“軟堅散結(jié)”法治療動脈粥樣硬化的研究進展

謝桂楠，嚴 安，王 怡，郭利平

目前，我國心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)患病人數(shù)約2.9億例[1]。在1990年，心血管疾病居我國居民主要致死原因的第7位，現(xiàn)已上升至第2位[2]。動脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)是心腦血管疾病重要的病理生理基礎(chǔ)，以動脈管壁增厚變硬、失去彈性、管腔縮小，在動脈內(nèi)膜上脂質(zhì)積聚呈黃色粥樣的 AS 斑塊為特點。AS斑塊嚴重堵塞血管、發(fā)生糜爛或破裂易造成急性心腦血管事件，如腦梗死、心肌梗死等。AS的防治一直是醫(yī)學的重點，傳統(tǒng)的活血化瘀法、清熱解毒法、通絡止痛法等治療在一定程度改善了心臟和血管的功能，緩解了病人的病痛。但是如何抑制斑塊生長，消除斑塊，優(yōu)化血管結(jié)構(gòu)達到遠期治療效果仍是難點。通過數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)發(fā)現(xiàn)，軟堅散結(jié)法治療疾病包括16個系統(tǒng)共108種疾病，軟堅散結(jié)法以“堅者削之”“結(jié)者散之”為立論依據(jù)，是“癭瘤”“瘰疬”“積聚”“癥瘕”等病的重要治法之一，適宜疾病譜包括內(nèi)科、外科、婦科等90余種疾病[3]。循證醫(yī)學研究指出關(guān)于軟堅散結(jié)法的臨床研究呈快速增長趨勢，其臨床療效觀察類研究已有1 000余篇[4]。AS是以痰濁、瘀血、邪毒為病理形成的堅固之物附著在動脈血管內(nèi)膜上，符合中醫(yī)“積聚”特征?！败泩陨⒔Y(jié)”法以抑制和穩(wěn)定斑塊生長，最終達到縮小斑塊甚至消除斑塊的目的，具有可觀的研究前景。現(xiàn)將“軟堅散結(jié)”法治療AS的理論及相關(guān)研究進行論述。

1 AS以“積”為特點

《靈樞·百病始生》曰：“是故虛邪之中人也，始于皮膚，皮膚緩則腠理開，開則邪從毛發(fā)入……留而不去，傳舍于腸胃之外，募原之間，留著于脈，稽留而不去，息而成積?！敝赋鎏撔耙u人，從皮膚開始，皮膚松弛則，腠理開張，邪氣留止，氣機不暢，積聚乃成，因此當重視正氣。

國醫(yī)大師阮士怡認為脈道之中的粥樣硬化斑塊，是“痰瘀之物”附著于血管內(nèi)壁，凝滯脈中，提出了“脈中積”的概念，阮士怡教授認為痰瘀滯留脈道可形成“脈中積”，此“積”乃堅固之物附著脈道，以“堅、結(jié)”為特點，而應于AS斑塊[5]。葉小漢教授認為支架植入術(shù)后再狹窄與AS病理上是類似的，主要以痰、瘀、邪毒為主，以血管腔內(nèi)“結(jié)塊堅硬、固定不移”為特點，屬于血管內(nèi)的“積證”，稱為“脈絡積”[6]。韓景輝等[7]指出痰瘀互結(jié)，積久成形，有形有征，二者相互影響，惡性循環(huán)，形成“脈積”，致使AS呈進行性發(fā)展，“脈積”發(fā)于不同部位，可有不同的臨床表現(xiàn)，如“心脈積”，可引起胸痹心痛等癥，應于冠心病；“腦脈積”可發(fā)為頭暈、頭痛、偏癱、記憶力減退等癥，應于中風、癡呆等；“腎脈積”可有頭暈、頭痛、血尿，應于缺血性腎?。弧爸}積”可表現(xiàn)為肢體發(fā)涼、麻木、疼痛、行走不便，應于肢體動脈粥樣硬化。

《景岳全書·積聚》曰：“由此言之，是堅硬不移者，本有形也，故有形者曰積”。根據(jù)各醫(yī)家的觀點，AS是以痰濁、瘀血、邪毒附著在動脈血管內(nèi)膜上，故可歸屬于“脈中積”“脈絡積”“腦脈積”等范疇，可嘗試從“積證”的角度探討AS的治療。現(xiàn)代研究亦顯示，“痰瘀”與血脂、糖代謝、血流動力學改變及炎癥密切相關(guān)[8]。

2 “軟堅散結(jié)”法散AS之“積”

對于“積聚”的治法，明代醫(yī)家李中梓認為治“積”應“屢攻屢補，以平為期”，在治療過程中應攻補有序，不可過急。張景岳指出：“凡積聚之治……不過四法，曰攻，曰消，曰散，曰補，四者而已”，充實了“積聚”的治療方法。吳謙認為“痰積流注于血，與血相搏”，治之當以“散結(jié)順氣，化痰和血為主”，除化痰和血，還應注重散結(jié)理氣。冰凍三尺非一日之寒，治療積聚不可急于求成，要攻補有序，在治理“痰”“瘀”的同時，要兼顧散結(jié)、順氣。古代醫(yī)家對于“積聚”的治法對后世治療AS具有重大的指導意義。AS斑塊為有形實邪盤踞脈道，具有堅結(jié)難移之征，不散其外在堅結(jié)，其內(nèi)痰瘀之結(jié)勢必難消[9]，故在治療時，除了祛瘀化痰，加上軟堅散結(jié)之藥可以直破實邪，消除斑塊，達到事半功倍之效。阮士怡教授認為AS的病機為本虛標實，痰瘀互結(jié)，病位在脾腎，通常以“益腎健脾”法治療本虛，“活血祛痰”法聯(lián)合“軟堅散結(jié)”法治療標實，能加強保護血管內(nèi)皮，抑制AS斑塊的發(fā)展[10-12]。

2.1 “軟堅散結(jié)”法分期治療AS 阮士怡教授認為“軟堅散結(jié)”能停止血管的病理發(fā)展，逆轉(zhuǎn)早期血管內(nèi)膜的病理變化[13]，常以軟堅散結(jié)藥物昆布、海藻、鱉甲、牡蠣等為基礎(chǔ)進行加減，并將“脈中積”的形成分為3個階段。初期痰濁在脈道積留不去，血液黏稠，應于高脂血癥和脂紋期，“積”以痰濁結(jié)聚為主，可用海藻、瓜蔞、浙貝母、絞股藍等消痰軟堅散結(jié)；中期痰濁阻塞氣機，血流不暢，血運下降，瘀血漸聚，痰瘀互結(jié)，形成“脈中積”，應于斑塊已成期，“積”以痰瘀阻絡為主，可加用丹參、桃仁、川芎、赤芍等增加活血化瘀之功；后期“脈中積”日久化熱，火熱妄行致積聚糜爛，應于斑塊出血或破裂期，“積”以熱毒壅盛為主，宜用夏枯草、連翹、丹皮等清熱散結(jié)。因軟堅散結(jié)藥其味多咸，性寒，《素問·五臟生成篇》曰：“多食咸，則脈凝泣而變色”。咸入腎亦會加重腎臟的負擔，因而在用藥時只需取兩味藥，既可取其軟堅之功，又可避免對其他臟腑的副作用[14]。

2.2 “軟堅散結(jié)”法隨證治療AS 頸動脈粥樣硬化(carotid athemsclerosis，CAS)的病理發(fā)展是因氣血痰瘀熱毒與脈絡相搏成塊，而成脈積，應用軟堅散結(jié)法治療CAS能抑制“脈積”的形成，減慢CAS發(fā)展速度[15]。病根據(jù)不同證型隨證治之，如熱毒較重可用夏枯草、蒲公英、海蛤殼等清熱解毒、軟堅散結(jié)；痰阻較重用瓜蔞、半夏、貝母、海藻、昆布等祛濕化痰、軟堅散結(jié)；血瘀重者用穿山甲、三棱、郁金、莪術(shù)等活血化瘀、軟堅散結(jié)。并重視以下方面：重視運用蟲類藥如鱉甲、地龍、全蝎等以散結(jié)通絡；可以將化痰祛濕藥陳皮、半夏、膽南星等貫穿治療CAS的始終，“積聚”堅硬者加用海藻、昆布、浙貝母消痰祛堅；重視引經(jīng)藥的運用，如葛根引津上行，地龍直通腦絡。

2.3 “軟堅散結(jié)”法成方治療AS 根據(jù)AS病因的病因?qū)W說，有學者認為，若痰、瘀、熱、毒等邪滯留脈中，與脈絡搏結(jié)成塊，聚而不散，可發(fā)為“積聚”，這與動脈內(nèi)膜的脂質(zhì)條紋、纖維粥樣斑塊等局部微觀表現(xiàn)類似，并以“軟堅散結(jié)”為治法創(chuàng)立了心脈康方，方藥為鱉甲、三棱、莪術(shù)、膽南星、枳實和石斛等[16]。方中鱉甲滋陰潛陽、軟堅散結(jié)；三棱、莪術(shù)破血消積，伍鱉甲可增強軟堅散結(jié)之力；枳實、 膽星則清火消痰以助散結(jié)；石斛生津益胃，保護正氣。諸藥和用共奏軟堅散結(jié)、益氣通脈之功。

3 “軟堅散結(jié)”法治療AS的臨床研究

臨床研究表明，軟堅散結(jié)方(心脈康方)聯(lián)合西藥對AS病人和PCI術(shù)后病人有較強的降脂和抗炎效果[17-19]。下肢動脈硬化閉塞癥病人服用心脈康方3個月的總有效率為83.87%，心脈康方可提高病人的踝肱指數(shù)和足背溫度，促進下肢體局部微循環(huán)[20]。心脈康方能有效降低高脂血癥病人動脈內(nèi)膜-中膜厚度(IMT)，縮小斑塊面積，同時不影響肝、腎、凝血功能[21]。此外，心脈康方還能減少PCI術(shù)后病人的心絞痛發(fā)作次數(shù)，降低造影再狹窄發(fā)生率[22]。心脈康結(jié)合八段錦能明顯改善冠心病PCI術(shù)后病人心功能及西雅圖心絞痛量表評分[23]。研究表明，與單用辛伐他汀藥主比較，軟堅散結(jié)方(鱉甲、三棱、莪術(shù)、天南星、三七等)聯(lián)合辛伐他汀組能顯著降低CAS病人的IMT、內(nèi)膜斑塊厚度、血管細胞黏附分子-1(VCAM-1)和細胞間黏附分子1(ICAM-1)水平，有效優(yōu)化血管內(nèi)皮功能[24-25]。

4 軟堅散結(jié)法治療AS的實驗研究

阮士怡教授早在20世紀80年代開始應用“軟堅散結(jié)”法治療AS，結(jié)果表明軟堅散結(jié)方能消減主動脈的脂質(zhì)斑塊，減輕冠狀動脈阻塞程度[26]。此后，阮士怡教授以“軟堅散結(jié)”為基礎(chǔ)，進行優(yōu)化后又提出了“益腎健脾，軟堅散結(jié)”以圖漸軟祛堅，以達到消積的目的，并依據(jù)此法創(chuàng)立了多種院內(nèi)制劑，如補腎抗衰片、降脂軟脈寧Ⅰ～Ⅳ號。動物研究表明，補腎抗衰片能有效降低新西蘭兔T淋巴細胞亞群Th1、Th17的表達來調(diào)節(jié)免疫平衡，抑制AS的發(fā)展[27]。此外，補腎抗衰片還能降低新西蘭兔主動脈及血管周圍脂肪組織(PVAT)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、瘦素和基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP-9)的表達，減少脂肪細胞直徑，從而抑制血管周圍脂肪炎癥[28]。體外研究同樣證明了補腎抗衰片能降低巨噬細胞RAW 264.7 M1型(促炎型)的表達，通過提高自噬蛋白水平和抑制磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B/哺乳動物雷帕霉素靶標(PI3K/Akt/mTOR)信號通路來促進巨噬細胞自噬；同時，補腎抗衰片還能通過過氧化物酶體增殖物激活受體-γ(PPAR-γ)/核轉(zhuǎn)錄因子-κB(NF-κB)通路促進M2(抑炎型)的極化，從而發(fā)揮抗AS的作用[29]。

王婷等[30]研究表明，心脈康方能減輕新西蘭兔AS模型的動脈內(nèi)皮病理改變，并通過下調(diào)主動脈NF-κB p65蛋白表達保護內(nèi)皮功能。其他研究表明，軟堅散結(jié)配方(鱉甲、半夏、莪術(shù)、葛根和陳皮)能強化斑塊中基質(zhì)金屬蛋白酶-2抑制因子(TIMP-2)的mRNA的表達，同時降低家兔頸動脈硬化斑塊中ICAM-1、基質(zhì)金屬蛋白酶2(MMP-2)的mRNA的表達水平，從而抑制頸動脈硬化斑塊的形成，促進斑塊的穩(wěn)定性[31]。

5 小 結(jié)

AS是以痰濁、瘀血等有形實邪形成的堅固之物附著脈道內(nèi)膜，可歸屬于“脈中積”“脈絡積”“腦脈積”等范疇。從“積證”的角度思考，以“軟堅散結(jié)”法直破散痰瘀之結(jié)是治療AS一種新思路。臨床及實驗研究亦表明了軟堅散結(jié)法治療能降脂、縮小斑塊面積等，延緩AS進展。

以阮士怡教授為代表，用軟堅散結(jié)法防治療心腦血管疾病是其學術(shù)思想的一大亮點。然而，AS的形成是漫長的過程，軟堅散結(jié)藥大多峻猛消散，其效雖速，長期亦會損傷正氣，故在治療時，應恰當配伍軟堅散結(jié)藥。臨床上運用軟堅散結(jié)法治療AS的研究并不多，需要更多的研究證實其有效性。拓展軟堅散結(jié)法防治AS研究以及觀察指標有可觀的研究前景，對臨床具有指導意義。