心速寧主要化學(xué)成分抗心律失常的干預(yù)作用研究

馬路遙，杜瑞姣，王榮榮，孫曉，姜苗苗，任明

(天津中醫(yī)藥大學(xué)組分中藥國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津 301617)

心血管疾病是全球發(fā)病率和死亡率較高的疾病類型，其中心律失常是心血管疾病最常見的誘因，也是造成心源性猝死的主要原因之一。其在心血管疾病中具有較高的發(fā)生率，在世界人口中，1%～2%的成年人以及超過10%的70歲以上的老年人受到影響[1-2]。心律失常表現(xiàn)為心臟搏動(dòng)節(jié)律及頻率等的異常，輕者出現(xiàn)頭暈、心悸、胸悶，重者可導(dǎo)致暈厥甚至猝死[3]。目前臨床治療心律失常多采用抗心律失常藥物、射頻消融等，其中以藥物治療為首選[4]，但大多數(shù)口服抗心律失常藥物會(huì)導(dǎo)致心律失常的發(fā)生且有較多的不良反應(yīng)(腹瀉、食欲下降等)；而射頻消融可能會(huì)導(dǎo)致血栓[5]。因此，心律失常治療的用藥安全性越來越受到人們的關(guān)注。

心速寧膠囊作為一種現(xiàn)代純中藥制劑，在治療心律失常類疾病(房性期前收縮、室性期前收縮、心房顫動(dòng)等)中療效顯著[6]，同時(shí)心速寧膠囊中的小檗堿、巴馬汀、苦參堿、槐果堿、青蒿素、人參皂苷等中藥化學(xué)成分均具有較好的抗心律失常作用[7]。但其主要化學(xué)成分的干預(yù)作用尚不清楚。因此，對(duì)心速寧主要化學(xué)成分抗心律失常的作用機(jī)制進(jìn)行研究十分重要。現(xiàn)就心速寧主要化學(xué)成分抗心律失常的干預(yù)作用進(jìn)行綜述，以為其抗心律失常提供理論支持。

1 心律失常模型的動(dòng)物選擇

目前，心律失常類動(dòng)物實(shí)驗(yàn)多選用兔、犬、大鼠、小鼠和豚鼠等作為動(dòng)物模型。來欣等[8]用兔建立心肌梗死模型，研究心肌梗死型心律失常的機(jī)制發(fā)現(xiàn)，參松養(yǎng)心膠囊聯(lián)合通心絡(luò)膠囊治療后的心肌梗死型心律失常的電生理反應(yīng)與該疾病臨床電生理反應(yīng)一致。但結(jié)扎左冠狀動(dòng)脈復(fù)制兔急性心肌梗死模型，由于兔血管變異較大，部分不出現(xiàn)心肌梗死心電圖，甚至部分動(dòng)物染色后不出現(xiàn)明顯梗死面積，因此選用冠狀動(dòng)脈變異性小的大動(dòng)物更為適宜[9]。張疆華等[10]用犬建立心力衰竭模型，研究心力衰竭型犬的室性心律失常電生理機(jī)制，但與人類不同，犬的心臟有較多的側(cè)支循環(huán)和心肌血流，故選擇犬作為心律失常動(dòng)物模型容易有差異性[11]。豚鼠性情溫順膽小，多作為心律失常的藥理學(xué)研究動(dòng)物，我國多使用英國短毛豚鼠。朱明軍等[12]使用Langendorff離體心臟灌流系統(tǒng)離體灌流豚鼠心臟誘發(fā)心律失常，當(dāng)出現(xiàn)心律失常時(shí)心肌細(xì)胞動(dòng)作電位改變顯示造模成功。但有文獻(xiàn)報(bào)道，豚鼠比較敏感，在實(shí)驗(yàn)過程中可能會(huì)因過敏性休克而導(dǎo)致死亡，因此在使用豚鼠作為模型時(shí)應(yīng)特別注意[13]。與其他動(dòng)物相比，大鼠具有價(jià)格低廉、容易飼養(yǎng)、心跳強(qiáng)而有力、心電圖比較穩(wěn)定等優(yōu)點(diǎn)，通常用來建立心律失常類動(dòng)物模型，其中SD(Sprague-Dawley)和Wistar是2種最常用的大鼠模型[14]。Liang等[15]使用紫草治療乙酰膽堿-氯化鈣心律失常大鼠模型，結(jié)果表明紫草可以降低乙酰膽堿-氯化鈣造成的心律失常誘發(fā)率和減少心律失常持續(xù)時(shí)間，但大鼠作為窒息性心搏驟停模型時(shí)，動(dòng)、靜脈置管困難，故其在心搏驟停和心肺復(fù)蘇前后的血流動(dòng)力學(xué)變化均較難觀察[11]。小鼠較為靈活，成熟早且繁殖能力強(qiáng)，與人的生理特性較為相似，常用來作為心律失常動(dòng)物模型，但與大鼠模型相比，在小鼠心搏驟停模型中，由于小鼠心搏驟停時(shí)間比較短，對(duì)操作者手法要求較高，較不容易成功[11]。

通過上述心律失常動(dòng)物模型的選擇與誘導(dǎo)可知，化學(xué)誘導(dǎo)心律失常模型操作的過程比較簡(jiǎn)單，誘導(dǎo)藥物易獲得，造模的周期較短且成功率較高，但是不能排除化學(xué)藥物帶來的不良反應(yīng)；機(jī)械損傷誘導(dǎo)心律失常模型操作簡(jiǎn)單、快速，但模型比較單一，與麻醉狀態(tài)相比，清醒狀態(tài)下大鼠冠狀動(dòng)脈結(jié)扎死亡率較高，故機(jī)械損傷誘導(dǎo)時(shí)應(yīng)注意這一點(diǎn)；電刺激心律失常模型難度較小、易于控制、重復(fù)性好，但初學(xué)者成功率不高，尤其電刺激下丘腦引起心律失常，會(huì)增加房性心律失常的發(fā)生率，操作方法比較困難，容易發(fā)生中樞性心律失常?？梢?，選擇合適的動(dòng)物模型可為后續(xù)心速寧抗心律失常的作用機(jī)制研究提供造模方法借鑒。

2 心速寧膠囊主要化學(xué)成分的抗心律失常作用

心速寧膠囊是由黃連、半夏、枳實(shí)、苦參、青蒿、人參、甘草、常山、蓮子心、茯苓、麥冬11味中藥組成，其中以黃連、半夏為君藥清熱化痰；以青蒿、常山、苦參、蓮子心為臣藥，助君藥清熱化痰解毒、清心安神；以茯苓、枳實(shí)為佐藥，理氣滲濕祛痰；人參麥冬養(yǎng)心復(fù)脈，也為佐藥；甘草是使藥。該方諸藥合用，標(biāo)本兼治，共同發(fā)揮清熱化痰、寧心定悸的功效，主治痰熱擾心所致的心悸、胸悶、心煩、易驚、口干口苦、失眠多夢(mèng)、眩暈、脈結(jié)代等癥[16]。其中，黃連、苦參、青蒿、枳實(shí)、甘草、人參等中的化學(xué)成分的抗心律失常作用機(jī)制尚不清楚。

2.1生物堿類成分

2.1.1小檗堿 小檗堿是黃連中含量最多、最具代表性的成分。大量研究顯示，小檗堿具有明顯的抗心律失常作用，對(duì)各種原因引起的心律失常及快速性心律失常有明顯的拮抗作用，且對(duì)心肌缺血引起的冠心病也具有明顯的防治作用[17-20]。王春艷等[21]采用氯仿誘導(dǎo)小鼠心律失常模型和結(jié)扎大鼠冠狀動(dòng)脈建立室性心律失常模型，結(jié)果表明小檗堿具有較明顯的抑制快速心律失常發(fā)生的作用。黃偉民和嚴(yán)樺[22]使用小檗堿干預(yù)氯化鋇、烏頭堿誘導(dǎo)心律失常大鼠模型與毒毛花苷誘導(dǎo)豚鼠心律失常模型，結(jié)果表明小檗堿在抗心律失常和縮短心律失常維持時(shí)間方面均優(yōu)于奎尼丁。心肌組織的電生理實(shí)驗(yàn)表明，小檗堿對(duì)心肌組織的K+電流有明顯的抑制作用，其機(jī)制是小檗堿能激活K+電流延遲，延長動(dòng)作電位時(shí)程和有效不應(yīng)期，以打斷折返環(huán)或使之不易形成，使單向阻滯變成雙向阻滯，從而抑制心律失常的發(fā)生。

2.1.2巴馬汀 巴馬汀在黃連中的含量僅次于小檗堿，已有研究證明，巴馬汀具有抗心律失常的作用[22-25]，其電生理作用可降低心室肌的跨壁離散度，通過不利于折返的發(fā)生來抑制心律失常。來春林等[26]使用巴馬汀干預(yù)氯化銫誘導(dǎo)家兔心臟早期后除極和室性心律失常動(dòng)物模型，結(jié)果表明巴馬汀能降低早期后除極和觸發(fā)性心律失常的發(fā)生率。汪永孝等[27]通過使用巴馬汀干預(yù)機(jī)械損傷誘導(dǎo)缺血再灌注心律失常大鼠模型，結(jié)果顯示，巴馬汀抗心律失常的作用通過使缺血的心肌組織恢復(fù)缺血灌注來實(shí)現(xiàn)，同時(shí)巴馬汀通過對(duì)缺氧后再給氧離體心肌細(xì)胞滯后除極和觸發(fā)活動(dòng)使心律失?；謴?fù)正常。

2.1.3苦參堿 苦參堿是苦參中最主要的生物堿類成分，相關(guān)研究表明，其具有明顯的抗心律失常作用[28-30]。張明發(fā)和沈雅琴[31]發(fā)現(xiàn)，苦參堿對(duì)心臟組織具有正性肌力和負(fù)性頻率作用，其在低濃度時(shí)可抑制心肌自律性、高濃度時(shí)可促進(jìn)心肌自律性。周宇宏等[32]使用毒毛花苷誘導(dǎo)豚鼠心律失常模型，結(jié)果表明苦參堿對(duì)毒毛花苷誘導(dǎo)豚鼠心律失常模型有明顯的抑制作用?？鄥A在高濃度時(shí)對(duì)Na+，K+-ATP酶有明顯的抑制作用，而其負(fù)性自律性產(chǎn)生的機(jī)制主要與阻滯K+通道和Na+通道，使有效不應(yīng)期和動(dòng)作電位時(shí)程延長從而消除折返激動(dòng)有關(guān)，所以苦參堿對(duì)機(jī)械、化學(xué)和電刺激引起的心律失常有明顯的防治作用，其通過抑制Na+、K+等離子通道，增加心肌細(xì)胞的閾值和延長心肌的有效不應(yīng)期來發(fā)揮作用。

2.1.4槐果堿 槐果堿是存在于苦參中的有效化學(xué)成分，具有抗心律失常的作用[28,33-34]。董揚(yáng)等[35]使用異丙腎上腺素誘導(dǎo)豚鼠出現(xiàn)心動(dòng)過速，使用槐果堿后，心動(dòng)過速消失，心電圖恢復(fù)正常，表明槐果堿能夠快速使心動(dòng)過速恢復(fù)正常。狄靈等[36]使用槐果堿干預(yù)結(jié)扎大鼠冠狀動(dòng)脈建立心律失常模型，結(jié)果表明槐果堿可以降低心肌細(xì)胞的損傷且對(duì)心律失常有抑制作用。槐果堿對(duì)異丙腎上腺素、烏頭堿、氯化鋇等誘導(dǎo)大鼠和豚鼠的心律失常有明顯的防治作用，其作用機(jī)制是對(duì)Na+、K+和Ca2+電流具有一定的抑制作用，能夠延長動(dòng)作電位的時(shí)長和降低動(dòng)作電位的幅度及通過加快失活HERG(human ether-a-go-go-related gene)K+通道，抑制HERG鉀電流，使心肌細(xì)胞復(fù)極化時(shí)間延長，改善快速性心律失常。

2.2萜類成分

2.2.1青蒿素 青蒿素主要存在于青蒿的葉子和果實(shí)中。有研究表明，青蒿素類藥物對(duì)心肌炎引起的心律失常有明顯的治療作用[37-40]。青蒿素對(duì)冠狀動(dòng)脈結(jié)扎、氯化鈣、氯仿誘導(dǎo)的心律失常模型有明顯的治療作用，主要表現(xiàn)為心律失常持續(xù)的時(shí)間、室性心律失常發(fā)生次數(shù)明顯減少。李敏等[41]采用青蒿素干預(yù)氯化鋇誘導(dǎo)大鼠心律失常模型，結(jié)果表明青蒿素不僅具有抑制心律失常的作用，還可以明顯縮短QT間期，且不良反應(yīng)發(fā)生率低于胺碘酮，治療效果遠(yuǎn)優(yōu)于胺碘酮。其作用機(jī)制是通過抑制心肌細(xì)胞外K+電流、細(xì)胞內(nèi)Ca2+釋放和心室肌細(xì)胞的快激活與慢激活來延長心室肌細(xì)胞的動(dòng)作電位，從而抑制心律失常的發(fā)生。

2.2.2人參皂苷 人參皂苷是人參中的化學(xué)成分，相關(guān)研究表明，人參皂苷具有明顯的抗心律失常作用，可以有效抑制QRS波時(shí)程的寬度和抑制T波幅度的增大[42-45]。田靜等[46]使用人參皂苷干預(yù)觸發(fā)性室性心律失常家兔模型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)人參皂苷通過Ca2+的拮抗作用、清除氧自由基、調(diào)節(jié)ATP敏感性K+通道、增加一氧化氮的生成和釋放以及穩(wěn)定細(xì)胞膜作用來抗心律失常的發(fā)生。人參皂苷抗心律失常的機(jī)制是通過抑制心細(xì)胞電壓依賴性Na+通道、瞬時(shí)外向K+通道、內(nèi)向整流K+通道電流和L型Ca2+通道電流，同時(shí)人參皂苷還能有效降低體內(nèi)線粒體Ca2+濃度，減少代謝物的聚集與ATP的分解，抑制心肌細(xì)胞的Ca2+通道電流，將異常的心律恢復(fù)正常，并對(duì)心肌細(xì)胞發(fā)揮保護(hù)作用。

2.2.3甘草酸 甘草酸是甘草中的化學(xué)成分，相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，甘草酸對(duì)心肌細(xì)胞有保護(hù)作用且能夠明顯抑制心律失常的發(fā)生[45,47-48]。Singh等[49]研究發(fā)現(xiàn)，甘草酸能夠引起血管腸肽血漿成分增加且對(duì)β腎上腺素受體有拮抗作用，所以在心動(dòng)過速事件中甘草酸通過調(diào)整心臟泵血能力、降低心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)和降低血壓的作用來抑制心律失常的發(fā)生。因此，甘草酸通過抗氧化、抗炎以及阻滯心血管細(xì)胞間縫隙連接而發(fā)揮抗心律失常作用。

2.3黃酮類成分

2.3.1異甘草素 異甘草素是甘草的化學(xué)成分，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，異甘草素在抗癌、抗炎和治療心律失常等方面具有重要作用[47,50-52]。馮斯婷等[53]研究了異甘草素對(duì)豚鼠的心室肌細(xì)胞膜 L型Ca2+通道的影響，他們使用細(xì)胞膜片鉗技術(shù)，觀察不同濃度的異甘草素對(duì)L型Ca2+通道的作用，結(jié)果表明異甘草素對(duì)L型Ca2+通道的激活態(tài)和失活態(tài)有較高親和力，這可能是異甘草素抗心律失常的作用機(jī)制。可見，異甘草素是通過抗氧化、抗炎以及阻滯L型Ca2+電流通道和電壓依賴性K+電流通道發(fā)揮抗心律失常作用。

2.3.2柚皮素 柚皮素是枳實(shí)中的化學(xué)成分，是類黃酮中抗HERG電流較好的阻滯劑。Lin等[54]研究顯示，與僅由抗心律失常藥物引起的抑制作用相比，抗心律失常藥物中加入柚皮素顯示出更強(qiáng)的HERG抑制作用，提示柚皮素可明顯增強(qiáng)電流抑制作用[54-56]。且柚皮素可以明顯延長QTc間期，因?yàn)殍制に厥强剐呐K復(fù)極的主要成分，也可阻滯IKr通道，對(duì)IKr通道電流有較強(qiáng)的阻滯劑，其可通過延長動(dòng)作電位時(shí)程，抑制鉀電流來對(duì)抗心律失常的發(fā)生。

2.3.3橙皮苷 橙皮苷是枳實(shí)中的化學(xué)成分，是黃酮類中抗心肌細(xì)胞Na+電流較好的拮抗劑，其不僅具有治療心肌缺血和心律失常的作用，還有良好的心血管保護(hù)作用[57-61]。Gandhi等[62]的研究顯示，橙皮苷能夠增加QT間期，延長動(dòng)作電位，降低缺血再灌注所致室性心律失常的發(fā)生率，且持續(xù)時(shí)間明顯縮短，其保護(hù)機(jī)制可能與橙皮苷抑制活性氧的聚集相關(guān)。此外，橙皮苷也可通過減輕炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激來延長QT間期，延長動(dòng)作電位時(shí)程來治療心律失常。有文獻(xiàn)報(bào)道，橙皮苷抗心律失常與心肌細(xì)胞K+離子電流密切相關(guān)[54]。

3 小 結(jié)

心律失常屬中醫(yī)“心悸”“怔忡”范疇，是指患者平時(shí)自覺心中悸動(dòng)、驚剔不安、胸悶心悸的病證。近年來，中醫(yī)藥在治療心律失常方面已取得了一些進(jìn)展。心速寧膠囊作為治療心律失常的特效藥，其化學(xué)成分在抗心律失常方面具有明顯的療效，其中生物堿類、萜類通過抑制離子通道來抑制心律失常的發(fā)生；黃酮類通過抗氧化、抗炎癥與明顯抑制電流等作用來抑制心律失常的發(fā)生。但目前關(guān)于心速寧膠囊治療心律失常動(dòng)物模型的研究較少，心速寧膠囊中其他中藥的化學(xué)成分的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果尚缺乏充分的證據(jù)，因此未來仍需大量動(dòng)物模型進(jìn)一步驗(yàn)證其化學(xué)成分在抗心律失常方面的作用及機(jī)制。