心房顫動發(fā)病機(jī)制的基礎(chǔ)研究進(jìn)展＊

馮光玲，郅 強(qiáng)，李欣欣，曹亞選，解金紅

（1.河南中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院 鄭州 450000；2.河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院 鄭州 450000）

心房顫動（atrial fibrillation，AF，房顫）是一種常見、復(fù)雜、年齡相關(guān)的快速性心律失常，主要由心房主導(dǎo)折返環(huán)引起許多小折返環(huán)而導(dǎo)致的房律紊亂，以心房不協(xié)調(diào)活動、心房功能惡化為特征，不僅見于幾乎所有的器質(zhì)性心臟病，非器質(zhì)性心臟病也可發(fā)生。據(jù)流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，2017年全球共有304.6萬的房顫新發(fā)病例，僅成人患病率就高達(dá)2%-4%[1]，而且還逐年遞增。在我國，隨著社會人口老齡化問題的不斷突出，房顫的患病率更是呈現(xiàn)明顯的遞增趨勢，房顫已成為僅次于高血壓、冠心病的第三大類心血管疾病。長時間的房顫不僅會導(dǎo)致心功能不全、動脈血栓形成，甚至?xí)?dǎo)致腦卒中，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，給家庭和社會帶來巨大經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，嚴(yán)重的還會導(dǎo)致死亡。盡管房顫發(fā)病機(jī)制很復(fù)雜，但只有對其更深入的研究，才能有充分的理論依據(jù)對房顫的治療進(jìn)行創(chuàng)新。以往認(rèn)為，房顫維持和觸發(fā)機(jī)制主要有局灶觸發(fā)、多發(fā)子波折返、局灶激動等；近年來，隨著對房顫病理生理學(xué)的深入研究發(fā)現(xiàn)，房顫是多種機(jī)制共同作用的結(jié)果，包括氧化應(yīng)激、自主神經(jīng)反應(yīng)、炎癥反應(yīng)等都與房顫相關(guān)；最近，房顫與NLRP3炎癥小體、蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)異常、鈣離子處理異常、非編碼RNA等的關(guān)系更是受到人們的重視。本文就目前心房顫動發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，結(jié)合中醫(yī)藥在各個機(jī)制中的可能靶點，以期為房顫的預(yù)防、治療提供一些新的思路。

1 炎癥反應(yīng)與房顫

近年的研究來看，炎癥反應(yīng)是導(dǎo)致房顫發(fā)病的關(guān)鍵因素，炎性因子、炎癥小體等的激活是誘發(fā)房顫產(chǎn)生的上游因素。

1.1 炎性因子與房顫

大量研究表明，房顫發(fā)病與炎性因子，如白細(xì)胞介素-6(IL-6)、白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）[5]、趨化因子MCP1(單核細(xì)胞趨化蛋白-1)[6]、NOD樣受體蛋白3(NLRP3）炎癥小體[7]等密切相關(guān)[8]。IL-6、IL-1β、TNF-α等促炎因子表達(dá)水平明顯上調(diào)，激活房顫的異位激發(fā)，促進(jìn)房顫維持底物的形成，進(jìn)而導(dǎo)致陣發(fā)性、持續(xù)性、永久性房顫的發(fā)生發(fā)展。Abe等[6]研究發(fā)現(xiàn)，MCP1與房顫發(fā)生和心房纖維化的風(fēng)險增加呈正相關(guān)，血清中MCP1因子大量聚集，釋放入血后，激活心房成纖維細(xì)胞、粘連蛋白等，導(dǎo)致心房纖維化，加重房顫的發(fā)生。

王新東等[9]的發(fā)現(xiàn)，穩(wěn)律平悸顆?？赏ㄟ^抑制炎癥因子IL-6、TNF-α等的釋放，阻礙氣陰兩虛證患者心肌纖維化，維持房顫患者竇律心律，降低房顫復(fù)發(fā)率；進(jìn)一步證實中醫(yī)藥通過抑制炎癥因子釋放來治療房顫的發(fā)生發(fā)展是可能的。

1.2 NLRP3炎癥小體的激活與房顫

近年來的研究證實NLRP3小體與房顫之間關(guān)系是研究的熱點及焦點話題。NLRP3小體的表達(dá)水平與心肌纖維化程度高度相關(guān)。

Yao等[7]研究發(fā)現(xiàn)，NLRP3小體在心肌成纖維細(xì)胞上累積，促進(jìn)炎性因子IL-6、IL-1β、TNF-α等的分泌及成熟，啟動炎癥反應(yīng)，誘發(fā)心房肌肥厚，心肌纖維化，誘導(dǎo)房顫發(fā)生。NLRP3小體表達(dá)下調(diào)時，炎性因子分泌受阻，可能通過逆轉(zhuǎn)心房肌的肥厚，降低房顫誘發(fā)率。而且有研究發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)藥可以通過抑制心肌細(xì)胞NLRP3炎癥小體的激活來改變房顫的發(fā)生發(fā)展，Qiu等[10]就證實了，丹參多酚酸鹽可通過抑制NLRP3炎癥小體的激活來降低心肌梗死后房顫的發(fā)生風(fēng)險。

目前對于引起心房NLRP3炎癥小體激活的因素知之甚少，但NLRP3炎癥小體與細(xì)胞焦亡的激活關(guān)系密切，探索細(xì)胞焦亡與房顫發(fā)生發(fā)展的關(guān)系或許可以是研究NLRP3炎癥小體激活與房顫關(guān)系的新切入點。

2 蛋白穩(wěn)態(tài)與房顫

蛋白穩(wěn)態(tài)損傷已被確定為房顫的驅(qū)動因素。到目前為止，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)與蛋白穩(wěn)態(tài)損傷有關(guān)，且在促進(jìn)心房重構(gòu)和房顫發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮作用的機(jī)制有3種：蛋白質(zhì)質(zhì)量控制系統(tǒng)（PQC系統(tǒng)）受損、靶向組蛋白去乙?；福℉DAC）誘導(dǎo)的微管網(wǎng)絡(luò)破壞、DNA損傷誘導(dǎo)的聚腺苷酸二磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶-1（PARP-1）激活耗盡線粒體中NAD+水平。

2.1 PQC系統(tǒng)受損

熱休克蛋白（HSP）對維持PQC系統(tǒng)穩(wěn)定，延緩房顫發(fā)生發(fā)展具有重要作用。

蛋白質(zhì)是參與心肌細(xì)胞正常功能的多功能復(fù)雜大分子，PQC系統(tǒng)密切監(jiān)測著蛋白質(zhì)合成、成熟、運輸、分解的平衡，即蛋白質(zhì)的穩(wěn)定。PQC中的主要參與者包括伴侶蛋白、泛素-蛋白酶體系統(tǒng)、自噬系統(tǒng)等[13]，任何一個參與者發(fā)生改變，都會導(dǎo)致蛋白質(zhì)的變化，影響功能。在持續(xù)性房顫患者心房組織中，HSP會隨著房顫持續(xù)時間的延長而耗盡，導(dǎo)致蛋白穩(wěn)定失衡，進(jìn)而導(dǎo)致心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)和房顫進(jìn)展。谷玉雷等[14]發(fā)現(xiàn)，HSP22可通過抑制WNT/β-catenin信號通路來抑制成纖維細(xì)胞的增殖，抑制心肌纖維化，進(jìn)而抑制心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)和房顫進(jìn)展；藥物作用或HSPB1基因過表達(dá)時增強(qiáng)內(nèi)源性熱休克反應(yīng)，增加熱休克蛋白量，減少消耗，從而抑制房顫底物的擴(kuò)增，抑制房顫的發(fā)生[15-17]。

還有研究發(fā)現(xiàn)了一些中藥如參附注射液[18]、健心平律丸[19]等可以通過提高HSP的表達(dá)來保護(hù)心肌，減少房顫的發(fā)生；前者通過提高心肌HSP70的活性和表達(dá)量，抑制炎癥反應(yīng)，保護(hù)心??；后者通過上調(diào)HSP70的表達(dá)抑制心肌纖維化，減少電重構(gòu)，減輕心房重構(gòu)，抑制心房顫動的發(fā)生發(fā)展。

2.2 HDAC激活誘導(dǎo)微管網(wǎng)絡(luò)破壞

研究發(fā)現(xiàn)，HDAC激活會誘導(dǎo)微管破壞，導(dǎo)致動作電位時程改變，促進(jìn)心房電重構(gòu)，促進(jìn)房顫發(fā)生與進(jìn)展[20]。

正常心肌細(xì)胞功能與蛋白平衡網(wǎng)絡(luò)、細(xì)胞骨架有關(guān)。細(xì)胞骨架提供細(xì)胞器與心肌收縮特性之間的聯(lián)系。細(xì)胞骨架由肌動蛋白細(xì)絲、中間絲蛋白、微管組成。微管與膜相關(guān)蛋白、肌瘤蛋白、核膜相互作用，調(diào)節(jié)細(xì)胞器之間的信號傳遞，及蛋白穩(wěn)定網(wǎng)絡(luò)中泛素化蛋白的運輸[21]。HDACs激活，影響心肌細(xì)胞不同蛋白的轉(zhuǎn)錄后調(diào)控[22]，影響離子電流變化；如心房肌細(xì)胞中的HDAC6激活[20]，導(dǎo)致α-微管蛋白去乙?；徒饩郏蛊湟妆烩}蛋白酶加速降解，導(dǎo)致鈣瞬時電流損失、收縮功能障礙，促進(jìn)房顫發(fā)生；敲除HDAC6后，TGF-β 1誘導(dǎo)的肌成纖維細(xì)胞和成纖維細(xì)胞減少[23]。

大量研究證實了HDAC在房顫中的調(diào)控作用。HDAC很可能是藥物發(fā)揮療效的關(guān)鍵靶點，通過抑制HDAC的激活，可能能夠達(dá)到上游治療的目的。

2.3 DNA損傷誘導(dǎo)的PARP-1激活和NAD+耗竭

DNA損傷可導(dǎo)致線粒體功能障礙[25]，線粒體障礙又會導(dǎo)致DNA損傷[26]，使PARP-1激活、NAD+耗盡，促進(jìn)房顫的發(fā)生發(fā)展。

心房肌細(xì)胞的能量來源主要是線粒體，線粒體功能障礙會導(dǎo)致DNA損傷，使PARP-1激活NAD+耗竭促進(jìn)房顫發(fā)生[27-28]。細(xì)胞內(nèi)向Na+電流、細(xì)胞縫隙鏈接會影響ATP及活性氧的產(chǎn)生，ATP減少、活性氧物種（ROS）異常，導(dǎo)致線粒體異常；活性氧增加損傷DNA時會激活PARP-1以試圖修復(fù)，當(dāng)PARP-1過度激活，細(xì)胞內(nèi)的NAD+耗盡，加劇心肌細(xì)胞的氧化損傷，促進(jìn)房顫的發(fā)生發(fā)展[26]。

線粒體障礙導(dǎo)致的DNA損傷既可能是誘發(fā)房顫的原因亦可能是房顫導(dǎo)致的結(jié)果。石樹青[29]等人用芪珀生脈顆粒治療房顫大鼠時能通過促進(jìn)線粒體生物合成，保護(hù)線粒體結(jié)構(gòu)，減少房顫的發(fā)生，也進(jìn)一步驗證了上述猜想。

3 鈣離子處理異常與房顫

在心房顫動患者的心房肌細(xì)胞中，鈣離子（Ca2+）處理異常是一種常見的現(xiàn)象[30]，是導(dǎo)致心房重構(gòu)、線粒體功能障礙的重要因素，會促進(jìn)房顫的發(fā)生發(fā)展。

自發(fā)性鈣釋放事件（SCaEs）可能導(dǎo)致外向電流IK1減少和內(nèi)向Na+-Ca2+交換電流增加不平衡，導(dǎo)致自發(fā)去極化[31]，促進(jìn)心房的電重構(gòu)增加房顫的易感性，誘導(dǎo)房顫的發(fā)生。2型Ryanodine受體（RyR2）通道功能障礙、肌漿網(wǎng)（SR）鈣超載時，會促進(jìn)SCaEs的發(fā)生[32]；RyR2相關(guān)鈣調(diào)蛋白的丟失又會導(dǎo)致RyR2功能障礙，如負(fù)責(zé)將PP-1靶向RyR2的亞基，刺親素PP1R3A（也稱為RGL）的丟失[33]。氧化應(yīng)激會導(dǎo)致CaMKII活性增加[34]，急性CaMKII激活通過早后除極（EAD）介導(dǎo)觸發(fā)房顫[35-36]；氧化的Ca2+調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶Ⅱ（CaMKⅡ）會啟動RyR2高度磷酸化，引起電重構(gòu)和Ca2+超載，誘導(dǎo)Ca2+損傷；心房快速激活通過CD44/NOX4信號促進(jìn)氧化應(yīng)激[37]，則可能形成一個誘發(fā)房顫的惡性循環(huán)。局部CaMKII和PKA（蛋白激酶A）活性、RyR2相關(guān)蛋白磷酸酶-1（PP-1）和RyR2相關(guān)蛋白磷酸酶-2a（PP-2a）的數(shù)量等都會影響RyR2的磷酸化；PP-1亞基和內(nèi)源性PP-1調(diào)節(jié)因子在房顫患者心房肌細(xì)胞中的表達(dá)改變[38]，也進(jìn)一步證實上述觀點。

CaMKII對心肌內(nèi)膜Na+的調(diào)節(jié)可能是房顫相關(guān)的Ca2+處理異常和相關(guān)異位活動調(diào)節(jié)的關(guān)鍵[39]。通過非失活Na+通道（持續(xù)性/遲發(fā)性Na+電流[Ina，Late]）增加的Na+內(nèi)流促進(jìn)了動物模型中的Ca2+處理異常，可導(dǎo)致房顫發(fā)生；依賴于CaMKII的ser571過磷酸化后重整亞基NaV1.5潛在的增加了非失活Na+通道的Na+電流，促進(jìn)了Ca2+處理異常，可能形成促進(jìn)房顫的正反饋回路[39]。SR鈣超載和CaMKII過度活動引起TCW（觸發(fā)的鈣離子波）和CaMKII依賴性的持續(xù)性Na+電流失調(diào)，會導(dǎo)致心房肌的心肌細(xì)胞中產(chǎn)生心律失?；顒?，增加房顫發(fā)生風(fēng)險[40]。

氧化應(yīng)激引起急性CaMKII激活通過早后除極（EAD）介導(dǎo)的房顫，可通過抑制遲發(fā)性Na+電流來抑制[35-36]；線粒體通過調(diào)節(jié)線粒體Ca2+單向轉(zhuǎn)運體（MCU）來抑制線粒體Ca2+內(nèi)流，減弱房顫重構(gòu)[41]；包括使用藥物利伐沙班抑制Ca2+內(nèi)流，可調(diào)節(jié)心房成纖維細(xì)胞的活性抑制房顫發(fā)生[42]等都證明了Ca2+的重要性，反應(yīng)Ca2+異常是導(dǎo)致房顫發(fā)生發(fā)展的重要因素。

4 非編碼RNA與房顫

在龐大的基因組序列中，只有2%的人類基因組序列最終被翻譯成蛋白質(zhì)，而85%轉(zhuǎn)錄成了非編碼RNA（ncRNA）。ncRNA是由基因組轉(zhuǎn)錄而成的不編碼蛋白質(zhì)的RNA分子，主要包括微小RNA（MicroRNAs）、長鏈非編碼RNA（lncRNA）、環(huán)狀RNA（circRNA）等。

4.1 MicroRNA與房顫

MicroRNAs（miRNA）是一種小的非編碼RNA，由核DNA編碼，并由RNA聚合酶II轉(zhuǎn)錄。miRNA主要通過與mRNA內(nèi)的互補(bǔ)靶點結(jié)合，在轉(zhuǎn)錄后調(diào)控基因表達(dá)，通常是在3′UTR內(nèi)。miRNA可以通過參與心肌電重構(gòu)與結(jié)構(gòu)重構(gòu)對房顫產(chǎn)生影響。

miR-101-3p、miR-151a-3p等[43]，通過調(diào)節(jié)離子通道蛋白調(diào)節(jié)外向K+電流通道，如超快速延遲整流K+電流（Ikur）、電壓依賴性延遲整流K+通道（Ikr）、延遲整流K+通道電流（Iks）等來使離子流發(fā)生變化，使動作電位時程發(fā)生變化，參與房顫心肌電重構(gòu)的發(fā)生。miR-4443（hsa-miR-4443）可通過調(diào)節(jié)TGF-β1/α-SMA/膠原信號傳導(dǎo)通路抑制心肌成纖維細(xì)胞增殖，抑制心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)[44]；在結(jié)構(gòu)重構(gòu)的房顫患者中，hsa-miR-4443顯著降低，也進(jìn)一步驗證了上述機(jī)制。

研究還發(fā)現(xiàn)人外泌體中的miR-382-3p異常富集與房顫結(jié)構(gòu)重構(gòu)有關(guān)[45]。Wang等[46]還通過高通量測序?qū)嶒灒炞C4種差異表達(dá)（DE）的血漿外泌體miRNA，包 括miR-483-5p，miR-142-5p，miR-223-3p，miR-223-5p，可能通過外泌體運輸在房顫發(fā)病中發(fā)揮作用。miR-103a、miR-107、miR-320d、miRNA-486、let-7b等[47]5種血清外泌體中的miRNA，在房顫患者中的表達(dá)也升高；甚至Harling[48]提出血清miRNA-483-5p高表達(dá)可作為術(shù)后房顫的預(yù)測指標(biāo)。

miRNA與房顫已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了多方面的聯(lián)系，通過血清表達(dá)水平預(yù)測房顫發(fā)生發(fā)展；通過調(diào)控表達(dá)來調(diào)控離子流的變化，改善心房肌電重構(gòu)；通過調(diào)節(jié)纖維化相關(guān)傳導(dǎo)通路，改善心房肌結(jié)構(gòu)重構(gòu)；通過血漿外泌體運輸來發(fā)揮作用等；這些聯(lián)系未來都可能成為預(yù)防房顫發(fā)生的上游靶點，值得繼續(xù)深入。

4.2 lncRNA與房顫

當(dāng)前對長鏈非編碼RNA（lncRNA）的定義是200個核苷酸長的非編碼RNA，構(gòu)成的廣泛多樣的非編碼RNA組，結(jié)構(gòu)與蛋白質(zhì)編碼RNA類似，但無編碼蛋白質(zhì)的能力[49]。lncRNA具有多種轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后調(diào)控功能，其通常在染色質(zhì)重塑、剪接調(diào)節(jié)、mRNA衰變等過程中發(fā)揮轉(zhuǎn)錄或轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)作用[50]。

研究已發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)與心血管疾病相關(guān)的候選基因都位于lncRNA中[51,52]，通過影響lncRNA的表達(dá)和功能來影響疾病發(fā)生發(fā)展。如lnc RNA ENST00000540578可通過負(fù)調(diào)控KCNA4基因[53]，調(diào)節(jié)心臟動作電位的快速復(fù)極化，影響心房電重構(gòu)[54]，參與房顫的發(fā)生；同時SCN4A的表達(dá)還受到lncRNA ENST00000583233的積極影響[53]，SCN4A突變可能導(dǎo)致嚴(yán)重心律不齊甚至心臟猝死[55]。

lncRNA在房顫心房肌纖維化中也發(fā)揮作用。Cao等[56-57]就發(fā)現(xiàn)PVT1 lncRNA在房顫患者心房中表達(dá)升高，PVT1通過海綿傳導(dǎo)miR-128-3p而促進(jìn)Tgfb/Smads信號，從而促進(jìn)心房成纖維細(xì)胞增殖和膠原沉積，促進(jìn)心房的結(jié)構(gòu)重構(gòu)。房顫患者心外膜脂肪組織（EAT）中高表達(dá)的lncRNA ENST00000477227[58]通過NOS3導(dǎo)致脂質(zhì)代謝功能障礙，導(dǎo)致脂肪浸潤，心房肌心外膜下區(qū)域發(fā)生進(jìn)行性纖維化[59]。lncRNA ENST00000479930通過TTC3調(diào)節(jié)TGF-β1誘導(dǎo)的上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化及成纖維細(xì)胞分化；增加TTC3的表達(dá)導(dǎo)致心房纖維化，增加心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)的進(jìn)程[60-61]。而Sun等[62]發(fā)現(xiàn)lncRNA NRON可抑制心房肌細(xì)胞激活的M1巨噬細(xì)胞，緩解心房纖維化，進(jìn)而緩解心房重構(gòu)，也進(jìn)一步肯定了lncRNA在房顫心房肌纖維化中的作用。

還有研究發(fā)現(xiàn)，lncRNALINC00694、RP11-243J16.7、RP11-535C21.3、RP11-20B24.7、RP11-603J24.17、RP11-1057B6.1、RP1-267L14.3、RP11-888D10.4等與TNF信號通路密切相關(guān)，可能通過調(diào)節(jié)TNF信號通路相關(guān)炎癥途徑來參與房顫的發(fā)病[63]；lncRNA-LINC00472可以通過調(diào)節(jié)LINC00472/miR-24/JP2/RyR2信號通路來參與房顫的發(fā)展；甚至部分lncRNA的相互作用蛋白與房顫的關(guān)系也相當(dāng)密切，這些發(fā)現(xiàn)都進(jìn)一步表明其lncRNA與房顫密切相關(guān)[65]。

盡管已經(jīng)進(jìn)行一些轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析，鑒定了房顫中大量差異表達(dá)的lncRNA，但僅在實驗動物模型或體外測定中報道lncRNA的功能作用測定，體內(nèi)還未有發(fā)現(xiàn)；未來在體內(nèi)進(jìn)行相關(guān)測定后，通過不同lncRNA調(diào)節(jié)相關(guān)基因的表達(dá)來調(diào)節(jié)心房重構(gòu)，治療房顫還是可以期待的。

4.3 circRNA與房顫

環(huán)狀RNA（circRNA）是由前體RNA以共價鍵首尾相連形成的閉合環(huán)狀結(jié)構(gòu)，具有很高的穩(wěn)定性，是ncRNA的特殊成員。目前知道的circRNA功能包括調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄、miRNA海綿、蛋白翻譯、蛋白調(diào)控等[67]。盡管目前circRNA在房顫發(fā)病中的作用機(jī)制并沒有很明確；但近年來的研究也發(fā)現(xiàn)了部分circRNA，如circRNA-000203、circRNA-010567、CircRNA-100395等，可通過某些途徑介導(dǎo)心房肌纖維化進(jìn)而參與房顫的發(fā)生發(fā)展。

circRNA-000203可作為抗纖維化因子miR-26b-5p的海綿，與之相互作用，促進(jìn)纖維化相關(guān)基因如結(jié)締組織生長因子的表達(dá)，導(dǎo)致心肌纖維化的發(fā)生[68]。circRNA-010567可通過miR-141/TGF-β1途徑介導(dǎo)Ⅰ型膠原和Ⅱ型膠原以及α-SMA的表達(dá)，促進(jìn)心肌纖維化[69]。circRNA-100395可通過特異結(jié)合miR-144-3p，抑制miR-144-3p促心房肌成纖維細(xì)胞（HAFs）中纖維化相關(guān)基因的表達(dá)發(fā)揮抑制纖維化作用。circRNA hsa-circ-0000075和hsa-circ-0082096可能 通 過分 別與GDF7和IFNG競爭miRNA來調(diào)節(jié)TGF-β信號 傳導(dǎo)，通過TGF-β信號通路參與房顫的發(fā)病[70]。circRNAchr13-41887361-41865736-21625和chr13-100368574-100301460-67114在房顫患者心房組織中的表達(dá)明顯上調(diào)[71]。有研究者為了探討房顫相關(guān)的circRNA與其親本基因表達(dá)是否有關(guān)系，鑒定了5個與親本基因顯著相關(guān)的circRNA。觀察到房顫患者的5個親本基因中，TMEM245在被下調(diào)，其他4個基因，包括ATP13A3、FGGY、LAMA2、OMA1被上調(diào)[70]。

就目前的研究來看，circRNA作為房顫的生物標(biāo)志物是可能的，其在房顫的診治中具有很大的潛力；研究circRNA作用時，應(yīng)注意到其相互作用的miRNA的作用。目前中藥調(diào)控相關(guān)circRNA發(fā)揮治療作用主要用在抗腫瘤；以circRNA為靶點的中藥抗房顫研究，還需大量研究，其或許能為中醫(yī)藥治療房顫的新藥物研發(fā)提供了新的思路。

5 中醫(yī)中房顫病因病機(jī)的認(rèn)識

在中醫(yī)相關(guān)理論中，房顫被歸為心悸、驚悸、怔忡等范疇[72]。在房顫的辨證論治方面，于兆欣[73]認(rèn)為痰瘀互結(jié)是重要的證型之一，其中痰飲、瘀血痹阻心脈，使心神失養(yǎng)為房顫的主要病機(jī)。與之類似的是，翁維良[74]亦認(rèn)為血瘀是房顫發(fā)生的病理基礎(chǔ)之一。顧寧[75]認(rèn)為，房顫的病機(jī)總屬本虛標(biāo)實，而氣陰兩虛、心失所養(yǎng)則為其發(fā)病基礎(chǔ)，氣陰虧虛、陰陽失常，則經(jīng)脈壅塞不通，舒縮失常，發(fā)為“心悸、怔忡”。房顫可突然發(fā)病，劉超峰[76]認(rèn)為這與“風(fēng)邪”的善行而數(shù)變具有一致性，為中醫(yī)臨床上房顫的辨證論治提供了另外的見解。

中醫(yī)藥對房顫治療有著獨特的認(rèn)識，現(xiàn)代中醫(yī)在繼承傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)經(jīng)驗方法的同時，吸收大量現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的研究成果，形成了大量現(xiàn)代中醫(yī)診療思路?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)辨證與中醫(yī)辨證相結(jié)合是中醫(yī)療效評價客觀化的需要，在未來會持續(xù)存在，并繼續(xù)發(fā)展。目前中醫(yī)對于房顫的治療主要有經(jīng)方、時方、自擬驗方等。中醫(yī)藥治療通過標(biāo)本兼治，平調(diào)臟腑陰陽，在改善臨床癥狀的同時，可協(xié)同增強(qiáng)西藥療效，降低西藥的毒副作用，其毒副作用小、安全性高、多靶點作用、依從性高等優(yōu)點，使中醫(yī)藥的在房顫中的應(yīng)用會越來越廣泛。

6 其他

6.1 DNA甲基化和組蛋白修飾與房顫

DNA甲基化是一種轉(zhuǎn)錄前修飾，能夠通過將甲基添加到DNA的特定核苷酸來改變轉(zhuǎn)錄過程。DNA甲基化可能代表了一個重要的分子過程，能夠?qū)⑦z傳變異與房顫易感性聯(lián)系起來，在房顫的情況下，房顫患者的總體DNA甲基化水平顯著增加，與年齡呈正相關(guān)[77]。

Emelia的實驗室已經(jīng)確定了2個與流行性房顫顯著相關(guān)的CpG位點，5個與突發(fā)房顫顯著相關(guān)的CpG位點，以及14個先前報道的全基因組顯著房顫相關(guān)SNP，每個都與至少1個CpG位點相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)rs6490029在CUX2位點與cg10833066的關(guān)聯(lián)最為顯著[78]。KIF15甲基化可能通過調(diào)控蛋白酶體26S亞基ATP酶3（PSMC3）、腎小管間質(zhì)性腎炎抗原（TINAG）、nudix水解酶6（NUDT6）的表達(dá)在房顫的發(fā)病中發(fā)揮作用[79]。

迄今為止，僅報道了通過乙?；霓D(zhuǎn)錄修飾與房顫相關(guān)，DNA甲基化和組蛋白修飾在房顫中的作用尚處于起步階段，還需要進(jìn)一步研究。轉(zhuǎn)錄后修飾也在許多過程中有重要的生物學(xué)作用，包括細(xì)胞周期、代謝控制、DNA修復(fù)等，對基因轉(zhuǎn)錄特別重要。能否通過轉(zhuǎn)錄修飾對房顫相關(guān)遺傳基因進(jìn)行修飾，來改變房顫易感性是否也是一個新的切入點。

6.2 心房細(xì)胞間的傳導(dǎo)異常與房顫

心房細(xì)胞間傳導(dǎo)異常是房顫患者普遍存在的特征，在維持房顫中起著重要作用[80-81]。細(xì)胞間的傳導(dǎo)取決于連接蛋白，連接蛋白的數(shù)量、功能、定位等異常均會導(dǎo)致心房肌細(xì)胞之間的電傳播異常，造成房顫再入電路的啟動和穩(wěn)定異常[82]，促進(jìn)房顫進(jìn)展；連接蛋白易受遺傳的影響，可促進(jìn)房顫的傳導(dǎo)異常。連接蛋白的功能分子決定因素受到干擾時，也可能會導(dǎo)致房顫；針對房顫連接蛋白功能障礙的治療，例如Cx43基因治療，已經(jīng)被有效地用于抑制犬房顫的進(jìn)展[83]，但運用在人身上還需要進(jìn)一步研究。

影響傳導(dǎo)的重要因素包括心房組織結(jié)構(gòu)完整、有效的細(xì)胞間偶聯(lián)、為傳導(dǎo)提供電能的快速0相Na+電流的完整；其中心房組織結(jié)構(gòu)完整受到纖維化的嚴(yán)重干擾；有效的細(xì)胞間偶聯(lián)主要是由間盤中的連接蛋白通道決定[84-85]。研究發(fā)現(xiàn)，冷誘導(dǎo)RNA結(jié)合蛋白（CIRP）可直接靶向其30個非翻譯區(qū)，抑制Kv1.5，Kv4.2和Kv4.3 mRNA的表達(dá)[86]來直接調(diào)節(jié)Kv1.5和Kv4.2/4.3通道的表達(dá)，調(diào)節(jié)心房肌細(xì)胞間的電傳導(dǎo)，減弱房顫發(fā)作。

上述發(fā)現(xiàn)表明CIRP也是有希望進(jìn)行房顫干預(yù)的潛在目標(biāo)。

7 小結(jié)

炎癥、蛋白穩(wěn)定損傷、鈣處理異常、非編碼RNA等都與房顫發(fā)病相關(guān)，相互之間還會有聯(lián)系，如NLRP3小體除了促進(jìn)炎性因子的分泌及成熟啟動炎癥反應(yīng)外，對心房肌細(xì)胞的離子通道蛋白有影響，會引起心房K+、Ca2+電流表達(dá)異常，引起心房肌動作電位的變化[7,12]；lncRNA NRON沉默也與炎癥反應(yīng)有關(guān)系。機(jī)制之間的聯(lián)系是否存在著某些靶點，能夠讓我們更好的防治房顫，值得我們?nèi)ヌ骄?；雖然各論機(jī)制的研究很重要，但是對于機(jī)制之間的交點研究，或許會更能推動房顫的治療現(xiàn)狀。探索潛在發(fā)病機(jī)制同時應(yīng)該關(guān)注到不同發(fā)病機(jī)制的交點，開發(fā)針對房顫發(fā)病機(jī)制交點的靶點治療，或許是進(jìn)一步研究的關(guān)鍵。

雖然我們對于房顫病理生理學(xué)的認(rèn)識仍然有欠缺，但目前房顫的研究還是取得了重大進(jìn)展。房顫似乎是遺傳、環(huán)境、細(xì)胞應(yīng)激、生活方式等多種因素影響，最終導(dǎo)致的共同結(jié)果。除了對房顫發(fā)病機(jī)制進(jìn)行進(jìn)一步研究，增強(qiáng)公眾意識，加強(qiáng)房顫篩查，采取有效干預(yù)措施控制可變的危險因素（包括高血壓、冠狀動脈疾病、心臟瓣膜病、心力衰竭、心肌病、糖尿病、肥胖、睡眠呼吸暫停、過量飲酒等）也很重要。

房顫發(fā)病及治療后果的難以預(yù)測以及當(dāng)前療法的局限性，使得當(dāng)前的我們必須進(jìn)一步改善其預(yù)防及治療策略，僅靠西醫(yī)或者中醫(yī)都有一定弊端，只有結(jié)合雙方的優(yōu)點，取長補(bǔ)短，才能更好的防治房顫。房顫發(fā)病機(jī)制的多樣性和機(jī)制之間的相互作用與中醫(yī)藥的多靶點作用有異曲同工之妙。但因為目前中醫(yī)對于房顫的辨證論治尚無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，中藥發(fā)揮作用局限于臨床療效，在具體機(jī)制研究及藥物有效成分方面仍舊缺乏，使得中醫(yī)藥治療房顫的開發(fā)及應(yīng)用研究仍處于早期階段。重視中醫(yī)藥在治療房顫中的地位，加強(qiáng)中藥現(xiàn)代藥理學(xué)研究，充分利用現(xiàn)代技術(shù)發(fā)揮中醫(yī)藥特色，深入研究其作用機(jī)制，努力促進(jìn)中西醫(yī)結(jié)合并用改善房顫患者臨床療效，提高患者生活質(zhì)量是未來房顫治療的大方向。