嗅覺訓(xùn)練結(jié)合神經(jīng)生長因子治療上呼吸道感染后嗅覺障礙臨床觀察

米彥芳 王施夢(mèng) 宋云韜 王言言 郭小艷

鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450003

嗅覺是人類對(duì)氣味的感知能力，是人類了解世界、適應(yīng)環(huán)境的方式之一，在人類日常生活和社會(huì)交往中發(fā)揮和聽覺、視覺同樣重要的作用［1］。嗅覺的減退或喪失均屬于嗅覺障礙（olfactory dysfunction）。嗅覺障礙不僅會(huì)影響患者的食欲和情緒，還會(huì)影響患者的生理功能和心理狀態(tài)，降低其生活質(zhì)量［2］，嚴(yán)重時(shí)還會(huì)降低患者對(duì)危險(xiǎn)環(huán)境的感知與識(shí)別，從而威脅生命安全。但與聽力障礙、視力障礙相比，嗅覺障礙通常由于缺乏認(rèn)知而被人們忽視。據(jù)報(bào)道，其人群發(fā)病率3.2%～12.4%［3-4］，但目前還沒有類似眼鏡和助聽器的專業(yè)設(shè)備治療嗅覺障礙，仍需進(jìn)一步探索合理的治療方案。

嗅覺障礙的發(fā)病與鼻部疾病、衰老、病毒感染、神經(jīng)退行性疾病、心理疾病等有關(guān)［5-6］，已發(fā)現(xiàn)有200多種疾病可導(dǎo)致嗅覺功能障礙［7］，其中，上呼吸道感染是國內(nèi)外報(bào)道［8-9］中引起嗅覺障礙最常見的因素，其患病率分別為29.3%（國內(nèi)）和36.0%（國外），嚴(yán)重影響患者的學(xué)習(xí)效率、工作能力和生活質(zhì)量，并降低患者防范外界危險(xiǎn)的能力。上呼吸道感染后嗅覺障礙（post-viral olfactory dysfunction，PVOD）可能與上呼吸道感染后病毒直接損傷或?qū)е碌淖陨砻庖叻磻?yīng)間接損傷嗅上皮細(xì)胞及嗅神經(jīng)有關(guān)，所以PVOD 屬于感覺神經(jīng)性嗅覺障礙，可能是外周嗅覺神經(jīng)上皮損傷、中樞嗅覺通路退化，以及二者共同作用的結(jié)果?；诖?，PVOD 的治療就需要考慮嗅覺上皮的恢復(fù)和神經(jīng)通路的再生，而嗅神經(jīng)元所特有的持續(xù)再生能力為嗅覺訓(xùn)練治療嗅覺障礙提供了生理基礎(chǔ)［10］。

嗅覺訓(xùn)練（olfactory training）是讓患者定期在一段時(shí)間內(nèi)，反復(fù)吸嗅不同類型的氣味組合，刺激患者的嗅覺系統(tǒng)，促進(jìn)嗅覺神經(jīng)上皮的再生和神經(jīng)通路的修復(fù)。嗅覺訓(xùn)練采用的是常見的令人愉悅的氣味，因此具有良好的依從性，且便于患者自行操作。神經(jīng)生長因子在糖尿病小鼠模型中可顯著促進(jìn)糖尿病模型小鼠的嗅上皮再生［11］，表明神經(jīng)生長因子在嗅覺恢復(fù)的治療中起著不可或缺的作用，為治療PVOD提供了可能。因此，為治療上呼吸道感染后引起的嗅覺障礙，本研究選用嗅覺訓(xùn)練結(jié)合藥物治療（鼠神經(jīng)生長因子），觀察其臨床療效，探討合適的臨床治療方法。

1 資料和方法

1.1 研究對(duì)象納入2019-01—2020-12 在鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院耳鼻咽喉科就診，經(jīng)過合理詳細(xì)的病史采集、專科體格檢查，以及鼻竇CT、MRI 等輔助檢查，明確診斷為上呼吸道感染后出現(xiàn)的感覺神經(jīng)性嗅覺障礙患者56 例，其中男25 例，女31 例；年齡18～73 歲，病程7～60（13.6±13.5）個(gè)月。對(duì)照組25例，男10例，女15例，年齡20～73歲，平均51歲。觀察組31例，男15例，女16例；年齡18～68歲，平均47歲。2 組患者性別、年齡差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。所有研究對(duì)象均知情同意，并自愿參加本試驗(yàn)，本研究符合國家倫理委員會(huì)要求。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)（1）有明確的上呼吸道感染史；（2）嗅覺障礙出現(xiàn)在上呼吸道感染后；（3）耳鼻咽喉科?？企w格檢查：前鼻鏡檢查、鼻內(nèi)鏡檢查可見雙側(cè)鼻腔及嗅裂通暢，無異常新生物；（4）鼻竇CT或MRI檢查未見嗅球、嗅束、嗅中樞等神經(jīng)病變；（5）無鼻和顱腦的手術(shù)、外傷史；（6）無刺激性物質(zhì)接觸史、特殊藥物應(yīng)用史；（7）未采用其他治療方法。

1.3 方法

1.3.1 治療方法：對(duì)照組采取嗅覺訓(xùn)練治療，采取神經(jīng)生長因子結(jié)合嗅覺訓(xùn)練治療為觀察組。嗅覺訓(xùn)練方案：指導(dǎo)患者統(tǒng)一購買嗅覺訓(xùn)練嗅筆，包含4 種氣味分別是“檸檬”“桉樹”“薄荷”和“玫瑰”。囑患者每日早、晚各進(jìn)行一次嗅覺訓(xùn)練，訓(xùn)練方法：每種氣味的嗅筆依次嗅15 s，2種嗅筆之間休息30 s。4周后來院復(fù)測嗅覺。神經(jīng)生長因子30 μg肌內(nèi)注射，1次/d，4周后復(fù)測嗅覺。

1.3.2 嗅覺測試方法：嗅覺測試采用Sniffin Sticks嗅覺測試法，測試在通風(fēng)安靜的房間中進(jìn)行，在治療前及治療4 周后分別對(duì)患者進(jìn)行嗅覺測試，采用2013年楊凌等［13］發(fā)表的操作方法。Sniffin Sticks 嗅覺測試系統(tǒng)：由德國Burghart 公司生產(chǎn)，此測試包含氣味閾值測試、氣味辨別測試、氣味識(shí)別測試三部分。測試結(jié)果為3 項(xiàng)測試閾值得分的總和（氣味閾值T、氣味辨別閾值D和氣味識(shí)別閾值I），總分48分，＞30分為嗅覺功能正常，16～30為嗅覺減退，＜16分為嗅覺喪失。治療后嗅覺測試結(jié)果提高6 分以上為嗅覺功能改善。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS 22.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

如表1所示，2組有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=3.976，P=0.046）。

表1 2組臨床效果對(duì)比 ［n（%）］Table 1 Comparison of effects in the two groups ［n（%）］

進(jìn)一步將患者按照嗅覺下降的程度篩選出完全喪失察覺嗅覺能力患者24 例（男11 例，年齡35～69歲；女13例，年齡24～73歲）和察覺嗅覺能力下降患者32例（男14例，年齡26～66歲；女18例，年齡18～67 歲）。表2 所示，24 例嗅覺喪失患者中，12 例采取嗅覺訓(xùn)練治療（對(duì)照組a），12例采取神經(jīng)生長因子結(jié)合嗅覺訓(xùn)練治療（觀察組a），觀察組a有效率75%，對(duì)照組a 有效率66.7%。經(jīng)Fisher 精確檢驗(yàn)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.673）。表3 所示，32 例嗅覺下降患者中，13例采取嗅覺訓(xùn)練治療（對(duì)照組b），19例采取神經(jīng)生長因子結(jié)合嗅覺訓(xùn)練治療（觀察組b），觀察組b有效率84.2%，對(duì)照組b 為46.2%。經(jīng)Fisher 精確檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.049）。

表2 24例嗅覺喪失患者治療效果比較 ［n（%）］Table 2 Comparison of effects in 24 patients with anosmia ［n（%）］

表3 32例嗅覺下降患者治療效果比較 ［n（%）］Table 3 Comparison of effects in 32 patients with hyposmia ［n（%）］

3 討論

嗅覺是動(dòng)物識(shí)別氣味的基本能力，也是人類的一種本能感覺，不僅在人類選擇食物、尋找方向、識(shí)別有害氣體、預(yù)警危險(xiǎn)等方面起重要作用，還參與了人類機(jī)體的認(rèn)知能力和免疫調(diào)節(jié)。嗅覺障礙尤其是上呼吸道感染后嗅覺障礙的治療一直都是臨床醫(yī)學(xué)的難題。嗅覺障礙尚無統(tǒng)一的客觀檢測指標(biāo)，其治療也沒有標(biāo)準(zhǔn)化方案。雖然不少學(xué)者有一些藥物治療方面的嘗試，但療效不確切，本研究通過結(jié)合嗅覺訓(xùn)練、鼠神經(jīng)生長因子（肌內(nèi)注射）兩種治療方法，以期找到一個(gè)更加合理的臨床治療方案。本研究顯示，嗅覺訓(xùn)練結(jié)合神經(jīng)生長因子治療PVOD有效率達(dá)80.6%，患者耐受性、依從性較好，未觀察到不良反應(yīng)。

氣味的感受、傳導(dǎo)、分析的嗅覺通路發(fā)生病變均可導(dǎo)致嗅覺障礙。根據(jù)病變發(fā)生的解剖部位和（或）機(jī)制，嗅覺障礙常分為傳導(dǎo)性嗅覺障礙、感覺神經(jīng)性嗅覺障礙、中樞性嗅覺障礙及混合性嗅覺障礙。其中，上呼吸道感染后的嗅覺障礙多數(shù)是暫時(shí)性的，通常是由于上呼吸道感染引起鼻黏膜充血、水腫，分泌物增多，氣味分子無法到達(dá)嗅區(qū)黏膜引起的。但有少數(shù)患者出現(xiàn)持續(xù)性嗅覺障礙，可能與病毒直接損傷嗅上皮及嗅神經(jīng)傳導(dǎo)通路有關(guān)，也可能與上呼吸道感染后病毒導(dǎo)致的自身免疫反應(yīng)損傷嗅上皮細(xì)胞及嗅神經(jīng)有關(guān)，所以PVOD 屬于感覺神經(jīng)性嗅覺障礙，是最常見的一種嗅覺障礙，18%～45%的嗅覺障礙是由上呼吸道感染引起的［8-9］。上呼吸道感染通常會(huì)在2 周恢復(fù)，如果上呼吸道感染癥狀恢復(fù)，尤其是鼻塞癥狀消失后仍有嗅覺障礙，就需要排除PVOD。經(jīng)過詳細(xì)的病史詢問，?？企w格檢查，并通過鼻竇CT和嗅覺通路MRI等影像學(xué)檢查排除鼻腔、鼻竇、嗅裂以及顱內(nèi)病變，就可以診斷為PVOD。其可能的發(fā)病機(jī)制：鼻病毒、流感病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒侵犯嗅區(qū)黏膜，由于病毒的嗜上皮特性，可直接刺激嗅感覺神經(jīng)元（olfactory receptor neurons，ORNs），從而減少嗅覺受體及嗅束；嗅上皮細(xì)胞被瘢痕化或被呼吸上皮細(xì)胞取代；病毒的嗜神經(jīng)特性，會(huì)沿著嗅覺神經(jīng)通路侵犯至嗅覺中樞。病毒損傷的上皮細(xì)胞是部分可逆的，研究表明PVOD 1/3 可以自愈，且大多在前6個(gè)月內(nèi)自愈［15］。因此，本研究選取病程超過6個(gè)月的患者，排除嗅覺障礙自愈的可能性。

本研究中，嗅覺訓(xùn)練使用的是包含4種氣味溴素的嗅筆，每日早、晚各進(jìn)行一次嗅覺訓(xùn)練，每種氣味嗅筆嗅15 s，休息30 s 后，再嗅下一種氣味嗅筆。對(duì)照組總有效率56%，可能與重建患者的嗅覺傳導(dǎo)通路有關(guān)。哺乳動(dòng)物的嗅區(qū)黏膜上皮細(xì)胞及嗅球具有再生能力，嗅覺中樞也具有一定的重塑性。嗅覺訓(xùn)練基于此原理，囑患者主動(dòng)、反復(fù)吸嗅不同濃度和種類的氣味，刺激ORNs再生，促進(jìn)嗅覺通路的重塑，從而提高嗅覺。HUMMEL等［16］最早報(bào)道嗅覺康復(fù)訓(xùn)練可以增加嗅覺的敏感性，可用于治療嗅覺障礙。隨后，越來越多的研究表明，嗅覺訓(xùn)練可以提高患者對(duì)嗅覺的認(rèn)知能力，提高患者的氣味檢測閾值，對(duì)不同病因引起的嗅覺障礙均有一定療效。作為一種ⅠA級(jí)證據(jù)支持的治療手段，中國《嗅覺障礙診斷和治療專家共識(shí)（2017）》推薦的診療建議，嗅覺訓(xùn)練可以被應(yīng)用于治療除先天性嗅覺障礙外的其他類型嗅覺障礙［9］，這是我們研究的基礎(chǔ)。本研究發(fā)現(xiàn)嗅覺訓(xùn)練后患者的嗅覺閾值改善，提示嗅覺訓(xùn)練能改善嗅覺的機(jī)制可能與嗅覺系統(tǒng)的可塑性有關(guān)。

在嗅上皮和嗅神經(jīng)的發(fā)育過程中，神經(jīng)生長因子可以刺激細(xì)胞生長、增殖和再生，調(diào)節(jié)細(xì)胞的發(fā)育。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究顯示，神經(jīng)生長因子可以增加小鼠ORNs的數(shù)量［17］，刺激初級(jí)ORNs的再生，增厚嗅覺缺失小鼠鼻腔內(nèi)的嗅上皮［18］，促進(jìn)衰老小鼠退化嗅區(qū)黏膜的基底細(xì)胞增殖，以及ORNs 的成熟分化，甚至還可以重塑手術(shù)所致嗅覺缺失小鼠術(shù)腔內(nèi)的瘢痕。可見，神經(jīng)生長因子在嗅覺恢復(fù)或重塑中發(fā)揮多重作用，為治療感覺神經(jīng)性嗅覺障礙提供了可能。

嗅覺訓(xùn)練由于療效確切，安全可靠，越來越受到臨床研究者的重視。在臨床實(shí)踐中，不停地探索操作簡單、依從性高的嗅覺訓(xùn)練方案，嗅覺訓(xùn)練+藥物治療也是研究的方向。神經(jīng)生長因子和嗅覺訓(xùn)練可以協(xié)同作用，促進(jìn)嗅上皮和嗅覺神經(jīng)通路的恢復(fù)及重建。嗅覺訓(xùn)練周期較長，需4～12 周，甚至有學(xué)者報(bào)道1 a 以上。神經(jīng)生長因子目前只有肌內(nèi)注射的使用方法，因此，繼續(xù)探討更加便捷的訓(xùn)練方式，以及鼻噴神經(jīng)生長因子的開發(fā)，是治療PVOD的新思路。