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    脂質(zhì)體技術(shù)在鉑類藥物抗腫瘤研究中的應(yīng)用

    2022-11-28 01:20:51問天嬌李思穎崔京霞
    癌變·畸變·突變 2022年1期
    關(guān)鍵詞:奧沙利脂質(zhì)體類藥物

    問天嬌,李思穎,鄭 穎,崔京霞,*

    (1.河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院藥學(xué)部,河北 石家莊 050011;2.河北醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院,河北 石家莊 050011)

    鉑類藥物因其獨特的抗癌機制和廣泛的抗癌譜成為目前臨床腫瘤治療中最常用的藥物之一,據(jù)統(tǒng)計,在目前的化學(xué)療法中,鉑類抗腫瘤藥物的使用率高達(dá)40%[1]。雖然鉑類藥物療效很好,但它的臨床應(yīng)用還是被毒性較大、易產(chǎn)生耐藥性以及血液循環(huán)時間短所限制,因此亟待開發(fā)新型鉑類藥物,以進一步提高其療效及安全性。脂質(zhì)體擁有生物相容性好、載藥量高,藥代動力學(xué)特征更優(yōu)等特點,是鉑類藥物的理想遞送載體。研究者們利用脂質(zhì)體技術(shù)開發(fā)出新型鉑類藥物劑型,例如LNDPP、SPI-077、Lipoplatin、Lipoxal和LiPlaCis等。本文對鉑類藥物進行了簡要介紹,綜述了脂質(zhì)體載體技術(shù)的特點和優(yōu)勢,分析了幾種鉑類藥物脂質(zhì)體處方的臨床評價,并對未來鉑類藥物的遞送研究進行了展望。

    1 鉑類藥物簡介

    1.1 鉑類藥物發(fā)展歷史

    以鉑類藥物為基礎(chǔ)的化療是臨床常見的腫瘤治療方式。目前,美國FDA已批準(zhǔn)的鉑類化療藥物有3種:順鉑、卡鉑和奧沙利鉑。這些藥物被廣泛用于治療各種癌癥,包括非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌、胃癌、食管癌、睪丸癌和非霍奇金惡性淋巴腫瘤等[2]。順鉑在1978年被批準(zhǔn)用于治療睪丸癌和卵巢癌,其在治療睪丸癌上的效果引人關(guān)注,它將治愈率從5%~10%提升至75%~80%[3],伴隨順鉑在臨床方面的應(yīng)用,二十世紀(jì)80年代人們開始研究以卡鉑和奧沙利鉑為代表的第二代、三代鉑類化合物,卡鉑與順鉑的抗瘤譜相似,但它的腎毒性比順鉑低很多,奧沙利鉑則在治療結(jié)直腸癌、胰腺癌和胃癌上有特殊療效[4]。

    1.2 鉑類藥物作用機制

    鉑類化療的作用機制是通過損傷DNA致使細(xì)胞凋亡。順鉑在進入細(xì)胞后通過水解形成更具活性的一價鉑和二價鉑,具有更高活性的鉑與生物靶點DNA上N7位的嘌呤堿基結(jié)合,導(dǎo)致第1、2條鏈內(nèi)交聯(lián)或第1、3條鏈內(nèi)交聯(lián)和少量的鏈間交聯(lián),這些加合物可以引起DNA雙鏈的彎曲,并促進各種蛋白的結(jié)合,與蛋白質(zhì)結(jié)合的DNA加合物會引起許多細(xì)胞反應(yīng),包括細(xì)胞周期阻滯、抑制DNA復(fù)制和轉(zhuǎn)錄過程以及細(xì)胞凋亡和壞死[5]。

    1.3 鉑類藥物的不足及改進方向

    鉑類藥物雖然抗瘤譜較廣,但是也存在著一定的缺點。首先是嚴(yán)重的不良反應(yīng),比如神經(jīng)毒性、血液學(xué)毒性、肝毒性、腎毒性等;其次鉑類藥物的血液循環(huán)時間相對較短,藥物動力學(xué)效果不理想[6];最后是其耐藥性降低了藥物的治療效果。為了逆轉(zhuǎn)順鉑的耐藥性,國內(nèi)外學(xué)者在多方面進行了嘗試[7],識別與耐藥性有關(guān)的基因和蛋白質(zhì),并利用小分子抑制劑、RNA干擾或特定抗體使其沉默。目前鉑類藥物的研究熱點致力于開發(fā)低毒、高效的新型鉑類制劑,將鉑類藥物與新型藥物遞送技術(shù)相結(jié)合已成為新的發(fā)展方向[8]。

    2 藥物遞送中的脂質(zhì)體納米載體

    發(fā)展鉑類藥物的方法是通過使用納米粒子藥物遞送技術(shù)改變鉑類藥物到達(dá)腫瘤部位的運送方式,癌癥治療中最關(guān)鍵的是傳遞抗腫瘤藥物到達(dá)腫瘤區(qū)域,并且在正常組織中累積量最小,這種靶向傳遞在增加療效的同時可以減少毒性。通常小分子藥物不可能產(chǎn)生這種差異藥物傳遞,但納米載體遞送可以通過增強滲透性和保留效應(yīng)克服此類問題[9]。脂質(zhì)體可以通過避免體內(nèi)非靶向全身藥物暴露來明顯減少鉑類藥物的副作用,一旦聚集在腫瘤部位,脂質(zhì)體就會促進藥物進入靶細(xì)胞,甚至將藥物定位于特定的細(xì)胞器。

    脂質(zhì)體是磷脂分散在水中形成,包封一部分水相的球形囊泡,其內(nèi)部為一層或多層同心圓雙層磷脂,直徑從20 nm到幾十微米不等。脂質(zhì)體的理化特征如表面電荷、粒徑和穩(wěn)定性可依據(jù)磷脂成分調(diào)整。在脂質(zhì)體制備過程中或改變制備參數(shù)之前,添加其他成分可以很容易地操縱脂質(zhì)體的大小、電荷和表面特征,改變藥物在系統(tǒng)循環(huán)中的半衰期和生物分布模式,從而改善其藥代動力學(xué)特性[10]。

    脂質(zhì)體藥物的療效通過一些創(chuàng)新型策略有了很大提高,例如長循環(huán)脂質(zhì)體、觸發(fā)釋放脂質(zhì)體和配體靶向脂質(zhì)體[11]。這些先進技術(shù)已經(jīng)使幾個脂質(zhì)體處方進入市售階段,例如AmBisome(注射用兩性霉素B脂質(zhì)體)、Doxil(鹽酸多柔比星脂質(zhì)體注射液)都是成功的先例,Doxil是美國FDA批準(zhǔn)的第一個抗腫瘤脂質(zhì)體,人體內(nèi)研究中發(fā)現(xiàn)Doxil與多柔比星有截然不同的藥代動力學(xué)特性,Doxil半衰期約為90 h,而多柔比星的初始分布半衰期僅為5 min,終點半衰期為20~48 h,Doxil在50 mg/m2劑量下的AUC(area under the curve)為多柔比星的300倍。后續(xù)大量研究證實,鹽酸多柔比星脂質(zhì)體顯著提升了藥物的生物利用度[12]。

    3 鉑類藥物脂質(zhì)體處方的臨床評價

    L-NDDP是Antigenics公司開發(fā)的順式-二新癸酸根-反式-(1R,2R-環(huán)己二胺)合鉑(NDDP)的脂質(zhì)體劑型。臨床前數(shù)據(jù)顯示L-NDDP的生物分布與NDDP大不相同,鉑會主要聚集在肺、脾和淋巴[13]。L-NDDP的Ⅰ期臨床研究實行每4周進行一次靜脈給藥,其最大耐受劑量為312.5 mg/m2,劑量限制毒性為骨髓抑制,低劑量時為雙室藥代動力學(xué)模型,最大耐受劑量時為單室,說明藥物飽和發(fā)生在網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的器官中。Ⅱ期臨床研究了難治性晚期結(jié)腸癌患者體內(nèi)L-NDDP的抗腫瘤活性和耐受性,結(jié)果顯示5.6%的患者有部分反應(yīng)、16.7%病情穩(wěn)定、7.8%病情發(fā)展。另外L-NDDP有良好的耐受性,在治療過程中45%的患者可提升劑量至375 mg/m2[14]。研究中使用的非PEG化多層脂質(zhì)體致使微粒聚集在肺部,這限制了L-NDDP的臨床應(yīng)用。為了避免粒子被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)器官吸收,Mori等[15]制備出以PEG-磷脂酰乙醇胺修飾表面的NDDP脂質(zhì)體,這種長循環(huán)NDDP脂質(zhì)體在腫瘤部位的積累量為傳統(tǒng)磷脂酰膽堿和膽固醇脂質(zhì)體的3倍。在小鼠體內(nèi)RIF-1模型中,可觀察到PEG化NDDP脂質(zhì)體可顯著抑制腫瘤生長,這些結(jié)果進一步說明了長循環(huán)NDDP脂質(zhì)體在腫瘤治療方面的潛在應(yīng)用。

    SPI-077是一個空間穩(wěn)定的順鉑長循環(huán)脂質(zhì)體。與順鉑的線性消除二室藥代動力學(xué)模型不同,SPI-077更符合非線性消除的單室藥代動力學(xué)模型,小鼠體內(nèi)半衰期約為16 h,而順鉑僅有0.24 h。除了有較長的血液循環(huán)時間外,SPI-077還顯示出高于順鉑60倍的血漿AUC、3倍的血漿峰值水平、28倍的腫瘤AUC,且鉑在腎臟的積累量遠(yuǎn)少于順鉑,在各種C26和Lewis肺腫瘤異種移植模型中SPI-077均展現(xiàn)出比順鉑游離藥更好的療效和耐受性[16]。SPI-077在Ⅰ期臨床研究中給藥劑量為420 mg/m2,血漿循環(huán)半衰期可長達(dá)(145±107)h,此處方在給藥劑量為40~420 mg/m2時展示出良好的耐受性,副反應(yīng)包括中度腸胃毒性和貧血以及肌無力。但是,SPI-077在一些無法實行手術(shù)的頭頸部癌、晚期非小細(xì)胞肺癌、鉑敏感復(fù)發(fā)型卵巢癌患者身上進行的二期臨床研究中未產(chǎn)生顯著的臨床反應(yīng)[17],研究者認(rèn)為SPI-077被運送到腫瘤部位后鉑釋放極其緩慢,導(dǎo)致其療效低下,這也是限制其臨床發(fā)展的主要原因。

    Lipoplatin是另一種含順鉑的長循環(huán)脂質(zhì)體處方,它由DSPC、膽固醇、DPPG和DSPE-mpeg組成[18]。Lipoplatin的處方與SPI-077比較有幾處不同,首先,Lipoplatin的裝載方法是基于順鉑與DPPG形成反向膠束,而SPI-077包封順鉑的方法是被動裝載;第二,Lipoplatin采用陰離子脂質(zhì)DPPG和中性磷脂DSPC,而SPI-077只采用中性磷脂;第三,Lipoplatin的藥脂比大約是1∶10,但SPI-077的藥脂比只有1∶70~1∶60。臨床前研究顯示,與順鉑游離藥相比,Lipoplatin在小鼠和大鼠體內(nèi)毒性降低,副反應(yīng)減少,且在乳腺癌細(xì)胞MCF-7和前列腺癌細(xì)胞LNCaP的人類腫瘤異種移植模型中有更高的抗腫瘤活性[19]。幾項Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床研究顯示Lipoplatin可以持續(xù)地減少腎毒性、周圍神經(jīng)病變、耳毒性和神經(jīng)毒性,并且與順鉑相比有相同甚至更好的療效,病人體內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)Lipoplatin在實體腫瘤的積累量比相鄰正常組織中高10~200倍。Ⅱ期臨床研究顯示,在與吉西他濱聯(lián)合治療晚期非小細(xì)胞肺癌時,Lipoplatin比順鉑毒性更低、療效更加明顯[20]。Lipoplatin目前已完成非小細(xì)胞肺癌的III期臨床試驗,作為NSCLC一線用藥方案,且在一些Ⅱ、Ⅲ期惡性腫瘤中進行測試,包括胰腺癌、頭頸癌、乳腺癌和胃癌,獲得的初步療效較為理想。

    Lipoxal是一個裝載奧沙利鉑的脂質(zhì)體處方。Ⅰ期臨床研究中設(shè)計Lipoxal 6個給藥劑量水平(100、150、200、250、300、350 mg/m2),其中100~250 mg/m2劑量未觀察到嚴(yán)重副反應(yīng),300~350 mg/m2劑量觀察到輕度骨髓毒性、惡心、2~3級周圍神經(jīng)病變[21]。研究證明Lipoxal可減少多種奧沙利鉑的副反應(yīng),包括骨髓毒性、腸胃毒性,并具有足夠的抗腫瘤活性,進一步的臨床試驗證實Lipoxal比游離奧沙利鉑有優(yōu)勢[22]。

    LiPlaCis是第一個開發(fā)的分泌型磷脂酶A2(sPLA2)敏感脂質(zhì)體順鉑制劑,其主要作用機制是通過分泌磷脂酶對順鉑進行水解,考慮到腫瘤組織會分泌大量的磷脂酶A2,人們預(yù)想在腫瘤組織中觸發(fā)藥物釋放,試驗發(fā)現(xiàn),雖然LiPlaCis會被特定的磷脂酶A2分解,但并未降低腎毒性,且存在輸液反應(yīng),導(dǎo)致該劑型的研究停止在Ⅰ期[23]。后期又有研究將奧沙利鉑(L-OHP)配制成sPLA2敏感脂質(zhì)體制劑[24],試圖通過調(diào)整脂質(zhì)體中的膽固醇水平,以及根據(jù)膜流動性調(diào)整酶的特異性,從而改善治療效果和減少副作用。結(jié)果表明,雖然脂質(zhì)體載體可以提高鉑類藥物的抗腫瘤療效,但sPLA2觸發(fā)釋放的治療指數(shù)較窄,并且存在安全問題。因此,作為一種特殊劑型,sPLA2敏感鉑類脂質(zhì)體制劑要重新調(diào)整才能有更長遠(yuǎn)的發(fā)展。

    脂質(zhì)體作為藥物載體在臨床應(yīng)用上具有長遠(yuǎn)的前景,吸引著更多研究人員去探索進一步提升鉑類藥物傳遞效率的可能。媒體已報道出多種新型制劑技術(shù)以及包封率更好、載藥能力更高、靶向活性能力更強的遞送系統(tǒng),即使這些方式仍處于早期研究階段,但對于今后新型藥物的開發(fā)提供了重要的臨床評價思路和參考。

    4 總結(jié)及展望

    近半個世紀(jì)以來,鉑類化合物的臨床研究已經(jīng)取得了顯著的抗癌效果。雖然鉑類化合物有成千上百種,但臨床前研究顯示只有一小部分可以進入人體臨床試驗。充分發(fā)揮它們的療效,同時減少不必要的副作用,擴大鉑類藥物的抗瘤譜,同時避免交叉耐藥性,是鉑類藥物研究的重要目標(biāo)。

    在諸多鉑類脂質(zhì)體中,長循環(huán)脂質(zhì)體靶向傳遞技術(shù)為鉑類藥物提供了一個有效提高藥物療效并且降低毒性的方法。脂質(zhì)體藥物通過增強通透性和保留效應(yīng)“被動”積聚在腫瘤部位,并通過降低非特異性細(xì)胞毒性藥物在正常組織中的分布來減少藥物的副作用,這兩個特征賦予脂質(zhì)體藥物更高的治愈率。其次脂質(zhì)體制劑的主要優(yōu)點是降低了全身毒性,例如將藥物包封進脂質(zhì)體可顯著緩解由游離多柔比星引發(fā)的不可逆轉(zhuǎn)的心臟毒性[25]。為了進一步增加藥物的生物利用度,提升藥物生物分布,載藥脂質(zhì)體會進一步被內(nèi)在受體修飾,例如一些小分子、糖分子、抗體和抗體碎片等。

    雖然脂質(zhì)體在藥物遞送方面已取得巨大成功,但在平衡腫瘤組織高特異性與系統(tǒng)循環(huán)穩(wěn)定性上仍存在一定的困難。藥物從穩(wěn)定的劑型(例如隱形脂質(zhì)體)中釋放相對較緩慢,親水性藥物釋放是依賴于脂質(zhì)體的降解,脂質(zhì)體劑型可以在體內(nèi)以降低療效為代價來實現(xiàn)長時間系統(tǒng)循環(huán)和最小化療副反應(yīng)。我們需要積累更多的經(jīng)驗,以便在獲得穩(wěn)定的長循環(huán)時間和充分的藥物釋放動力學(xué)之間取得平衡,從而達(dá)到提高化療效果的目的。因此,努力開發(fā)能夠主動觸發(fā)鉑類藥物釋放的脂質(zhì)體,對于推動脂質(zhì)體藥物遞送技術(shù)的臨床應(yīng)用具有至關(guān)重要的意義。

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