尿毒癥皮膚瘙癢癥發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

戴佳成，王怡，韓世盛

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院腎內(nèi)科，上海 200437)

尿毒癥皮膚瘙癢癥(uremic pruritus，UP)是一種嚴(yán)重影響尿毒癥患者睡眠質(zhì)量和身心健康的疾病，臨床表現(xiàn)為全身皆可累及的瘙癢癥狀，但常發(fā)生于手臂、腹部、背部等部位[1]，且具有雙側(cè)對(duì)稱、晨輕夜重的特點(diǎn)，是UP患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一[2]。Weisshaar[3]分析860例21～99歲尿毒癥患者皮膚瘙癢癥的發(fā)生情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)UP的發(fā)生率為10%～77%。另有研究發(fā)現(xiàn)，血液透析患者UP的發(fā)生率為20%～90%[4]。此外，UP還與尿毒癥患者心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，部分患者甚至出現(xiàn)睡眠障礙和自殺傾向[5]。目前UP的診斷較困難，與其臨床表現(xiàn)和生化指標(biāo)無特異性以及發(fā)病機(jī)制不明確有關(guān)，且尿毒癥患者常伴糖尿病等基礎(chǔ)疾病，導(dǎo)致UP極難與其他疾病的皮膚瘙癢鑒別。2007年，歐洲腎臟學(xué)會(huì)瘙癢國(guó)際分類標(biāo)準(zhǔn)指出，持續(xù)6周以上固定模式的瘙癢癥狀且排除其他疾病是終末期腎病患者診斷為UP的重要臨床依據(jù)[6]。目前UP的發(fā)病機(jī)制尚未明確，可能是多因素共同作用的結(jié)果?，F(xiàn)就UP發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展予以綜述。

1 尿毒癥毒素蓄積

尿毒癥是各種慢性腎臟病發(fā)展的最終結(jié)果。尿毒癥患者腎小球?yàn)V過率<15 ml/(min·1.73 m2)或處于透析治療過程中時(shí)，其腎臟排泄及代謝功能降低，不足以完成日常所需的代謝廢物排泄任務(wù)或降解某些肽類、激素等[7]。其中，結(jié)構(gòu)和性質(zhì)明確、體液濃度高于健康人群、與尿毒癥癥狀相關(guān)、可在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中引起類似毒性作用的肽類和激素被統(tǒng)稱為尿毒癥毒素；根據(jù)尿毒癥毒素標(biāo)準(zhǔn)篩選出的物質(zhì)目前已達(dá)200余種，按照分子量將尿毒癥毒素分為小分子毒素(分子量<500)、大分子毒素(分子量>5 000)和中分子毒素(分子量500～5 000)[8](807-808)。

1.1小分子尿毒癥毒素 以鈣、磷、尿酸、肌酐、糖基化終末產(chǎn)物為代表的符合尿毒癥毒素判斷標(biāo)準(zhǔn)的小分子毒素在UP中起重要作用。尿毒癥患者體內(nèi)鈣、鎂、磷等離子水平普遍高于健康人群，導(dǎo)致大量磷酸鎂、磷酸鈣從血漿中析出并沉積，從而刺激皮膚末梢引起瘙癢；同時(shí)，尿毒癥患者體內(nèi)小分子毒素可引起周圍神經(jīng)系統(tǒng)病變，主要包括周圍神經(jīng)節(jié)段性脫髓鞘和軸突變性，進(jìn)而導(dǎo)致一系列包括瘙癢在內(nèi)的神經(jīng)病變[9]。體內(nèi)血磷水平升高可激活甲狀旁腺，促進(jìn)甲狀旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)分泌[10]。于海濤等[11]通過高通量血液透析清除尿毒癥患者體內(nèi)鈣、磷等小分子毒素，治療后患者皮膚瘙癢癥狀顯著改善。目前利用高通量血液透析清除小分子毒素的模式已取得一定進(jìn)展，雖然單一尿毒癥毒素學(xué)說已不占主導(dǎo)地位，但因臨床解釋直觀，患者更易理解，且患者普遍更關(guān)注檢驗(yàn)科指標(biāo)，因此在臨床與患者溝通時(shí)經(jīng)常使用。

1.2中、大分子尿毒癥毒素 以PTH、β2-微球蛋白(β2-microglobulin，β2-MG)、白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-1和IL-31為主的中、大分子毒素也與UP的發(fā)生密切相關(guān)。尿毒癥患者常伴隨PTH水平升高，不僅可導(dǎo)致破骨細(xì)胞活躍、骨鹽溶解、血鈣水平升高，還可直接刺激肥大細(xì)胞增殖，釋放組胺，引起皮膚瘙癢[12]。研究發(fā)現(xiàn)，甲狀旁腺切除術(shù)后1周，合并繼發(fā)性甲狀旁腺亢進(jìn)癥的UP患者瘙癢癥狀顯著改善[13]。此外，尿毒癥患者排泄β2-MG功能降低會(huì)導(dǎo)致β2-MG沉積于血管內(nèi)皮，引起皮膚瘙癢[14]。馬宛宛[15]研究顯示，β2-MG與PTH水平均與UP患者皮膚瘙癢程度呈正相關(guān)，但這一結(jié)論仍需進(jìn)一步研究驗(yàn)證。隨著研究的不斷深入，更多與UP相關(guān)的中、大分子尿毒癥毒素受到關(guān)注。目前的研究表明，血液灌流可有效清除大分子毒素[16-17]，但目前尚無有效清除中分子毒素的方法，導(dǎo)致從源頭阻斷UP較困難。

2 系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)

研究顯示，UP患者體內(nèi)炎癥因子水平普遍較高[18]。甘良英和王梅[19]報(bào)道1例UP患者，其右前臂皮膚活檢顯示，表皮角化亢進(jìn)伴角化不全，角化層內(nèi)的棘層肥厚；真皮乳頭層膠原增粗紅染，真皮乳頭層下的真皮淺層血管周圍有少量單核細(xì)胞浸潤(rùn)；此外，患者的血管結(jié)構(gòu)也發(fā)生了改變，表現(xiàn)為小動(dòng)脈內(nèi)膜增生、中層鈣化及鈣化性脂膜炎以及血管內(nèi)不伴有血管炎的纖維化。這樣的血管結(jié)構(gòu)表明尿毒癥患者存在炎癥反應(yīng)，從而導(dǎo)致UP的發(fā)生發(fā)展。Pakfetrat等[20]研究發(fā)現(xiàn)，白細(xì)胞計(jì)數(shù)與UP瘙癢程度呈正相關(guān)，支持UP患者處于微炎癥狀態(tài)這一觀點(diǎn)。黃軍悅等[21]研究顯示，尿毒癥患者腎臟結(jié)構(gòu)及功能改變導(dǎo)致其體內(nèi)同型半胱氨酸水平顯著升高或不穩(wěn)定；同型半胱氨酸可促進(jìn)超氧化物的產(chǎn)生，增強(qiáng)氧化應(yīng)激反應(yīng)，同時(shí)還可下調(diào)血管內(nèi)皮中的內(nèi)皮型一氧化氮合酶的表達(dá)，導(dǎo)致一氧化氮生成減少，進(jìn)一步降低血管內(nèi)皮的抗氧化應(yīng)激能力，從而破壞血管內(nèi)皮，產(chǎn)生大量炎癥因子。目前的研究認(rèn)為，皮膚瘙癢有完整的反射弧，首先炎癥因子刺激皮膚中無髓鞘的C型纖維末梢并將該纖維末梢作為感受器，然后以C型纖維為傳入神經(jīng)，將瘙癢沖動(dòng)信號(hào)傳至脊髓后角細(xì)胞，在此處傳入神經(jīng)由C型纖維變?yōu)榧顾枨鹉X束，瘙癢沖動(dòng)信號(hào)繼續(xù)沿脊髓丘腦束上傳至中樞神經(jīng)系統(tǒng)，并在丘腦與下丘腦的中間區(qū)域形成網(wǎng)狀傳遞系統(tǒng)，最終傳入腦前扣帶回、左半球的頂葉下區(qū)域而引起瘙癢癥狀[22]。研究發(fā)現(xiàn)，IL在UP的病理生理過程中起重要作用[18]。其中，IL-31由多種細(xì)胞分泌，可通過激活感覺神經(jīng)元引起瘙癢[23]；IL-31與感覺神經(jīng)上的IL-31受體結(jié)合可激活辣椒素受體1和瞬時(shí)受體電位A1離子通道，從而引起瘙癢；IL-31還可促進(jìn)IL-31受體感覺神經(jīng)纖維的伸長(zhǎng)和分支，導(dǎo)致瘙癢癥狀加重[24]。系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)一直是UP發(fā)病機(jī)制的研究熱點(diǎn)，關(guān)于UP療效的評(píng)估除了患者的自我認(rèn)知，客觀性評(píng)估主要依靠各項(xiàng)炎癥指標(biāo)，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，皮膚活檢所顯示的炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)也可為研究結(jié)果提供支持。

3 透析相關(guān)補(bǔ)體通路激活

尿毒癥患者普遍需要透析治療，但透析后仍有部分患者出現(xiàn)皮膚瘙癢癥狀。Narita等[25]報(bào)道，50%～90%的透析患者會(huì)出現(xiàn)皮膚瘙癢癥狀。血液透析治療主要清除小分子毒素，對(duì)中、大分子毒素的清除效果較差，這也可解釋增加透析治療效率后部分UP患者癥狀得到緩解，但仍有部分患者癥狀與治療前相同，甚至更嚴(yán)重。

3.1透析人工材料 在透析過程中，透析膜可使血細(xì)胞受壓并誘導(dǎo)補(bǔ)體活化，導(dǎo)致補(bǔ)體3a、補(bǔ)體4a、補(bǔ)體5a水平升高，從而激活肥大細(xì)胞釋放組胺，導(dǎo)致皮膚瘙癢癥[25]。此外，患者血液與人工材料(透析時(shí)使用的膠布、穿刺針、增塑劑等)接觸也可導(dǎo)致多個(gè)補(bǔ)體通路激活，刺激肥大細(xì)胞增殖和組胺釋放，進(jìn)一步加劇皮膚瘙癢癥狀[26]，而生物相容性膜(如聚甲基丙烯酸甲酯)的使用則可降低UP的嚴(yán)重程度[27]。目前許多透析膜材料已應(yīng)用于臨床，由于透析過程的規(guī)范化，其他人工材料對(duì)UP的影響也逐漸減弱。

3.2透析液、黏合劑鋁含量 研究發(fā)現(xiàn)，透析液不純可導(dǎo)致尿毒癥患者微炎癥狀態(tài)[26]，而含鋁黏合劑和透析液中的鋁含量也被認(rèn)為與透析后皮膚瘙癢有關(guān)[28-29]。含鋁的磷酸鹽、碳酸鹽黏合劑可增加患者與鋁接觸的機(jī)會(huì)，低劑量的鋁可導(dǎo)致PTH水平改變；此外，鋁對(duì)尿毒癥患者尤為有害，與透析性癡呆、腎性骨營(yíng)養(yǎng)不良、貧血以及透析患者病死率增加有關(guān)[29]。雖然改善后的透析液和替代氫氧化鋁的鈣磷結(jié)合物已得到廣泛認(rèn)可，但仍有鋁中毒的情況存在。Hsu等[30]研究866例血液透析患者發(fā)現(xiàn)，維持性血液透析患者血清鋁水平與UP患病率呈正相關(guān)，具體表現(xiàn)為血清鋁水平每增加10倍，UP的患病率增加5.64倍。由此可見，鋁可導(dǎo)致某些尿毒癥患者透析時(shí)或透析后瘙癢感較治療前加重，但隨著透析液制作工藝和純化工藝的改進(jìn)，透析后皮膚瘙癢癥狀加重的情況已逐漸改善。

4 血中阿片樣物質(zhì)增加

阿片樣物質(zhì)是一種免疫調(diào)節(jié)因子，在神經(jīng)系統(tǒng)中作為一種神經(jīng)遞質(zhì)存在。阿片樣物質(zhì)增加假說認(rèn)為，由于腰部疼痛等因素導(dǎo)致尿毒癥患者血中阿片樣物質(zhì)水平增加，同時(shí)又因腎小球?yàn)V過率降低，導(dǎo)致阿片樣物質(zhì)排泄減少，進(jìn)而導(dǎo)致μ阿片受體活化增加，而μ阿片受體可增強(qiáng)瘙癢癥狀，同時(shí)由于調(diào)節(jié)瘙癢的κ阿片受體受到抑制，痛覺沖動(dòng)的傳導(dǎo)和傳遞被阻斷而引起瘙癢[31]。血清阿片受體與UP具有相關(guān)性的結(jié)論也得到一項(xiàng)關(guān)于Difelikefalin的臨床研究[32]的有力支持。Difelikefalin是一種外周限制性和選擇性κ阿片受體激動(dòng)劑，可顯著改善UP患者的瘙癢癥狀。研究表明，與女性相比，男性UP的患病風(fēng)險(xiǎn)更高，且瘙癢癥狀更嚴(yán)重，而阿片樣受體在其中起重要作用[33]。男性與女性μ阿片受體和κ阿片受體水平和位置均不同，而性激素與阿片受體的調(diào)節(jié)有關(guān)，與男性相比，女性雌激素水平更高，雌激素與膜G蛋白偶聯(lián)雌激素受體結(jié)合可導(dǎo)致鈣釋放和環(huán)腺苷酸激活，并誘導(dǎo)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶和磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而激活κ阿片受體，導(dǎo)致UP患者的瘙癢癥狀減輕，表明男性與女性的UP患病風(fēng)險(xiǎn)和瘙癢癥狀均不同[34]。

5 血漿組胺水平升高

組胺主要通過腎臟排泄，尿毒癥患者腎小球?yàn)V過率顯著降低導(dǎo)致組胺排泄減少，血清組胺水平升高，直接導(dǎo)致皮膚瘙癢；此外，組胺還可進(jìn)一步活化和增殖肥大細(xì)胞，使其釋放更多組胺[35]，形成皮膚瘙癢最初的沖動(dòng)。另有研究認(rèn)為，肥大細(xì)胞釋放組胺與肥大細(xì)胞表達(dá)雄激素和雌激素受體的特性、肥大細(xì)胞對(duì)性激素做出反應(yīng)的能力以及肥大細(xì)胞的數(shù)量及脫顆粒有關(guān)[36-38]。雄激素受體信號(hào)可通過與抑瘤受體2結(jié)合活化2型先天性淋巴細(xì)胞，且與IL-33活化2型先天性淋巴細(xì)胞的方式類似；同時(shí)，雄激素/IL-33介導(dǎo)肥大細(xì)胞脫顆粒過多也可促進(jìn)組胺和細(xì)胞因子分泌[39]。但由于缺少更符合生理的UP模型，目前肥大細(xì)胞的組胺釋放等微炎癥狀態(tài)引起瘙癢沖動(dòng)的病理機(jī)制仍未闡明。有研究顯示，UP患者口服抗組胺藥并不能減輕瘙癢癥狀[40]。因此，血漿組胺水平升高與UP的相關(guān)性仍需在多民族、多區(qū)域采集真實(shí)數(shù)據(jù)，進(jìn)一步研究驗(yàn)證。

6 P物質(zhì)/神經(jīng)激肽-1受體信號(hào)通路激活

P物質(zhì)/神經(jīng)激肽-1受體(neurokinin-1 receptor，NK-1R)信號(hào)通路在不依賴組胺的瘙癢癥中具有重要意義。P物質(zhì)是一種神經(jīng)肽類，分布于神經(jīng)系統(tǒng)和其他外周組織器官。除了參與炎癥反應(yīng)外，P物質(zhì)還是一種重要的瘙癢介質(zhì)，與特應(yīng)性皮炎、銀屑病等皮膚病的瘙癢癥狀密切相關(guān)。研究證明，UP所涉及的P物質(zhì)/NK-1R水平以及NK-1R的分布和激活均與性別相關(guān)[41-42]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，與雄性大鼠相比，雌性大鼠感覺神經(jīng)元的P物質(zhì)釋放和NK-1R內(nèi)化均增加，且與雌二醇的作用直接相關(guān)[43]。此外，雌性類固醇還可調(diào)節(jié)肥大細(xì)胞對(duì)P物質(zhì)的敏感性[44]。同時(shí)，NK-1R的分布也具有性別差異，隨著年齡的增長(zhǎng)，男性杏仁核和顳皮質(zhì)中的NK-1R水平降低，而女性丘腦中的NK-1R水平降低，這可能與瘙癢的性別差異相關(guān)[43]。另有研究表明，抑制NK-1R的表達(dá)可改善UP患者的瘙癢癥狀[45]。目前，NK-1R抑制劑阿瑞匹坦在治療其他瘙癢相關(guān)疾病方面已取得一定進(jìn)展，而P物質(zhì)/NK-1R信號(hào)通路激活也已成為UP發(fā)病機(jī)制的研究熱點(diǎn)。

7 汗腺分泌功能異常

尿毒癥患者的汗腺分泌功能異常，導(dǎo)致其皮膚干燥，而皮膚干燥更易使患者出現(xiàn)皮膚瘙癢癥狀；UP患者汗腺分泌受損、汗腺和皮脂腺萎縮、皮膚C型神經(jīng)樹枝狀分布異常以及皮膚水和作用紊亂共同導(dǎo)致瘙癢[46]。另有研究表明，UP患者汗腺分泌的尿素水平顯著升高，導(dǎo)致皮膚滲透壓增高、角質(zhì)層脫水、干燥，也可使UP患者出現(xiàn)瘙癢癥狀[8](962)。皮膚干燥的尿毒癥患者涂抹凡士林后瘙癢癥狀可得到一定改善，表明基于汗腺分泌功能異常的治療方案可行[47]。但涂抹凡士林等治療方式僅可緩解患者瘙癢癥狀，并不能完全消除癥狀，因此尚需配合其他治療方案。研究表明，絲膠蛋白作為一種水溶性蛋白，具有保濕及降低血清炎癥因子水平的作用，可顯著改善UP患者皮膚瘙癢癥狀[48]。目前關(guān)于汗腺分泌功能的研究較少，未來有必要進(jìn)一步開展多中心、大樣本的研究，為UP的診治提供充分依據(jù)。

8 小 結(jié)

UP是多因素共同作用的疾病，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，涉及尿毒癥毒素、炎癥介質(zhì)、透析材料、汗腺分泌等。由于缺乏明確的臨床指標(biāo)，UP患者的瘙癢程度主要通過可視模擬評(píng)分量表、皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)等多維量表確定。既往的量表主要包括瘙癢面積、自覺程度、持續(xù)時(shí)間、睡眠質(zhì)量等[11，49-50]，并不包括性別、年齡等評(píng)定條目。而實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)缺乏的原因主要在于UP的病理機(jī)制不明、影響因素過多以及UP實(shí)驗(yàn)室模型缺乏。我國(guó)對(duì)UP的研究相對(duì)較晚，且各國(guó)實(shí)驗(yàn)研究因生活方式等因素帶來的不可復(fù)制性也為我國(guó)的UP研究帶來了挑戰(zhàn)。因此，未來仍需進(jìn)行更多大樣本的臨床研究，為UP的治療獲益提供幫助。