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    褪黑素在帕金森病治療中的研究進(jìn)展

    2022-11-28 01:20:51尹亞萍田雨陽李百祥
    癌變·畸變·突變 2022年1期
    關(guān)鍵詞:帕金森病多巴胺線粒體

    尹亞萍,王 宇,田雨陽,馬 焜*,李百祥*

    (哈爾濱醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院衛(wèi)生毒理學(xué)教研室,黑龍江 哈爾濱 150081)

    帕金森病(Parkinson's disease,PD)是全球第二常見的神經(jīng)退行性疾病,我國(guó)65歲以上中老年人的患病率已高達(dá)2%,發(fā)病率僅次于阿爾茲海默癥,且患病率隨年齡的增加呈指數(shù)增長(zhǎng)。PD的病理改變?yōu)楹谫|(zhì)(substantia nigra,SN)致密部的多巴胺能神經(jīng)元發(fā)生退行性病變,多巴胺(dopamine,DA)水平降低,同時(shí)伴隨細(xì)胞內(nèi)路易小體形成。PD以運(yùn)動(dòng)遲緩、靜息性震顫、肌僵直和平衡障礙(姿勢(shì)不穩(wěn))為典型臨床表現(xiàn),90%的患者還經(jīng)歷了抑郁、幻覺、睡眠障礙等非運(yùn)動(dòng)癥狀[1]。PD的病因尚未完全明確,年齡因素、遺傳因素、環(huán)境污染和氧化應(yīng)激等因素均可能參與多巴胺能神經(jīng)元的變性死亡過程,增加PD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。褪黑素(melatonine,MT)是人體內(nèi)重要的抗氧化物,被認(rèn)為和PD的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。Lin等[2]發(fā)現(xiàn),隨著年齡的增長(zhǎng),成年人血清MT無明顯變化,但中老年人夜間的血清和腦脊液MT水平在60歲開始下降,直到70歲時(shí)下降到最低,推測(cè)MT的減少可能是PD發(fā)病的重要因素。近年來已有許多關(guān)于褪黑素在PD治療和控制方面的臨床研究[3]。

    1 帕金森病的病理機(jī)制

    1.1 環(huán)境及遺傳因素

    流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果發(fā)現(xiàn),90%的散發(fā)型PD是僅由環(huán)境因素或環(huán)境因素和遺傳因素共同影響的。研究表明,多種環(huán)境因素與PD的發(fā)病相關(guān),如1-甲基-4-苯基-1,2,3,6四氫吡啶(1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine,MPTP)、除 草 劑、殺蟲劑、顱腦損傷、β受體阻滯劑等均可導(dǎo)致PD。PD病人中僅5%~10%有家族史,其家族中的PD發(fā)病具有明顯的聚集傾向,病人的親屬或者后代PD的發(fā)病率較無PD家族史的人群發(fā)病率更高。在這些家族性PD患者體內(nèi)共鑒定出2個(gè)常染色體顯性遺傳基因:α-突觸蛋白(α-synuclein,α-syn)基因SNCA,富含亮氨酸的重復(fù)激酶2(leucine-rich repeat kinase 2,LRRK2)。3個(gè)常染色體隱性PD相關(guān)基因:parkin,PINK1和DJ-1。其中LRRK2突變是遲發(fā)性PD最常見的遺傳病因,占所有PD患者的1%~2%,parkin是早發(fā)性PD(30歲以前)的主要病因,而當(dāng)前重點(diǎn)研究的GBA和LRRK2兩個(gè)基因,則與典型晚發(fā)PD有關(guān)[4]。

    1.2 氧化應(yīng)激反應(yīng)

    隨著機(jī)體正常的老年化,多巴胺能神經(jīng)元對(duì)氧化應(yīng)激反應(yīng)中的活性氧(reactive oxygen species,ROS)敏感性增加。PD患者腦黑質(zhì)內(nèi)谷胱甘肽(glutathione,GSH)和鐵蛋白含量降低,抗氧化酶活性降低,自由基清除能力下降。目前認(rèn)為PD患者腦內(nèi)多巴胺、神經(jīng)黑色素和鐵的代謝異常、線粒體功能障礙等均可引起腦內(nèi)自由基的過量蓄積。PD患者腦內(nèi)多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體和囊泡轉(zhuǎn)運(yùn)體存在異常,多巴胺蓄積在突觸間隙,在單胺氧化酶的作用下生成過氧化氫,其中一部分被抗氧化系統(tǒng)清除,另一部分在神經(jīng)黑素(抗壞血酸)的作用下和鐵發(fā)生Fenton反應(yīng)生成毒性更強(qiáng)的羥自由基(·OH),進(jìn)而將DA羥基化生成6-羥基多巴胺(6-hydroxydopamine,6-OHDA)等[5]。內(nèi)源性和外源性因素又會(huì)造成線粒體復(fù)合物Ⅰ(又稱為NADH-Q氧化還原酶)損傷,破壞線粒體呼吸鏈,使產(chǎn)生的ROS增加。氧化應(yīng)激除引起線粒體功能障礙外,還能直接損傷細(xì)胞生物大分子如蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和核酸,導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)抗氧化物酶水平降低,同時(shí)生成大量的丙二醛(malondialdehyde,MDA),破壞細(xì)胞膜,進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡的發(fā)生[6]。

    1.3 線粒體功能障礙

    線粒體是細(xì)胞能量來源的工廠。一項(xiàng)PD患者的解剖結(jié)果顯示,其腦組織中線粒體復(fù)合物Ⅰ水平降低了35%[7]。當(dāng)線粒體功能出現(xiàn)異常,如線粒體復(fù)合物活性降低、鈣離子紊亂、跨膜電位崩潰等均可引起細(xì)胞能量代謝障礙,ATP合成數(shù)量明顯下降,細(xì)胞膜內(nèi)外離子因能量供應(yīng)不足,引起線粒體膜電位降低,Ca2+急劇內(nèi)流,激活磷脂酶分解膜磷脂,耗竭細(xì)胞內(nèi)ATP并導(dǎo)致DNA斷裂。同時(shí)Ca2+還能作為細(xì)胞凋亡第二信使激活線粒體細(xì)胞凋亡通路,調(diào)節(jié)鈣蛋白酶、鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶對(duì)α-syn的作用。線粒體復(fù)合物活性降低還會(huì)產(chǎn)生更多的自由基,自由基可與生物膜上的脂肪酸(如心磷脂)發(fā)生氧化還原反應(yīng),過多的自由基聚集時(shí)可氧化線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔(mitochondrial permeablity transition pore,mPTP)上的ADP/ATP載體,導(dǎo)致mPTP開放,誘導(dǎo)細(xì)胞色素C(cytochrome C,Cyt C)釋放,使電子傳遞鏈在Cyt C氧化酶處受阻,形成電子漏,產(chǎn)生更多的ROS。mPTP開放還能引起線粒體膜通透性升高,跨膜電位崩潰,許多大分子物質(zhì)如Cyt C、凋亡誘導(dǎo)因子(apoptosisinducing factor,AIF)等細(xì)胞凋亡因子伴隨著Ca2+排到胞質(zhì)。在胞質(zhì)內(nèi)ATP環(huán)境下,Cyt C與凋亡蛋白酶激活因子1、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶9結(jié)合形成凋亡小體,激活caspase-3等細(xì)胞凋亡下游通路,引起線粒體腫脹和細(xì)胞凋亡。此外,parkin、PINK1、DJ-1等基因異常也會(huì)導(dǎo)致線粒體自噬和再生障礙,誘發(fā)多巴胺能神經(jīng)細(xì)胞凋亡[8]。

    1.4 神經(jīng)炎性反應(yīng)

    PD神經(jīng)炎癥的主要表現(xiàn)為小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞被反復(fù)激活,通過旁分泌途徑損傷神經(jīng)元[9]。激活的小膠質(zhì)細(xì)胞能釋放多種炎癥介質(zhì)和趨化因子,如白細(xì)胞介素-1β(interleukin-1β,IL-1β)、IL-6、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、干擾素-β、NO、前列腺素E2等,誘導(dǎo)多巴胺能神經(jīng)元出現(xiàn)神經(jīng)炎癥損傷[9];此外,小膠質(zhì)細(xì)胞還能通過調(diào)節(jié)NADPH氧化酶向胞外釋放超氧化物,誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase,iNOS)、環(huán)氧化物合酶-2(cyclooxygenase-2,COX-2)等的合成,導(dǎo)致多巴胺能神經(jīng)元變性壞死,其產(chǎn)生的炎癥因子可以影響星形膠質(zhì)細(xì)胞正常功能,抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞攝取突觸間隙的谷氨酸等興奮性神經(jīng)遞質(zhì),降低神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子表達(dá),促進(jìn)興奮性氨基酸的神經(jīng)毒性,引起多巴胺系統(tǒng)的功能性損傷[10]。研究表明,PD患者神經(jīng)炎癥的發(fā)生可能與血腦屏障通透性的升高、外周淋巴細(xì)胞(CD4+、CD8+)的過度激活有關(guān)[11]。

    1.5 毒性蛋白堆積

    在PD患者體內(nèi),異常聚集的α-syn會(huì)促進(jìn)多巴胺能神經(jīng)元的變性壞死和紋狀體路易小體的產(chǎn)生,并伴發(fā)α-syn的生理缺陷。研究表明,α-syn可通過調(diào)節(jié)蛋白磷酸酶2或與伴侶蛋白相互作用參與酪氨酸羥化酶(tyrosine hydroxylase,TH)脫磷酸化,病理情況下引起DA生成減少[12]。α-syn選擇性的抑制磷脂酶D2,影響囊泡內(nèi)多巴胺水平和突觸小泡完整性,抑制紋狀體囊泡和突觸對(duì)多巴胺的合成、儲(chǔ)存和重吸收。α-syn還能引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、高爾基體應(yīng)激,溶酶體、蛋白酶體活性受損,從而導(dǎo)致細(xì)胞新陳代謝紊亂。此外,α-syn表達(dá)升高還會(huì)增加氧化應(yīng)激壓力,破壞Ca2+穩(wěn)態(tài),誘導(dǎo)鈣蛋白酶激活炎癥反應(yīng)。有報(bào)道指出,α-syn進(jìn)入線粒體后,不僅可以與呼吸鏈中的Cyt C氧化酶結(jié)合影響線粒體呼吸過程,還可與線粒體膜結(jié)合抑制線粒體的融合導(dǎo)致線粒體斷裂[13]。

    Mazurskyy等[14]提出“雙重打擊”假設(shè),PD開始于嗅覺黏膜或腸道直接接觸毒素或病原體,嗅球或胃腸道內(nèi)錯(cuò)誤折疊的α-syn可能會(huì)形成具有“朊病毒樣”傳遞性的包裹體,沿著迷走神經(jīng)傳入中腦神經(jīng)系統(tǒng),形成PD腦內(nèi)神經(jīng)系統(tǒng)的功能紊亂。

    2 MT輔助治療PD患者的臨床研究進(jìn)展

    MT是一種主要在松果體細(xì)胞合成并釋放的神經(jīng)激素,是體內(nèi)的強(qiáng)自由基清除劑和抗氧化劑,MT的自由基清除能力是GSH的4倍,甘露醇的14倍。MT被廣泛應(yīng)用于抗炎、抗氧化、鎮(zhèn)靜和晝夜節(jié)律的調(diào)節(jié),近年來還被應(yīng)用于癌癥的治療。MT及其產(chǎn)物均能直接或間接清除活性氧和活性氮,間接地激活抗氧化酶和抗氧化非酶分子。MT還能螯合某些過渡金屬(如Fe2+和Mn2+),減少具有致命毒性的羥基自由基的形成,從而降低氧化應(yīng)激。研究表明,MT對(duì)6-OHDA、β-淀粉樣蛋白、MPTP/MPP+等引起的毒性損傷均可發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用,并已被認(rèn)為是一種良好的神經(jīng)退行性疾病保護(hù)劑。

    2.1 MT抗氧化作用

    MT具有高親脂性和部分親水性,有高度彌散穿透能力,從而在細(xì)胞膜、細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核中均能發(fā)揮抗氧化作用。MT主要通過直接清除自由基和調(diào)節(jié)抗氧化酶活性發(fā)揮抗氧化作用,以保護(hù)細(xì)胞DNA、膜脂質(zhì)、胞漿蛋白等生物大分子免受氧化損害。研究表明,在6-OHDA誘導(dǎo)的PD大鼠模型中,對(duì)大鼠單側(cè)鼻內(nèi)注射30 mg/kg MT,能有效保護(hù)SN多巴胺能神經(jīng)元免受氧化應(yīng)激損傷,且使ROS和MDA水平明顯降低、過氧化氫酶、GSH及超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)含量顯著上升[15]。在另一項(xiàng)應(yīng)用MPTP斑馬魚PD模型中,MT已被證實(shí)還可以通過降低GSSG/GSH比值和維持抗氧化酶的表達(dá)發(fā)揮抗氧化作用[16]。MT可直接與其特異性受體MT1和MT2受體結(jié)合,誘導(dǎo)一型血紅素氧化酶、醌氧化還原酶和谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶、谷氨酸半胱氨酸連接酶及環(huán)氧化物水解酶(epoxide hydrolase,EH)等抗氧化應(yīng)激蛋白的轉(zhuǎn)錄,提高細(xì)胞抗氧化應(yīng)激能力,減少細(xì)胞內(nèi)ROS的產(chǎn)生。同時(shí),將MT與左旋多巴(levodopa,L-DOPA)聯(lián)合應(yīng)用,可以延長(zhǎng)小鼠體內(nèi)L-DOPA的有效期,并進(jìn)一步增強(qiáng)了左旋多巴對(duì)運(yùn)動(dòng)的反應(yīng),并保護(hù)外源性多巴胺前體不受自身氧化,且副作用較小,無明顯毒性[17]。

    2.2 MT恢復(fù)線粒體功能

    MT可在神經(jīng)細(xì)胞線粒體內(nèi)保持較高濃度,并作為線粒體內(nèi)的專性抗氧化劑。早在1900年Shapira就發(fā)現(xiàn),PD患者黑質(zhì)細(xì)胞復(fù)合物I活性降低明顯,而MT可以通過多種抗氧化途徑清除氧化磷酸化過程產(chǎn)生的自由基,保護(hù)復(fù)合物I和IV,增加ATP的合成[18]。MT通過保護(hù)心磷脂(cardiolipin,CL)不被氧化,能同時(shí)抑制Ca2+/過氧化叔丁醇誘導(dǎo)的CL氧化和mPTP開放過程,維持線粒體跨膜電位,阻礙甲基苯丙胺(methamphetamine,METH)通過激活鈣蛋白酶誘導(dǎo)人神經(jīng)母細(xì)胞瘤SH-SY5Y細(xì)胞凋亡[19]。MT不僅可以恢復(fù)線粒體呼吸酶的活性,還可以調(diào)節(jié)線粒體融合和裂變過程。MT作用于線粒體特異性蛋白,并激活解耦連蛋白耗散質(zhì)子跨越線粒體內(nèi)膜的梯度以適度減少內(nèi)膜潛力,可使膜間質(zhì)子回到基質(zhì),降低線粒體膜電位,顯著增加復(fù)合物Ⅰ和Ⅲ的活性,加速電子傳遞鏈中的電子傳輸,減少電子泄露和ROS的產(chǎn)生,這稱為MT降低膜電位形成“自由基回避效應(yīng)”。MT還能通過激活MAPK通路、抑制線粒體裂變蛋白1、動(dòng)力相關(guān)蛋白1(dynamin-related protein 1,Drp1)的活性,調(diào)控線粒體的吞噬和發(fā)生。在用魚藤酮處理SH-SY5Y細(xì)胞誘導(dǎo)的PD模型中,Zhou等發(fā)現(xiàn)MT不僅調(diào)節(jié)了線粒體的跨膜電位,上調(diào)CytC蛋白水平,還調(diào)節(jié)了Drp1的表達(dá),抑制Drp1誘導(dǎo)的線粒體碎片化[20]。Diaz-Casado等的研究表明,MT可以改善線粒體相關(guān)基因的表達(dá),在斑馬魚胚胎PD模型中,恢復(fù)了因parkin/PINK1/DJ-1/MUL1網(wǎng)絡(luò)異常造成的線粒體損傷[21]。

    2.3 MT抗神經(jīng)炎癥

    研究發(fā)現(xiàn),MT在10和100 mol/L濃度處能抑制MPTP誘導(dǎo)大鼠星形細(xì)胞瘤細(xì)胞(C6)神經(jīng)炎癥過程中TNF-α、IL-1β、IL-6 mRNA表達(dá)[22]。MT的預(yù)處理可顯著抑制MPTP誘導(dǎo)的iNOS mRNA的過表達(dá),降低了星形膠質(zhì)細(xì)胞中亞硝酸鹽的釋放和NO的神經(jīng)毒性作用,減少多巴胺能神經(jīng)元的凋亡,預(yù)防神經(jīng)炎癥的發(fā)生。最新的研究表明,MT還能拮抗METH誘導(dǎo)的血腦屏障的破壞,保護(hù)反應(yīng)性神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞。MT能降低MPTP小鼠COX-2表達(dá),從而抑制前列腺素E2的合成,阻礙其介導(dǎo)的神經(jīng)退行性病變,MT的這些保護(hù)作用同樣也在MPTP誘導(dǎo)的C6細(xì)胞的體外實(shí)驗(yàn)中被發(fā)現(xiàn)[23]。MT還能減弱膠質(zhì)纖維酸性蛋白的表達(dá),抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞的增生。Niranjan和他的團(tuán)隊(duì)還驗(yàn)證了MT抑制MPTP引起的神經(jīng)炎癥的機(jī)制,MT通過抑制p38絲裂原活化蛋白激酶表達(dá)和核因子κB(nuclear factor kappa-B,NF-κB)信號(hào)通路的激活,阻礙NF-κB轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞核激活神經(jīng)炎癥反應(yīng)[22]。

    2.4 MT抑制α-syn的毒性作用

    MT除了抗炎抗氧化外,還能通過影響α-syn的表達(dá)、聚集和直接結(jié)合抑制路易小體的形成,以改善多巴胺能神經(jīng)元的生存環(huán)境。MT能顯著降低甲基苯丙胺引起的腦內(nèi)α-syn過表達(dá),尤其是在小鼠腦內(nèi)黑質(zhì)部分,MT降低了77%的α-syn表達(dá)水平。有研究指出,鈣蛋白酶通過切割α-syn的羧基末端片段降低其溶解性,促進(jìn)α-syn的原纖維化和聚集,Schlachetzki還提出MPTP小鼠腦內(nèi)α-syn的積累可能是通過增加鈣蛋白酶活性實(shí)現(xiàn)的[24]。MT能螯合游離的鈣蛋白酶,拮抗鈣蛋白酶與α-syn結(jié)合的促聚集作用,降低α-syn的毒性,提示MT可以直接和α-syn結(jié)合抑制其毒性作用。Chang等發(fā)現(xiàn)MT能拮抗海人藻酸(kainic acid,KA)促進(jìn)α-syn的聚集作用,而KA能在不改變?chǔ)羢yn單體水平的情況下,通過抑制泛素化加速α-syn聚集,提示MT可能通過促進(jìn)α-syn泛素化抑制其聚集,發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[25]。

    2.5 MT抗細(xì)胞凋亡作用

    MT能激活神經(jīng)細(xì)胞的生存信號(hào)級(jí)聯(lián)通路,抑制多巴胺能神經(jīng)元的凋亡。MT通過MT1/MT2信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和鈣調(diào)蛋白-LOX途徑,將Bcl-2重新定位到線粒體中,螯合促凋亡蛋白Bax,抑制其激活線粒體凋亡通路。此外,MT還可以分別上調(diào)Bcl-2、下調(diào)Bax基因的表達(dá),降低Bax/Bcl-2比值,預(yù)防Bax從胞質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)到線粒體,抑制mPTP開放和Cyt C、AIF等促凋亡物質(zhì)釋放引起的細(xì)胞凋亡[26]。

    2.6 MT抗細(xì)胞自噬“雙刃劍”作用

    細(xì)胞自噬(autophagy)是細(xì)胞代謝過程中的衰老細(xì)胞器和異常蛋白質(zhì)等成分降解的過程,一些損壞的蛋白或細(xì)胞器被自噬小泡包裹后,在溶酶體中進(jìn)行降解和消除,誘導(dǎo)的自噬可以清除損傷的線粒體和ROS損傷的蛋白,減輕后續(xù)的級(jí)聯(lián)反應(yīng),抑制凋亡,有利于維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)。Nopparat等[27]在METH誘導(dǎo)的人神經(jīng)母細(xì)胞瘤SK-N-SH細(xì)胞PD模型中,發(fā)現(xiàn)MT拮抗了METH誘導(dǎo)的c-Jun氨基末端激酶磷酸化激活,抑制Bcl-2/Beclin-1的解離,阻礙自噬相關(guān)蛋白Beclin-1相關(guān)的磷脂酰3-激酶活性,防止細(xì)胞因過度自噬造成的凋亡或壞死。這說明病理狀態(tài)下,細(xì)胞自噬被激活或抑制,細(xì)胞內(nèi)出現(xiàn)過低自噬、自噬不足和過度自噬均引起或加重組織損傷,線粒體損傷,細(xì)胞內(nèi)蓄積ROS觸發(fā)細(xì)胞凋亡。在相同的SK-N-SH細(xì)胞模型,Kongsuphol等[28]發(fā)現(xiàn)MT預(yù)處理能阻止METH滅活哺乳動(dòng)物雷帕毒素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)和去磷酸化真核細(xì)胞翻譯起始因子4E結(jié)合蛋白1,增強(qiáng)mTOR信號(hào)通路,抑制細(xì)胞自噬死亡。Su等[29]發(fā)現(xiàn),MT還能通過抑制細(xì)胞周期素依賴蛋白激酶5信號(hào)級(jí)聯(lián),降低自噬標(biāo)志物微管相關(guān)蛋白1輕鏈3B-II水平,逆轉(zhuǎn)MPTP引起的細(xì)胞自噬。此外,MT還能通過降低細(xì)胞自噬通量和提高神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子如腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子和神經(jīng)生長(zhǎng)因子含量,間接調(diào)控多巴胺能神經(jīng)元的凋亡。

    2.7 MT改善睡眠障礙作用

    目前研究表明,PD患者出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)障礙時(shí)常伴隨嗜睡、快速眼動(dòng)睡眠行為障礙(rapid eye movement sleep behavior disorder,RBD)及失眠,這可能是由于中腦邊緣環(huán)路中多巴胺能神經(jīng)元及與睡眠相關(guān)神經(jīng)元變性所致,是PD患者一種非運(yùn)動(dòng)癥狀,且在患者認(rèn)知功能降低和抑郁狀態(tài)的共同作用下,加速了PD患者喪失日?;顒?dòng)能力的進(jìn)程。已有研究表明,RBD與PD的發(fā)生發(fā)展具有一定相關(guān)性,并可能成為PD的前驅(qū)癥狀,RBD主要特點(diǎn)是夜夢(mèng)較多及骨骼肌張力增高,以α-突觸核蛋白的組織病理學(xué)改變?yōu)樘卣?,研究表明,約60%的帕金森病患者伴有RBD。已有臨床證據(jù)表明,MT對(duì)帕金森的RBD有一定治療效果,MT通過恢復(fù)快速眼動(dòng)睡眠期骨骼肌失馳緩現(xiàn)象而改善快速眼動(dòng)睡眠期間伴隨的夢(mèng)境及肢體活動(dòng)情況,因此也被推薦為RBD的治療藥物。Kunz等[3]在臨床研究中發(fā)現(xiàn),在使用MT每天睡前30 min服用2 mg緩釋劑后,患者DA轉(zhuǎn)運(yùn)體增加,快速眼動(dòng)睡眠行為障礙消失。已有研究表明MT會(huì)改善帕金森患者的RBD癥狀[30]。但也有研究認(rèn)為低劑量MT對(duì)PD患者的RBD癥狀無效[31]。MT不能使黑質(zhì)紋狀體通路中的多巴胺能神經(jīng)元再生,但有希望延緩甚至終止PD的病理進(jìn)展。外源性MT對(duì)于PD患者的夜間睡眠障礙、白日嗜睡、焦慮等均有較好的治療效果,MT還可改善PD患者的抑郁、譫妄和部分運(yùn)動(dòng)癥狀。對(duì)于這些結(jié)論的差異,可能是由評(píng)估RBD嚴(yán)重程度的終點(diǎn)不同所造成的。在給予MT或安慰劑的臨床隨訪中,由于患者或其床伴對(duì)RBD發(fā)作情況的記錄具有很強(qiáng)的主觀性,導(dǎo)致結(jié)果的準(zhǔn)確性存在爭(zhēng)議。

    在大多數(shù)PD動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中,MT表現(xiàn)了良好的運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)和神經(jīng)保護(hù)作用。但在PD患者臨床試驗(yàn)中,外源性MT對(duì)神經(jīng)保護(hù)、認(rèn)知和運(yùn)動(dòng)益處的效果往往令人失望,盡管PD患者的主觀睡眠質(zhì)量得到顯著改善,但MT并未改善患者的運(yùn)動(dòng)功能障礙,亦無法改變疾病進(jìn)程,這可能是由于目前實(shí)驗(yàn)研究樣本量過小,或者與應(yīng)用的MT劑量過低有關(guān)。人體內(nèi)MT水平晝夜波動(dòng)較大,且不同部位存在差異分布。因此,MT臨床應(yīng)用的劑量和應(yīng)用的時(shí)機(jī)還需要更多的臨床實(shí)驗(yàn)研究來驗(yàn)證。

    3 小結(jié)

    褪黑素是人體內(nèi)天然存在的抗氧化活性物質(zhì),大量的體內(nèi)、體外實(shí)驗(yàn)表明褪黑素對(duì)于帕金森病具有較好的預(yù)防和治療作用。臨床上褪黑素已被應(yīng)用于治療帕金森病的非運(yùn)動(dòng)癥狀。褪黑素補(bǔ)充劑對(duì)帕金森病的氧化應(yīng)激、神經(jīng)炎癥以及細(xì)胞凋亡等方面均有較強(qiáng)的拮抗作用。這顯示出褪黑素具有一定的神經(jīng)保護(hù)作用,具有改善PD癥狀的潛能。雖然PD病因及發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜,MT在PD中的作用也尚未完全明確,但褪黑素在一定程度上有益于帕金森病受損的DA能神經(jīng)元的恢復(fù)。這將對(duì)未來研究褪黑素臨床治療帕金森病具有重要的理論意義和實(shí)際意義,為防治帕金森病和研制拮抗神經(jīng)損傷的藥劑提供新的理論依據(jù)。

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