大,研究發(fā)現(xiàn),星形膠質(zhì)細(xì)胞P2Y1 受體表達(dá)增加抑制瘢痕形成,相反,P2Y1 受體敲除可促進(jìn)瘢痕形成,提示瘢痕形成這一過(guò)程是由于P2Y1受體下調(diào)引起的。在星形膠質(zhì)細(xì)胞與小膠質(zhì)細(xì)胞共培養(yǎng)時(shí),星形膠質(zhì)細(xì)胞P2Y1 受體下調(diào),而加入細(xì)胞因子阻斷抗體混合物,P2Y1受體的表達(dá)恢復(fù)[47]。由此可以得出結(jié)論,小膠質(zhì)細(xì)胞通過(guò)細(xì)胞因子下調(diào)P2Y1受體,使星形膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。但是也有人認(rèn)為,不可逆的膠質(zhì)瘢痕使軸突再生受限[50]。

    4.4 P2Y 受體介導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞-星形膠質(zhì)細(xì)胞通路的有害作用根據(jù)之前的研究,小膠質(zhì)細(xì)胞通過(guò)釋放的介質(zhì)調(diào)控星形膠質(zhì)細(xì)胞,這條通路也可能對(duì)病變?cè)斐刹焕绊?。在癲癇發(fā)生的早期,小膠質(zhì)細(xì)胞激活后,釋放TNF-α,引起星形膠質(zhì)細(xì)胞釋放ATP/ADP,激活星形膠質(zhì)細(xì)胞自身的P2Y1受體,觸發(fā)谷氨酸大量釋放,導(dǎo)致海馬內(nèi)神經(jīng)元突觸異?;顒?dòng),而阻斷TNF-α信號(hào)通路,可恢復(fù)正常突觸活動(dòng)[51]。因此,抑制小膠質(zhì)細(xì)胞功能,能間接減輕星形膠質(zhì)細(xì)胞造成的損害,并且在脊髓疼痛模型中再次得到證實(shí),抑制小膠質(zhì)細(xì)胞激活,谷氨酸釋放減少,疼痛反應(yīng)緩解[52]。

    5 結(jié)論與展望

    小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)維持大腦穩(wěn)態(tài)具有重要的作用,尤其體現(xiàn)在神經(jīng)系統(tǒng)受損時(shí)的調(diào)節(jié)。P2Y受體介導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)中樞疾病有保護(hù)和損害的雙重影響。值得注意的是,小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞生理病理過(guò)程不是獨(dú)立的,可通過(guò)相互作用最終導(dǎo)致神經(jīng)元命運(yùn)。雖然許多研究通過(guò)靶向阻斷P2Y受體控制膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)神經(jīng)疾病調(diào)節(jié)的發(fā)展方向,達(dá)到了顯著的治療效果,但也有證據(jù)表明P2Y受體激活可對(duì)機(jī)體產(chǎn)生保護(hù)作用。本文介紹了小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞上不同亞型P2Y受體的表達(dá)、功能及調(diào)節(jié)機(jī)制,總結(jié)了通過(guò)激活或抑制部分P2Y受體亞型以控制小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)疾病發(fā)展的影響,為今后的研究方向提供多種可能。然而目前對(duì)P2Y受體介導(dǎo)的星形膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞調(diào)節(jié)機(jī)制的認(rèn)識(shí)不全面,仍有諸多疑問(wèn)需要解決。(1)P2Y受體激活或抑制的程度范圍對(duì)疾病是否有不同影響;(2)是否有多個(gè)亞型P2Y受體同時(shí)參與了疾病過(guò)程;(3)小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞是否還存在其他分型;(4)小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞相互影響的更多證據(jù)。綜上所述,就目前的研究結(jié)果和存在的疑問(wèn)還不能確定P2Y受體通路下小膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞是如何調(diào)節(jié)病變發(fā)展的,未來(lái)還需要進(jìn)一步研究以解釋這些細(xì)胞的生物效應(yīng),開(kāi)展更多的科學(xué)討論,幫助臨床醫(yī)生確定科學(xué)的、理想的治療方案。

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