膀胱小細(xì)胞癌30例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

張 龍，文春森，劉 宇，劉菁菁，周玉賀，王叢巍，張正果，賈占奎，楊錦建

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院：1.泌尿外科；2.病理科，河南鄭州 450052)

小細(xì)胞癌(small cell carcinoma)又稱未分化癌、小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌或燕麥細(xì)胞癌，最常見于肺部，其次見于頸部、氣管、乳腺、胃腸道、皮膚及泌尿生殖道。膀胱小細(xì)胞癌(small cell carcinoma of the bladder,SCCB)是一種泌尿系非常罕見的惡性腫瘤，約占原發(fā)性膀胱腫瘤的0.48%～1%[1]，其分化程度低，侵襲性高、預(yù)后較差。本研究通過選取2011年8月-2020年6月本院收治的30例病理確診為膀胱小細(xì)胞癌的患者作為研究對(duì)象，分析并探討其臨床特征，提高對(duì)SCCB的認(rèn)識(shí)與診治。

1 資料與方法

1.1 一般資料本研究的30例研究對(duì)象，其中男21例(70.0%)，女9例(30.0%)，男女比例2.33∶1。年齡38～87歲，中位年齡72.5歲。60.0%(18/30)患者有吸煙史且均為男性。30例患者均術(shù)前行超聲或計(jì)算機(jī)斷層掃描(computed tomography,CT)檢查，中位腫瘤最大直徑為8～96(41 mm)；腫瘤位于側(cè)壁8例(26.7%)、前壁6例(20.0%)、后壁3例(10.0%)、三角區(qū)1例(3.3%)、頂壁3例(10.0%)、多個(gè)位置9例(30.0%)。25例(83.3%)患者因血尿就診。

1.2 治療方法有15例患者(50.0%)行根治術(shù)，13例(43.3%)行經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)(transurethral resection of bladder tumor,TURBT)，2例(6.7%)未手術(shù)；術(shù)后8例(26.7%)行膀胱灌注(4例為吉西他濱，3例為吡柔比星，1例為氟尿嘧啶)；10例(33.3%)接受術(shù)后輔助化療(7例順鉑+依托泊苷，3例順鉑+吉西他濱)，1例(3.3%)接受放療。

1.3 隨訪方法本組病例的隨訪通過檢索電子病歷、門診復(fù)查及電話隨訪方式進(jìn)行，隨訪自病理確診開始至患者死亡或最后一次隨訪結(jié)束，隨訪日期截止至2021年7月31日。

2 結(jié) 果

2.1 病理結(jié)果病理結(jié)果顯示13例患者為單純型SCCB，17例患者為混合型SCCB，混合型中13例伴有尿路上皮癌、2例伴有鱗癌、2例伴有副神經(jīng)節(jié)瘤；20例患者神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuron-specific enolase,NSE)和/或嗜鉻粒蛋白A(chromogranin A,CgA)陽性，4例為陰性，6例患者未能明確。T2患者7例，T3患者18例，T4患者5例。17例出現(xiàn)淋巴轉(zhuǎn)移，其中術(shù)后病理確診淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移8例，余9例均通過術(shù)后復(fù)診磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)或正電子發(fā)射斷層顯像 / X線計(jì)算機(jī)體層成像(positron emission tomography/computed tomography,PET/CT)提示淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。19例遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者中，初診時(shí)5例已有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，2例未行手術(shù)，3例行TURBT手術(shù)減瘤；在后續(xù)的復(fù)查及隨訪中出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的14例患者中5例行TURBT，9例行膀胱根治術(shù)。

2.2 隨訪結(jié)果本組30例患者隨訪時(shí)間3～62個(gè)月。其中21例死亡，中位存活時(shí)間為12月(3～40月)；余9例隨訪10～62月無瘤生存至今。15例患者行膀胱根治術(shù)，5例無瘤存活至今，1例死于術(shù)后3月回腸造口感染，另有9例死于遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；13例行TURBT，4例無瘤存活，1例因肺部感染死亡，余8例均死于術(shù)后遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；拒行治療的2例患者分別于確診后5、6個(gè)月死于腦轉(zhuǎn)移、食管轉(zhuǎn)移。10例患者接受術(shù)后輔助化療(7例順鉑+依托泊苷，3例順鉑+吉西他濱)，1例患者除接受手術(shù)、化療外另行放療但于術(shù)后22月死于腦轉(zhuǎn)移，另2例手術(shù)加化療的患者于術(shù)后9、26月死于全身多發(fā)轉(zhuǎn)移，余7例接受化療的患者無瘤生存至今；未行化療的20例病例中僅2例行根治術(shù)患者(T2N0M0)無瘤存活。

3 討 論

SCCB由CRAMER等[2]于1981年被首次報(bào)道，惡性程度遠(yuǎn)高于常見的膀胱移行細(xì)胞癌，其好發(fā)于男性，該病男女性別比約為3∶1，發(fā)病患者中往往伴有吸煙史[3]。本研究中男女比例為2.33：1，60.0%(18/30)患者有吸煙史且均為男性，流行病學(xué)特征與文獻(xiàn)報(bào)道相符。該病發(fā)病機(jī)制尚不明確，除吸煙外，可能還與慢性膀胱炎、侵入性操作、膀胱結(jié)石及SCCB家族史有關(guān)[4]。SCCB組織學(xué)起源并不十分清楚，目前主要有3種假說[5]：①起源于胺前體攝取與脫羧細(xì)胞(amine precursor uptake and decarboxylation,APUD細(xì)胞):由存在于膀胱上皮基底層下的APUD細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化而來；②起源于其他惡性腫瘤化生；③由膀胱內(nèi)的多能干細(xì)胞分化時(shí)不同程度的化生引起，此假說因能解釋SCCB內(nèi)存在不同的免疫組化成分(上皮性和神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物)，所以被大多數(shù)人接受。

SCCB臨床表現(xiàn)以無痛性肉眼血尿最常見(87%)，也有患者出現(xiàn)膀胱刺激征(18%)、下腹部疼痛(9%)、排尿困難(3%)等癥狀，副瘤綜合征可見于小細(xì)胞肺癌及前列腺癌患者，在SCCB中非常少見[4，6]，腫瘤好發(fā)于側(cè)壁，其次為頂壁、后壁，直徑在2～10 cm，平均5.5 cm，多為單發(fā)。與其他類型的膀胱癌相比，SCCB惡性程度高、分化程度低，大部分患者就診時(shí)已屬中晚期，腫瘤多已浸潤透肌層乃至膀胱全層，且易并發(fā)早期轉(zhuǎn)移，最常見的轉(zhuǎn)移部位是局部或遠(yuǎn)處淋巴結(jié)、肺臟、肝臟和骨骼[1，5]。納入本研究的30例病例中83.3%(25/30)患者因血尿就診；中位腫瘤最大直徑為41(8～96)mm；56.7%(17/30)患者為單發(fā)腫瘤；30例患者就診時(shí)均無副瘤綜合征表現(xiàn)；在初診及治療過程中56.7%(17/30)患者出現(xiàn)淋巴轉(zhuǎn)移，63.3%(19/30)患者出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，患者臨床資料與文獻(xiàn)報(bào)道基本相符。本組病例中，21例死亡病例中有19例在確診后3～40月死于遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，長期存活者均為在初診及就診過程中無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者，有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的SCCB患者預(yù)后較差。

SCCB在臨床癥狀上與其他類型的膀胱腫瘤相似，多以血尿就診，其在實(shí)驗(yàn)室檢查及影像學(xué)檢查方面也缺乏特異性，確診還需依靠病理學(xué)檢查，但也應(yīng)完善全身檢查以鑒別轉(zhuǎn)移性SCCB。肉眼下SCCB為常伴有黏液樣變性、出血、壞死且質(zhì)地較軟的灰白色或褐色腫物。光鏡下由分界不清的較小的圓形或梭形細(xì)胞組成，其核仁不明顯，核分裂象多見。電鏡下可見胞質(zhì)內(nèi)出現(xiàn)率為72%的一種直徑約80～300 nm、有界膜、圓形致密核心的神經(jīng)內(nèi)分泌顆粒，大部分病例中都存在這種超微結(jié)構(gòu)[7]。免疫組化有助于疑難病例的診斷，最常見的有神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuron-specific enolase,NSE)、嗜鉻粒蛋白A(chromogranin A,CgA)、突觸素(synaptophysin,Syn)、神經(jīng)微絲(neurofilament,NF)等，其中NSE最敏感，占88%，CgA特異性較高，約50%的患者表現(xiàn)為陽性[8]。TRIAS等[1]認(rèn)為，位于膀胱頂部的腫瘤預(yù)后較好，并且發(fā)現(xiàn)免疫組化中NSE和/或CgA陽性者預(yù)后較差；NATIO等[9]研究指出當(dāng)血清NSE大于25 ng/mL時(shí)，患者預(yù)后較差，血清NSE的高低是影響SCCB患者預(yù)后的獨(dú)立因素。SCCB根據(jù)是否合并其他類型的膀胱腫瘤分為復(fù)合型和單純型；復(fù)合型SCCB約占29%～66%，常合并移行細(xì)胞癌、腺癌和鱗癌[1]。ISMAILI[8]認(rèn)為單純型SCCB較復(fù)合型預(yù)后差，而CHAU等[10]研究結(jié)果表明SCCB患者中單純型和混合型比例相似(46.2%和52.1%)且單純型與復(fù)合型在影響生存率方面沒有差異。本研究30例患者病理回示，13例患者單純型SCCB中5例無瘤生存，17例混合型SCCB患者中4例無瘤生存，病理分型與該病預(yù)后并無較大差異。

由于SCCB在臨床上較為罕見，國內(nèi)外尚無標(biāo)準(zhǔn)的治療方案。目前治療上分為手術(shù)治療和保守治療。手術(shù)方式有根治術(shù)、膀胱部分切除術(shù)和TURBT等；保守治療包括化療、放療和放化療。單純型SCCB常用化療方案為EP(依托泊苷+順鉑)方案，而混合型SCCB多用MVAC(甲氨蝶呤+長春花堿+阿霉素+順鉑)方案[11]。有學(xué)者主張盡早手術(shù)治療，但該病惡性程度高、進(jìn)展快、轉(zhuǎn)移早，在患者就診時(shí)往往已進(jìn)展至晚期，所以單手術(shù)治療對(duì)于疾病預(yù)后有待商榷。GEYNISMAN等[12]認(rèn)為，由于SCCB的高侵襲性，在手術(shù)治療中TURBT本身不被認(rèn)為是一種確定的治療方法，單獨(dú)TURBT幾乎不能治愈，術(shù)式優(yōu)先選用根治術(shù)。目前許多研究都肯定了化療在SCCB治療中的作用：侯廣東等[13]報(bào)道指出(術(shù)前或術(shù)后)輔助化療或聯(lián)合放化療影響該病預(yù)后的獨(dú)立保護(hù)因素；另有研究[10，14]指出在SCCB患者的治療中，化療作為輔助或新輔助治療是SCCB患者的主要治療方式且在疾病發(fā)展的任何階段使用化療都與提高總生存率相關(guān)；GEYNISMAN等[12]研究的960例SCCB患者中，接受化療的患者與未接受化療的患者相比，總生存期明顯延長(30.0月vs.12.0月)；PATEL等[15]報(bào)道發(fā)現(xiàn)新輔助化療+手術(shù)治療患者的3年生存率高于單手術(shù)治療的患者(53%vs.23%)；KAUSHIK等[16]的研究指出接受輔助化療的患者5年生存率為43%高于未接受輔助化療患者(20%);田向永等[17]提出“三明治”療法(術(shù)前新輔助化療+手術(shù)治療+術(shù)后輔助化療)，但療效還需進(jìn)一步探討。在研究放療對(duì)患者預(yù)后的影響中，ABBAS等[6]報(bào)道了8例行單純放療的SCCB患者效果較差，平均生存時(shí)間只有4.5個(gè)月；當(dāng)放療聯(lián)合化療時(shí)可能會(huì)增加放療的療效，SHATAGOPAM等[18]也印證了這一觀點(diǎn)。也有學(xué)者指出，接受過手術(shù)、放療、化療均是SCCB有利的預(yù)后因素[19]。本研究中，由于SCCB治療方案未能標(biāo)準(zhǔn)化或是術(shù)前未能明確病理，30例患者均未行術(shù)前新輔助化療；除拒行任何治療的2例患者分別于確診后5、6個(gè)月死于遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移外，余28例患者均行手術(shù)治療：15例患者行根治術(shù)，5例無瘤存活至今，1例死于術(shù)后3月回腸造口感染，另有9例死于遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；13例行TURBT，4例無瘤存活，1例因肺部感染死亡，余8例均死于術(shù)后遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；10例患者接受術(shù)后輔助化療(7例順鉑+依托泊苷，3例順鉑+吉西他濱)，1例患者除接受化療外另行放療但于術(shù)后22月死于腦轉(zhuǎn)移，另2例術(shù)后化療的患者于術(shù)后9、26月死于全身多發(fā)轉(zhuǎn)移，余7例接受術(shù)后化療的患者無瘤生存至今；未行化療的20例病例中僅2例行膀胱根治術(shù)患者(T2N0M0)無瘤存活。根據(jù)文獻(xiàn)及本研究隨訪資料，筆者認(rèn)為對(duì)于膀胱腫瘤患者，術(shù)前應(yīng)完善膀胱鏡檢并留取活檢以明確病理類型，一經(jīng)確診SCCB且可手術(shù)的患者(≤T4a)應(yīng)行術(shù)前新輔助化療并積極行根治術(shù)，未能明確病理類型且可手術(shù)的患者，仍需選擇手術(shù)治療，待術(shù)后明確病理后聯(lián)合輔助化療；而局部晚期(T4b)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或其他不具備手術(shù)指征的患者，選擇放化療的效果也是肯定的。術(shù)前輔以化療可降低腫瘤分期，從而提高手術(shù)效果；而術(shù)后化療則可清除殘余或轉(zhuǎn)移的微小病灶，從而提高患者生存率、延長患者生存時(shí)間。免疫治療是很有前途的腫瘤治療策略，已有研究肯定免疫檢查點(diǎn)抑制劑對(duì)膀胱小細(xì)胞癌在治療上的價(jià)值[20]。本組研究中30例患者雖均未行免疫治療，但免疫治療在SCCB患者中的治療正陸續(xù)開展，這也為其治療帶來新方向。

總之，SCCB臨床罕見、惡性程度高、易轉(zhuǎn)移、預(yù)后差，其好發(fā)于男性，臨床表現(xiàn)以肉眼血尿多見，臨床病例的確診需依賴病理及免疫組化外，更應(yīng)排除轉(zhuǎn)移性癌。以鉑類為主的化療并積極聯(lián)合膀胱根治術(shù)可作為局限性SCCB患者的首選治療方案，擴(kuò)散性的SCCB可選擇化放療聯(lián)合。由于該病罕見，缺乏前瞻性研究且該病尚無統(tǒng)一治療標(biāo)準(zhǔn)，治療方案大都從小細(xì)胞肺癌借鑒而來，臨床上該病的死亡率仍處高位，因此可行前瞻性研究或加大樣本量進(jìn)行更深入研究以制定標(biāo)準(zhǔn)化治療方案降低病死率。