自主神經(jīng)調(diào)節(jié)治療心房顫動(dòng)的研究進(jìn)展

趙柄燁，張 虹

心房顫動(dòng)是最常見的心律失常，到2019年為止，全球心房顫動(dòng)/心房撲動(dòng)病人約5 970萬例，校正后男性患病率約0.60%，女性患病率約0.37%。心房顫動(dòng)的患病率及發(fā)病率隨年齡增長(zhǎng)而增加，并且男性在各年齡段均高于女性，亞洲人群低于歐美人群。在我國，心房顫動(dòng)的患病率在大于80歲人群中高達(dá)7.5%[1]。因此，合理的心房顫動(dòng)治療可以減輕病人癥狀、改善病人預(yù)后。

1 心房顫動(dòng)的發(fā)病機(jī)制

心房顫動(dòng)的發(fā)病機(jī)制目前尚無統(tǒng)一的定論，心房顫動(dòng)的發(fā)作需觸發(fā)與維持機(jī)制共同作用，肺靜脈及心房其他部位的異常電活動(dòng)是心房顫動(dòng)的重要的觸發(fā)機(jī)制；多子波折返、局灶激動(dòng)及轉(zhuǎn)子學(xué)說等被認(rèn)為是心房顫動(dòng)的維持機(jī)制[1]。持續(xù)的心房顫動(dòng)發(fā)作進(jìn)而引起心房的結(jié)構(gòu)重構(gòu)、電重構(gòu)及神經(jīng)重構(gòu)，從而加重心房顫動(dòng)發(fā)作，此外，炎癥、氧化應(yīng)激等均與心房顫動(dòng)的發(fā)生及發(fā)展密不可分[1-2]。

2 心房顫動(dòng)的治療

2.1 心室率控制

2.1.2 房室結(jié)消融與永久性起搏器植入治療 心房顫動(dòng)通過房室結(jié)的傳導(dǎo)產(chǎn)生快速的心室率，長(zhǎng)期的快心室率心房顫動(dòng)可導(dǎo)致心臟結(jié)構(gòu)與功能的改變，所以對(duì)于癥狀明顯且藥物控制心室率無效，不愿行射頻消融治療或者反復(fù)射頻消融后心房顫動(dòng)仍復(fù)發(fā)的病人，可以考慮行房室結(jié)消融與永久起搏器置入治療。目前對(duì)于使用此方法治療的心房顫動(dòng)病人的長(zhǎng)期隨訪證明該方法是安全有效的，術(shù)后病人的左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)及生活質(zhì)量得到改善[8-9]。與傳統(tǒng)的右心室或雙腔起搏相比，希浦系統(tǒng)起搏是當(dāng)前起搏治療的熱點(diǎn)，其可以保證起搏與正常心室激動(dòng)順序一致，避免心臟收縮不同步引起病人遠(yuǎn)期心功能下降，但目前希式束起搏閾值高于常規(guī)起搏。左束支起搏具有較低的起搏閾值和較高的傳感振幅[10]，但其適應(yīng)證和安全性需要更多大型臨床試驗(yàn)來證實(shí)。Huang等[11]對(duì)心房顫動(dòng)合并心力衰竭病人進(jìn)行房室結(jié)消融與希氏束起搏，術(shù)后病人心臟的結(jié)構(gòu)及功能均得到改善。

2.2 節(jié)律控制治療

2.2.1 抗心律失常藥物 胺碘酮是心房顫動(dòng)病人維持竇性心律最常用且有效的藥物，但其不良反應(yīng)發(fā)生率較高。Pokorney等[12]對(duì)使用胺碘酮的心房顫動(dòng)病人進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，使用胺碘酮可引起較高的全因死亡率，故胺碘酮不適合心房顫動(dòng)病人長(zhǎng)期使用。

2.2.2 心房顫動(dòng)射頻消融術(shù)治療 心房顫動(dòng)射頻消融治療目前已經(jīng)成為心房顫動(dòng)的一線治療手段。肺靜脈異常電活動(dòng)是心房顫動(dòng)重要的觸發(fā)機(jī)制，故導(dǎo)管射頻消融治療心房顫動(dòng)常用電隔離肺靜脈治療。Cirasa等[13]對(duì)274例經(jīng)射頻消融術(shù)治療的心房顫動(dòng)合并心力衰竭病人進(jìn)行隨訪，12個(gè)月后病人左心室射血分?jǐn)?shù)較術(shù)前提高,左心房容積指數(shù)較術(shù)前降低，并且可改善左心室重塑；CASTLE-AF研究納入397例癥狀性心房顫動(dòng)病人，紐約心臟病協(xié)會(huì)(NYHA)心功能分級(jí)≥Ⅱ級(jí)且左心室射血分?jǐn)?shù)<35%，將其隨機(jī)分為兩組，在常規(guī)治療心力衰竭的基礎(chǔ)上予心房顫動(dòng)藥物治療(恢復(fù)竇性心律或控制心室率)或?qū)Ч芟谥委煟Y(jié)果表明，導(dǎo)管消融治療與藥物治療相比，可改善心力衰竭合并心房顫動(dòng)病人的遠(yuǎn)期預(yù)后、全因死亡率、心血管相關(guān)死亡率及心力衰竭惡化住院率[14]。

大型的CABANA研究評(píng)估了導(dǎo)管消融與藥物治療在改善心房顫動(dòng)遠(yuǎn)期預(yù)后方面的作用，共納入2 204例心房顫動(dòng)病人，隨機(jī)分為導(dǎo)管消融組和藥物治療組，結(jié)果顯示，兩組在全因死亡、致殘性腦卒中、嚴(yán)重出血或心臟驟停構(gòu)成的復(fù)合終點(diǎn)方面比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但在次要終點(diǎn)方面，導(dǎo)管消融組全因病死率、心血管住院率和心房顫動(dòng)復(fù)發(fā)率明顯低于藥物治療組[15]。Poole等[16]對(duì)CABANA研究中復(fù)發(fā)的病人進(jìn)行了研究，結(jié)果顯示，經(jīng)導(dǎo)管射頻消融病人的心房顫動(dòng)復(fù)發(fā)率較藥物治療病人減少了48個(gè)百分點(diǎn)，心房顫動(dòng)負(fù)荷也明顯減輕。由此可見，射頻消融治療心房顫動(dòng)效果更好，可明顯改善病人的遠(yuǎn)期預(yù)后。

隨著冷凍消融的出現(xiàn)并發(fā)展，帶來了消融的新方法，Cryo-FIRST是一項(xiàng)多國隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，其比較了在陣發(fā)性心房顫動(dòng)病人中冷凍消融與藥物治療的遠(yuǎn)期預(yù)后，待結(jié)果發(fā)布后可能有助于指導(dǎo)對(duì)于心房顫動(dòng)病人消融方法的選擇[17]。

以上各項(xiàng)研究證明，對(duì)心房顫動(dòng)病人，導(dǎo)管消融治療可明顯改善病人心臟結(jié)構(gòu)及功能，提高病人運(yùn)動(dòng)耐量和生活質(zhì)量，改善遠(yuǎn)期預(yù)后。

2.3 自主神經(jīng)調(diào)節(jié)治療

2.3.1 腎去交感神經(jīng)(renal denervation，RDN) 腎交感神經(jīng)的過度激活可打破心血管的自主神經(jīng)系統(tǒng)的平衡，從而引起心房顫動(dòng)的發(fā)生、發(fā)展[18]。多項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，RDN治療可減少心房顫動(dòng)發(fā)生[19-20]。ERADICATE-AF試驗(yàn)將302例陣發(fā)性心房顫動(dòng)合并頑固性高血壓的病人隨機(jī)分為兩組，聯(lián)合組病人行RDN聯(lián)合導(dǎo)管消融治療，單一治療組僅行導(dǎo)管消融治療，隨訪12個(gè)月后，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療組心房顫動(dòng)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較單一治療組明顯降低，并且未增加操作相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率[21]。ASAF試驗(yàn)為1項(xiàng)正在進(jìn)行中的研究，該研究主要針對(duì)RDN聯(lián)合導(dǎo)管消融是否可減少心房顫動(dòng)的復(fù)發(fā)，其結(jié)果也將指導(dǎo)是否使用RDN治療心房顫動(dòng)[22]。RDN治療可能是未來有效降低心房顫動(dòng)復(fù)發(fā)率的方法之一。

2.3.2 經(jīng)皮電刺激迷走神經(jīng)治療 迷走神經(jīng)耳支位于耳緣，故刺激耳緣能夠引起迷走神經(jīng)活性增強(qiáng)[23]。有研究表明，給予迷走神經(jīng)低水平的刺激可抑制心房電重構(gòu)，減少心房顫動(dòng)的發(fā)生[24]。Stavrakis等[25]將20例陣發(fā)性心房顫動(dòng)病人分為兩組，通過起搏誘導(dǎo)心房顫動(dòng)發(fā)生，1組采用低水平電刺激耳緣，另1組采用低水平電刺激耳垂，均電刺激1 h，發(fā)現(xiàn)耳緣刺激組心房顫動(dòng)持續(xù)時(shí)間減少，血中炎性因子表達(dá)降低。在此基礎(chǔ)上再次進(jìn)行了TREAT-AF試驗(yàn)，該試驗(yàn)將陣發(fā)性心房顫動(dòng)病人分為兩組，試驗(yàn)組使用耳夾低水平電刺激耳緣迷走神經(jīng)，對(duì)照組使用同樣的方法刺激耳垂，每組均每天電刺激1 h，持續(xù)6個(gè)月。觀察發(fā)現(xiàn)使用低水平電刺激耳緣迷走神經(jīng)可降低炎性因子水平及心率變異性，且可降低心房顫動(dòng)負(fù)荷(較對(duì)照組降低75%)，隨著研究的進(jìn)一步深入，該方法未來可能用來治療心房顫動(dòng)[26]。

2.3.3 脊髓刺激(spinal cord stimulation，SCS) 第1胸椎～第5胸椎水平的SCS可恢復(fù)交感和副交感神經(jīng)對(duì)心臟功能調(diào)控的平衡，降低交感神經(jīng)活性[27]。目前SCS對(duì)于心房顫動(dòng)的療效尚無試驗(yàn)數(shù)據(jù)，需更多研究來證實(shí)其在心房顫動(dòng)治療中的作用。

自主神經(jīng)調(diào)控失衡可引起心房顫動(dòng)發(fā)生及發(fā)展，越來越多的研究將目光放在自主神經(jīng)調(diào)節(jié)治療心房顫動(dòng)的效果上，為心房顫動(dòng)的治療提供更多可能性，除上述3種療法外，頸動(dòng)脈竇刺激、心房自主神經(jīng)節(jié)刺激、左側(cè)心交感神經(jīng)切除等均有望成為心房顫動(dòng)未來治療的方法。

3 小 結(jié)

心房顫動(dòng)的內(nèi)科治療方法逐漸增多，尤其是自主神經(jīng)調(diào)節(jié)治療，與傳統(tǒng)藥物治療相比，可減少藥物副作用，并且能減少心房顫動(dòng)的發(fā)作，減輕心房顫動(dòng)的癥狀；與導(dǎo)管射頻消融聯(lián)合應(yīng)用，可能會(huì)降低術(shù)后復(fù)發(fā)率、再次消融的概率，改善病人預(yù)后，待更多大型臨床研究結(jié)果發(fā)表，自主神經(jīng)調(diào)節(jié)治療心房顫動(dòng)將可能改變目前心房顫動(dòng)治療的方式，為病人帶來更多選擇，更多獲益。