2型糖尿病合并膽囊結(jié)石的發(fā)病機(jī)制

羅錦濤，潘耀振，楊婧

(1.貴州醫(yī)科大學(xué),貴陽(yáng) 550004； 2.貴州醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院肝膽外科,貴陽(yáng) 550004；3.貴州省人民醫(yī)院婦產(chǎn)科,貴陽(yáng) 550004)

糖尿病目前國(guó)際上暫用世界衛(wèi)生組織糖尿病專家委員會(huì)提出的四大類分型標(biāo)準(zhǔn)。其中2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)最為多見，中國(guó)國(guó)家疾病控制中心和中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)的調(diào)查結(jié)果顯示，我國(guó)18歲以上人群T2DM患病率為9.7%[1]，由此帶來的間接經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)也是逐年增加[2-3]。在歐美國(guó)家，膽囊結(jié)石發(fā)病率為20%[4]。我國(guó)成人膽囊結(jié)石的患病率約10%，中年女性患病率可達(dá)15%，因人們生活水平的提高，目前以膽固醇結(jié)石多見，發(fā)病率也逐漸升高[5]。糖尿病合并膽囊結(jié)石的發(fā)病率可高達(dá)30.2%，遠(yuǎn)高于正常成人膽囊結(jié)石的發(fā)病率[6]，其中T2DM患者膽囊結(jié)石的發(fā)病率遠(yuǎn)高于1型糖尿病患者[7]。糖尿病與膽囊結(jié)石的關(guān)系密切，趙紅軍[8]對(duì)114例T2DM合并膽囊結(jié)石患者的臨床研究表明,糖尿病是導(dǎo)致膽囊結(jié)石的重要原因。劉清等[9]的多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，T2DM可能為膽囊結(jié)石發(fā)生的危險(xiǎn)因素。Yuan等[10]研究證實(shí)，T2DM是膽囊結(jié)石發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。目前T2DM是膽囊結(jié)石發(fā)病的危險(xiǎn)因素已形成共識(shí)?，F(xiàn)就T2DM合并膽囊結(jié)石的發(fā)病機(jī)制予以綜述。

1 T2DM合并膽囊結(jié)石的危害

自主神經(jīng)病變是T2DM患者常見并發(fā)癥，可使膽囊收縮功能障礙，膽汁排泄緩慢，易產(chǎn)生膽結(jié)石。糖尿病患者的高血糖、血脂異常、微血管和神經(jīng)病變均是膽囊炎的危險(xiǎn)因素[11]。研究顯示，與沒有糖尿病的對(duì)照者相比，糖尿病患者的感染發(fā)生率更高[12]，且糖尿病感染發(fā)生率與血糖控制情況相關(guān)[13-14]。高血糖為細(xì)菌的繁殖提供機(jī)會(huì)。另外，高血糖可能通過損害白細(xì)胞的功能及數(shù)量、影響T細(xì)胞功能和細(xì)胞因子生成等使細(xì)胞免疫功能降低[15-17]，故糖尿病患者的急性結(jié)石性膽囊炎發(fā)病率較高，而急性結(jié)石性膽囊炎合并糖尿病患者較非糖尿病患者更易發(fā)生膽囊壞疽而危及生命[16，18]。

2 T2DM合并膽囊結(jié)石的發(fā)病機(jī)制

T2DM合并膽囊結(jié)石的發(fā)病因素包括：早期發(fā)現(xiàn)的胰島素抵抗、脂代謝紊亂、自主神經(jīng)病變，以及近年來發(fā)現(xiàn)的瘦素、腸道菌群、脂聯(lián)素和腸道Cajal樣間質(zhì)細(xì)胞(interstitial Cajal-like cell，ICLC)等。

2.1胰島素抵抗及高胰島素血癥 胰島素抵抗是指胰島素作用的器官對(duì)胰島素作用的感受性降低。研究表明，T2DM合并膽囊結(jié)石患者空腹胰島素、空腹血糖及胰島素抵抗指數(shù)水平均顯著升高，提示T2DM合并膽囊結(jié)石者存在胰島素抵抗以及高胰島素血癥[8]。羥甲基戊二酸單酰輔酶A(hydroxy-methyl-glutaryl coenzyme A，HMG-CoA)還原酶是膽固醇合成的限速酶，胰島素抵抗誘導(dǎo)肝臟合成HMG-CoA還原酶，使肝臟合成膽固醇增加[19]。對(duì)小鼠模型肝膽固醇代謝相關(guān)基因表達(dá)變化的研究表明，當(dāng)發(fā)生糖尿病及胰島素抵抗時(shí)，HMG-CoA還原酶信使RNA的表達(dá)增加，且肝X受體核受體轉(zhuǎn)錄因子激活，作用于下游基因，調(diào)控膽固醇7α-羥化酶(cholesterol 7α-hydroxylase，CYP7A1)、ATP結(jié)合盒G5、ATP結(jié)合盒G8 信使RNA表達(dá),并且激活的肝X受體還能夠上調(diào)B類Ⅰ型清道夫受體(scavenger receptor class B type Ⅰ,SR-BⅠ)的表達(dá)[20]。ATP結(jié)合盒G5、ATP結(jié)合盒D8的增加可使膽汁中膽固醇含量增加[21]。研究顯示，過表達(dá)的SR-BⅠ特異性與高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)結(jié)合，經(jīng)過酯化和水解后轉(zhuǎn)變?yōu)橛坞x膽固醇被吸收，膽汁中的膽固醇主要來源是由SR-BⅠ介導(dǎo)吸收的HDL-C，占膽汁中膽固醇的70%～80%[22-23]，所以胰島素抵抗導(dǎo)致膽囊結(jié)石機(jī)制可能是高胰島素水平誘導(dǎo) HMG-CoA還原酶的合成，肝細(xì)胞合成膽固醇增加，糖尿病胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)下可使肝X受體激活并發(fā)揮作用，上調(diào)SR-BⅠ的表達(dá)，導(dǎo)致肝細(xì)胞吸收HDL-C增加，肝細(xì)胞合成的膽固醇和吸收的膽固醇，一部分在ATP結(jié)合盒G5與ATP結(jié)合盒G8的作用下直接排入膽汁，部分膽固醇則在膽汁酸合成關(guān)鍵酶CYP7A1的作用下合成膽汁酸，但當(dāng)膽汁酸合成過多時(shí)，經(jīng)小腸吸收的膽汁酸反饋性抑制膽汁酸合成，主要通過激活法尼醇X受體(farnesoid X receptor，F(xiàn)XR)增加靶基因短異二聚體伴侶，進(jìn)而抑制CYP7A1及甾醇12α-羥化酶的表達(dá)來發(fā)揮作用[24]。研究表明，F(xiàn)XR不僅參與調(diào)節(jié)膽汁酸的代謝，還參與糖、脂質(zhì)、氨基酸代謝的調(diào)節(jié)，F(xiàn)XR可能通過腸道FXR-神經(jīng)酰胺-蛋白激酶代謝通路降低胰島素靶器官對(duì)胰島素的敏感性，從而產(chǎn)生胰島素抵抗，并誘導(dǎo)胰島β細(xì)胞凋亡，加速糖尿病的發(fā)病和發(fā)展[25-26]。

2.2瘦素抵抗 1994年，洛克菲勒大學(xué)的弗里德曼確認(rèn)了某種循環(huán)因子，并將其命名為瘦素[27-28]。瘦素是一種蛋白質(zhì)激素，由第6號(hào)染色體上的肥胖基因表達(dá)，因其在肥胖形成中的作用而得名。瘦素的外周作用為調(diào)節(jié)糖代謝、促進(jìn)脂肪的分解、抑制脂肪的合成、參與造血、協(xié)調(diào)免疫功能、促進(jìn)生長(zhǎng)等[29]。瘦素抵抗表現(xiàn)為其水平增加，但對(duì)靶組織的作用降低。T2DM患者體內(nèi)血漿瘦素水平高于正常人，但發(fā)揮效應(yīng)卻很微弱,提示T2DM患者可能存在“瘦素抵抗”，單純膽囊結(jié)石患者血清瘦素和血脂水平較非膽囊結(jié)石患者高，合并膽囊結(jié)石的T2DM患者的瘦素水平較單純膽結(jié)石患者更高，這說明T2DM合并膽囊結(jié)石可能與“瘦素抵抗”導(dǎo)致的“瘦素-胰島素軸”功能失調(diào)有關(guān)。還有報(bào)道稱，瘦素、胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)存在交叉，如果特定的調(diào)節(jié)因子異常，就會(huì)同時(shí)出現(xiàn)瘦素抵抗和胰島素抵抗，并且兩者形成惡性循環(huán)[30]。高血清瘦素除影響體內(nèi)糖脂代謝外，可能也與膽囊收縮功能有關(guān)，周文波等[31]研究顯示，膽囊功能障礙患者血液中瘦素和膽囊收縮素水平較高，膽囊結(jié)石發(fā)生率較高，瘦素和膽囊收縮素之間存在正調(diào)節(jié)反饋通路。還有研究報(bào)道，瘦素通過影響膽汁酸代謝導(dǎo)致膽囊結(jié)石形成，何靜宇等[32]體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，瘦素刺激HepG2(一種人肝細(xì)胞瘤)細(xì)胞后，細(xì)胞的瘦素受體蛋白表達(dá)量和上清液中膽汁酸含量上升，表明瘦素能夠促進(jìn)肝細(xì)胞膽汁酸的分泌，加入AMP活化的蛋白激酶α2 基因抑制劑后，瘦素刺激肝細(xì)胞分泌膽汁酸功能被抑制，說明瘦素可能通過OB-Rb(一種瘦素受體)/AMP活化的蛋白激酶α2/膽鹽輸出泵(bile salt export pump，BSEP)通路參與膽汁酸代謝的調(diào)節(jié)，發(fā)生瘦素抵抗時(shí)，這一通路被抑制也可能是膽囊結(jié)石發(fā)生的機(jī)制之一，也為臨床藥物的研制提供了線索。

2.3腸道菌群紊亂影響膽汁酸代謝 近年來，腸道菌群對(duì)人類健康的影響越來越被專家學(xué)者們重視，有研究表明，腸道微生態(tài)的變化可能與一些慢性疾病的發(fā)生有關(guān)，腸道細(xì)菌組成的變化與肥胖、膽囊膽固醇結(jié)石、糖尿病等代謝性疾病有關(guān)[33-34]。T2DM患者的腸道微生態(tài)失衡，表現(xiàn)為腸道菌群的種類結(jié)構(gòu)、存在量和功能的改變。腸道菌群可通過影響機(jī)體的營(yíng)養(yǎng)代謝、膽汁酸代謝、觸發(fā)慢性炎癥反應(yīng)、增加胰島素抵抗等機(jī)制，促進(jìn)T2DM 的發(fā)生和發(fā)展。腸道菌群可將初級(jí)膽汁酸轉(zhuǎn)化為次級(jí)膽汁酸，在這個(gè)過程中激活FXR和膽汁酸G蛋白偶聯(lián)受體5，進(jìn)一步刺激胰腺胰高血糖素樣肽-1的釋放，調(diào)控葡萄糖代謝[35]。腸道菌群參與膽汁酸的代謝，肝細(xì)胞以膽固醇為原料在CYP7A1的作用下合成結(jié)合型膽汁酸，然后經(jīng)膽管排入腸道。游離膽汁酸是由產(chǎn)膽汁鹽水解酶的細(xì)菌催化形成，細(xì)菌將膽汁酸與腸道的膽汁鹽水解酶結(jié)合。游離膽汁酸隨后被腸道菌群轉(zhuǎn)化為次級(jí)膽汁酸。最后，不同類型的膽汁酸被腸上皮細(xì)胞吸收，通過基底外側(cè)膜進(jìn)入門靜脈，返回肝臟，完成腸肝循環(huán)。

腸道內(nèi)分布著大量可產(chǎn)生膽汁酸鹽水解酶的細(xì)菌，這些細(xì)菌將結(jié)合膽汁酸解偶聯(lián)生成游離膽汁酸，游離膽汁酸(膽酸、脫氧膽酸、鵝脫氧膽酸、石膽酸)作為重要的信號(hào)分子能夠激活FXR，抑制CYP7A1的啟動(dòng)子，從而抑制CYP7A1的表達(dá)。FXR同時(shí)也誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子19進(jìn)入肝臟結(jié)合成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體4和β-Klotho，從而下調(diào)CYP7A1的表達(dá)，抑制膽汁酸的合成。Wang等[36]研究發(fā)現(xiàn)膽囊結(jié)石患者腸道游離膽汁酸顯著升高，說明腸道膽汁鹽水解酶活性顯著升高且膽汁鹽水解酶活性與膽汁鹽水解酶活性菌的豐度沒有相關(guān)性。當(dāng)腸內(nèi)菌群紊亂并未得到改善時(shí)，膽汁鹽水解酶活性增加并長(zhǎng)期存在，使得膽汁酸的合成處于抑制狀態(tài)，膽汁酸的合成減少，膽固醇易于析出形成結(jié)石。

2.4膽囊功能障礙 膽囊的功能是濃縮、存儲(chǔ)和排放膽汁,當(dāng)膽囊收縮障礙和排空減慢,過度濃縮的膽汁如果未能及時(shí)排出,就很有可能形成結(jié)石。生理情況下，膽囊收縮功能受迷走神經(jīng)、交感神經(jīng)和內(nèi)分泌的調(diào)節(jié)。糖尿病自主神經(jīng)功能紊亂是糖尿病相關(guān)并發(fā)癥之一，糖尿病高血糖環(huán)境使得自主神經(jīng)滋養(yǎng)動(dòng)脈病變，打破了交感神經(jīng)和迷走神經(jīng)對(duì)膽囊舒張收縮調(diào)控的平衡，生理情況下迷走神經(jīng)維持膽囊張力而交感神經(jīng)主導(dǎo)膽囊舒張運(yùn)動(dòng)，當(dāng)這種平衡被打破，迷走神經(jīng)對(duì)膽囊收縮和張力維持功能減退，導(dǎo)致膽囊交感神經(jīng)舒張膽囊功能相對(duì)增加，從而導(dǎo)致膽汁淤積、濃縮，膽固醇析出形成結(jié)石。膽囊收縮素是調(diào)控膽囊收縮的主要激素，通過與膽囊收縮素受體結(jié)合后發(fā)揮使膽囊收縮的功能。膽囊收縮素受體分布廣泛，其發(fā)揮膽囊收縮功能的機(jī)制可能為膽囊收縮素與膽囊收縮素受體特異性結(jié)合后導(dǎo)致膽囊收縮素受體的結(jié)構(gòu)發(fā)生改變,與G蛋白的α亞基結(jié)合并激活G蛋白,促使磷脂酰肌醇-4，5-雙磷酸水解為肌醇三磷酸和二酰甘油。隨后肌醇三磷酸進(jìn)入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)并介導(dǎo)觸發(fā)鈣信號(hào)誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)鈣庫(kù)釋放鈣離子,進(jìn)一步激活鈣調(diào)蛋白和肌球蛋白輕鏈激酶,誘導(dǎo)膽囊產(chǎn)生收縮[37]。膽囊收縮素基因被抑制的小鼠和膽囊收縮素受體基因缺失的小鼠的膽囊收縮能力明顯下降，且膽囊結(jié)石的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)升高[38]。張紅裔等[39]的臨床研究也發(fā)現(xiàn)，糖尿病合并膽囊結(jié)石患者的膽囊收縮素受體信使RNA表達(dá)明顯低于無(wú)糖尿病患者，無(wú)糖尿病單純膽囊結(jié)石組膽囊收縮素受體信使RNA表達(dá)接近正常，其與糖尿病合并膽固醇結(jié)石的膽囊排空能力呈正相關(guān)。另外，值得關(guān)注的是ICLC可能介導(dǎo)膽囊收縮素對(duì)膽囊組織的收縮作用。Xu等[40]的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，豚鼠膽囊組織中的ICLC表達(dá)膽囊收縮素受體;在ICLC激發(fā)實(shí)驗(yàn)中，膽囊組織對(duì)膽囊收縮素表現(xiàn)出明顯的收縮反應(yīng)。同等條件下，靶向敲除ICLC的膽囊組織，膽囊收縮素的收縮反應(yīng)明顯降低。王艷等[41]對(duì)糖尿病大鼠胃組織中ICLC的研究發(fā)現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)組糖尿病大鼠IClC 數(shù)量低于對(duì)照組。但是，目前對(duì)于糖尿病伴發(fā)膽囊結(jié)石中ICLC相關(guān)的報(bào)道較少，這為今后的研究工作提供了一些新思路。

2.5脂連蛋白缺乏 脂連蛋白是脂肪細(xì)胞分泌的生物活性肽或蛋白質(zhì)，因其基因編碼處是T2DM和代謝綜合征的易感基因位點(diǎn),提示它與上述疾病的發(fā)生存在必然關(guān)聯(lián)，且T2DM血漿脂連蛋白水平明顯低于常人，進(jìn)一步證實(shí)脂連蛋白的缺乏與T2DM存在聯(lián)系[42]。且脂連蛋白的缺乏與膽囊結(jié)石的發(fā)病也同樣有關(guān)，通過小鼠實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，脂連蛋白基因敲除小鼠膽囊結(jié)石發(fā)病率明顯高于對(duì)照小鼠，證實(shí)脂連蛋白的缺乏可能導(dǎo)致小鼠罹患膽囊結(jié)石[43]。脂連蛋白缺乏與T2DM伴發(fā)膽囊結(jié)石的關(guān)系。①HDL-C降低、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterin，LDL-C)升高是T2DM伴發(fā)膽囊結(jié)石的危險(xiǎn)因素之一，脂連蛋白缺乏導(dǎo)致非酯化脂肪酸和三酰甘油堆積，使HDL-C分解增加，LDL-C合成增加，HDL-C/LDL-C比值減小，出現(xiàn)脂代謝障礙，膽汁中膽固醇過飽和故而形成結(jié)石；②T2DM患者脂連蛋白的缺乏，可能會(huì)引起交感神經(jīng)興奮性增高,膽囊張力降低,膽汁排空障礙,致使膽汁淤積濃縮[44]。

3 小 結(jié)

在臨床中T2DM合并膽囊結(jié)石患者很常見，糖尿病患者由于免疫力低下，對(duì)感染的抵抗力較差，膽囊結(jié)石患者發(fā)生膽囊炎甚至膽囊壞疽的風(fēng)險(xiǎn)較高。隨著醫(yī)療技術(shù)的不斷發(fā)展，通過對(duì)T2DM伴發(fā)膽囊結(jié)石發(fā)生的機(jī)制和相關(guān)危險(xiǎn)因素的探究，在膽囊結(jié)石發(fā)生的早期采取積極的手段預(yù)防或治療，降低疾病的發(fā)病率，避免進(jìn)一步的膽囊切除術(shù)。對(duì)于已經(jīng)發(fā)生膽囊結(jié)石的T2DM患者，重視圍手術(shù)期治療，對(duì)改善患者預(yù)后、縮短住院時(shí)間也能夠提供一定的幫助。