J Urol：β3-腎上腺素受體激動(dòng)劑治療兒童膀胱功能障礙系統(tǒng)回顧和meta分析

王敏，梁洛綺，李旭東 介評(píng)

(1.西安交通大學(xué)啟德書院，陜西西安 710018；2.西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科，陜西西安 710061)

神經(jīng)源性逼尿肌過(guò)度活動(dòng)(neurogenic detrusor overactivity, NDO)是指明確的神經(jīng)系統(tǒng)病因(例如脊髓損傷或中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害)導(dǎo)致的在膀胱充盈中逼尿肌發(fā)生不自主收縮。傳統(tǒng)上通過(guò)抗毒蕈堿藥或清潔間歇導(dǎo)尿術(shù)(clean intermittent catheterization, CIC)來(lái)治療 NDO，但是長(zhǎng)期使用抗毒蕈堿藥物可能導(dǎo)致多種不良反應(yīng)，包括便秘、口干及神經(jīng)系統(tǒng)癥狀等。例如使用奧昔布寧引起的焦慮、鎮(zhèn)靜、意識(shí)模糊、健忘和夢(mèng)境異常等，在兒童患者中往往更常見，抗毒蕈堿藥物所致認(rèn)知相關(guān)不良反應(yīng)常導(dǎo)致兒童患者停藥甚至更嚴(yán)重的后果。

β3-腎上腺素能受體激動(dòng)劑(β3 激動(dòng)劑)是一類較新的藥物，通過(guò)作用于β3 受體促進(jìn)逼尿肌松弛，同樣可用于神經(jīng)源性和非神經(jīng)源性逼尿肌過(guò)度活動(dòng)的患者。相比抗毒蕈堿藥物，β3 激動(dòng)劑特異性更高而無(wú)對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)及認(rèn)知的顯著影響。一種β3 激動(dòng)劑藥物米拉貝隆已被美國(guó)食品藥物管理局(Food and Drug Administration, FDA)批準(zhǔn)用于患有 NDO 的兒童。然而該藥的使用可能存在一些潛在的副作用如尿路感染、鼻咽炎和發(fā)熱等，故而兒童和青少年患者在用藥時(shí)必須進(jìn)行監(jiān)測(cè)。

作者KIM 等[KIM JK, DE JESUS MJ, LEE MJ,et al.β3-adrenoeptor agonist for the treatment of bladder dysfunction in children: a systematic review and meta-analysis.J Urol.2022,207(3):524-533.]評(píng)估了β3-腎上腺素受體激動(dòng)劑治療兒童膀胱功能障礙的安全性及有效性。結(jié)果表明，在兒童膀胱功能障礙患者治療中，β3激動(dòng)劑是一種有前途、有效和安全的替代選擇，可有效改善客觀尿動(dòng)力學(xué)參數(shù)(urodynamics, UDS)和主觀結(jié)果。

作者在MEDLINE?、Embase?、Scopus?、Cochrane Library 和ClinicalTrials.gov數(shù)據(jù)庫(kù)中進(jìn)行文獻(xiàn)檢索及篩選審查后納入了8篇評(píng)估β3 激動(dòng)劑在兒童的臨床應(yīng)用中作為單一療法或附加療法效果的研究。其中4 項(xiàng)評(píng)估了米拉貝隆對(duì) OAB 兒童的影響，3 項(xiàng)評(píng)估了米拉貝隆對(duì)神經(jīng)源性膀胱/逼尿肌過(guò)度活動(dòng)兒童的影響，1 項(xiàng)評(píng)估了維貝格龍對(duì)去氨加壓素不敏感的單癥狀性夜間遺尿的影響。

總體而言β3激動(dòng)劑改善了UDS和非UDS評(píng)估的結(jié)果。其中 UDS 包括最大膀胱容量(maximum cystometric capacity, MCC)、膀胱順應(yīng)性、逼尿肌不自主收縮、逼尿肌壓力。非 UDS包括可插入導(dǎo)管容量、尿失禁發(fā)作、自我報(bào)告結(jié)果、對(duì)膀胱收縮的自我感知。

作者報(bào)告了在 NDO 中使用米拉貝隆的效果，納入的研究中 BAKA-OSTROWSKA和PARK等分別評(píng)估中位年齡為11 歲和平均年齡 10.1 歲的患者，治療后膀胱順應(yīng)性分別提高了 11.6和 21.9 mL/cmH2O。對(duì)于接受米拉貝隆單藥治療和將米拉貝隆作為附加治療患者的依從性評(píng)估的結(jié)果表明，在原有的抗毒蕈堿治療中加入米拉貝隆的患者依從性更好。

患兒在使用β3激動(dòng)劑后逼尿肌壓力也有所降低。BAKA-OSTROWSKA 等報(bào)告膀胱充盈末壓降低了 16.24 cmH2O，SAGER等評(píng)估的中位年齡為 12.7 歲的患兒人群膀胱充盈末壓降低了 12 cmH2O。

PARK等的研究還表明使用米拉貝隆后逼尿肌不自主收縮次數(shù)變少，與使用米拉貝隆作為替代抗毒蕈堿藥的單一療法相比，米拉貝隆作為附加療法在減少逼尿肌不自主收縮方面的效果更好。BAKA-OSTROWSKA 等同樣觀察到過(guò)度活躍的逼尿肌收縮次數(shù)減少。

本文作者也報(bào)告了基于非UDS，BAKA-OSTROWSKA和SAGER等調(diào)查表明應(yīng)用米拉貝隆后NDO患者的單次導(dǎo)尿量增加了40～60 mL。MORIN和BLAIS 等應(yīng)用患者感知膀胱狀況評(píng)分分別評(píng)估了中位年齡為 10.3 歲和 10.1 歲的非神經(jīng)源性 OAB 患者在使用β3 激動(dòng)劑后所感知到的膀胱收縮頻率變化，結(jié)果表明感知次數(shù)明顯減少，約為使用前的1/2。

本文對(duì)安全性方面的回顧和meta分析結(jié)果表明，在納入的所有研究中藥物依從性的可能性很高(>80%)，但其中 1 項(xiàng)研究報(bào)告>50% 的患者因感覺無(wú)效而停藥。多數(shù)研究報(bào)告了約10% 的患者發(fā)生不良反應(yīng)。嚴(yán)重不良反應(yīng)很少見，大多數(shù)副作用是輕微的，常見的是頭痛 (3%～5.9%)、便秘 (3.5%～5.7%)、鼻炎/鼻咽炎 (1.7%～5.8%) 和視力模糊 (1.7%～2.9%)。

評(píng)估藥物的安全性的指標(biāo)(血壓、心率、心電圖相關(guān)變化和肝功能)中具有臨床意義的變化很少見，只有 BAKA-OSTROWSKA 等報(bào)告了 86 名患者中的 2 名患者出現(xiàn)了具有臨床意義的參數(shù)變化(1 例收縮壓較基線升高，1 例天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和血肌酐磷酸酶升高)， 6 名患者出現(xiàn)可能與用藥相關(guān)的安全性結(jié)果改變(5 名患者脈率改變，1名患者總膽紅素 > 正常上限的 2 倍)。

本meta分析納入的所有研究都評(píng)估了米拉貝隆的效果。對(duì)β3 激動(dòng)劑治療效果的評(píng)估包括 MCC 和完全干燥兩項(xiàng)指標(biāo)。對(duì) 171 名患者使用β3 激動(dòng)劑前后膀胱容量的匯總效應(yīng)估計(jì)顯示平均差異為 98.84 mL(95%CI74.72, 122.96；P<0.000 1)，表明在使用β3 激動(dòng)劑后，MCC 有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的改善大約 100 mL。

對(duì) 235 名患者的完全干燥結(jié)果匯總評(píng)估顯示，Peto 優(yōu)勢(shì)比為 8.68(95%CI5.22, 14.45)，表明使用β3 激動(dòng)劑來(lái)達(dá)到自主排尿的可能性很高。當(dāng)研究按β3 激動(dòng)劑效用(單一治療或附加治療)和治療條件(OAB或神經(jīng)源性膀胱)進(jìn)行分組時(shí)，同樣觀察到不自主排尿情況改善的效果。在這些研究中發(fā)現(xiàn)的異質(zhì)性很小。

本研究得出結(jié)論：β3 激動(dòng)劑似乎是治療兒科 NDO 或 OAB 的一種有效且安全的替代或輔助療法，使用后 UDS 參數(shù)和非 UDS 的結(jié)果均有所改善。

點(diǎn)評(píng)：神經(jīng)源性逼尿肌過(guò)度活動(dòng)，可以造成膀胱的安全容量降低，影響間歇性導(dǎo)尿的效果，造成腎功能的損害，臨床上常用的保守療法是口服抗毒蕈堿藥物，它通過(guò)阻斷乙酰膽堿與突觸后膜受體的結(jié)合，來(lái)減少逼尿肌的過(guò)度活動(dòng)，降低其儲(chǔ)尿期膀胱壓力，從而有效的增大膀胱安全容量。應(yīng)用抗毒蕈堿藥物會(huì)產(chǎn)生明顯的副作用，例如排尿困難、便秘、視力模糊、口干等，影響了其臨床的依從性。β3 激動(dòng)劑通過(guò)作用于β3 受體促進(jìn)逼尿肌松弛，與抗毒蕈堿藥物具有類似的膀胱保護(hù)性。米拉貝隆是一種被美國(guó)食品藥物管理局(Food and Drug Administration, FDA)批準(zhǔn)用于兒童 NDO的β3 激動(dòng)劑藥物，相比抗毒蕈堿藥物，米拉貝隆更高的膀胱特異性，對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)及認(rèn)知的影響較小，但同時(shí)，它也存在一些潛在的副作用，如尿路感染、鼻咽炎和發(fā)熱等，故對(duì)使用此類藥物的兒童和青少年必須長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)，進(jìn)一步的評(píng)估其有效性與安全性。

盡管β3 激動(dòng)劑已被研究用于改善 NDO 癥狀，但在兒科人群中其安全性與療效尚未被全面評(píng)估。而我們譯介的這個(gè)研究正是旨在通過(guò)綜合分析評(píng)價(jià)β3 激動(dòng)劑在兒科人群中的安全性與療效。其結(jié)果對(duì)我們認(rèn)識(shí)和引用這類藥物具有一定的參考價(jià)值。