桃紅四物湯治療婦科疾病的藥理作用與臨床應(yīng)用進(jìn)展

陳文靜，李偉莉

(安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，安徽 合肥 230031)

桃紅四物湯作為《古代經(jīng)典名方目錄(第一批)》公布的100首經(jīng)典名方之一[1]，由桃仁、紅花、白芍、當(dāng)歸、生地黃、川芎組成，具有活血祛瘀、養(yǎng)血調(diào)經(jīng)之功，臨床廣泛用于婦科疾病、內(nèi)科疾病、骨傷科疾病及皮膚科疾病等[2-3]。目前有關(guān)桃紅四物湯的研究主要集中在現(xiàn)代臨床應(yīng)用、實(shí)驗(yàn)研究及化學(xué)成分等[4-6]方面，尚無系統(tǒng)性總結(jié)該方在婦科疾病研究進(jìn)展的文獻(xiàn)，現(xiàn)就近年來桃紅四物湯在婦科疾病方面的實(shí)驗(yàn)研究及臨床應(yīng)用進(jìn)行綜述。

1 桃紅四物湯來源

四物湯首載于唐代藺道人《仙授理傷續(xù)斷秘方》，至宋代《太平惠民和劑局方》始將四物湯衍化成治療婦科疾患的專方，用以補(bǔ)血活血調(diào)經(jīng)。桃紅四物湯最早以加味四物湯載于元代王好古所著的《醫(yī)壘元戎》，轉(zhuǎn)引于明代徐彥純《玉機(jī)微義》。清代吳謙《醫(yī)宗金鑒·調(diào)經(jīng)門》記載：“若血多有塊，色紫稠黏，乃內(nèi)有瘀血，用四物湯加桃仁、紅花破之，名桃紅四物湯?！盵7]但對(duì)于桃仁和紅花的處方用量記載不詳細(xì)。清代柴得華《婦科冰鑒》記載：“月經(jīng)按月而至，是為常候，或前或后，謂之愆期……血多有塊，色紫稠黏者，有瘀停也，桃紅四物湯隨其流以逐之。處方：生地三錢(酒洗)，當(dāng)歸四錢(酒洗)，白芍錢五分(酒炒)，川芎一錢，桃仁十四粒(去皮尖研泥)，紅花一錢(酒洗)。水煎溫服?！盵8]根據(jù)《中國(guó)科學(xué)技術(shù)史·度量衡卷》及文獻(xiàn)對(duì)歷代劑量研究，桃紅四物湯換算后劑量[1]為酒洗紅花3.73 g，桃仁3.78 g，當(dāng)歸14.92 g，白芍5.60 g，生地黃11.19 g，川芎3.73 g。

2 藥理作用

2.1 調(diào)經(jīng)止痛 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[5]表明，桃紅四物湯有顯著的鎮(zhèn)痛作用，能顯著延長(zhǎng)大鼠或小鼠扭體潛伏期，抑制扭體反應(yīng)。劉立等[9]研究發(fā)現(xiàn)，桃紅四物湯可顯著改善血瘀型原發(fā)性痛經(jīng)癥狀，推測(cè)芍藥苷、阿魏酸、芍藥內(nèi)酯苷、洋川芎內(nèi)酯H及洋川芎內(nèi)酯I可能是其物質(zhì)基礎(chǔ)。王升菊等[10]分析結(jié)果顯示，藥物—化合物—靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)中包含槲皮素、山柰酚、木犀草素、楊梅酮、阿魏酸等36個(gè)化合物以及環(huán)加氧酶2、環(huán)加氧酶1、胃蛋白酶原1和2的比值、重組人過氧化物酶體增殖物激活受體等99個(gè)靶點(diǎn)，主要涉及炎癥免疫調(diào)節(jié)、激素調(diào)節(jié)、中樞鎮(zhèn)痛及平滑肌痙攣等信號(hào)通路。分子對(duì)接顯示主要活性成分與靶點(diǎn)均能自發(fā)結(jié)合。

2.2 促進(jìn)血管生成和產(chǎn)后子宮修復(fù) 張琪等[11]研究發(fā)現(xiàn)，桃紅四物湯促進(jìn)產(chǎn)后血瘀大鼠子宮修復(fù)，其機(jī)制可能與調(diào)節(jié)子宮血管舒縮功能及促進(jìn)子宮血管新生有關(guān)。韓嵐等[12]研究發(fā)現(xiàn)，桃紅四物湯通過調(diào)節(jié)PI3K/Akt信號(hào)通路，促進(jìn)內(nèi)皮型一氧化氮合酶的活化，促進(jìn)一氧化氮、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子生成。桃紅四物湯能顯著縮短不完全流產(chǎn)大鼠子宮出血的持續(xù)時(shí)間和數(shù)量，同時(shí)促進(jìn)子宮內(nèi)膜修復(fù)，顯著上調(diào)雌二醇(estradiol，E2)水平和雌激素受體α表達(dá)[13]。桃紅四物湯可減少細(xì)胞外基質(zhì)沉積和子宮纖維化，保護(hù)藥物流產(chǎn)子宮內(nèi)膜，這些效應(yīng)可能是通過增加基質(zhì)金屬蛋白酶9(matrix metalloproteinase-9，MMP-9)、減少基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制因子1(tissue inhibitors of metalloproteinase-1，TIMP-1)和(或)改變MMP-9與TIMP-1之比來實(shí)現(xiàn)的[14]。桃紅四物湯有明顯的促進(jìn)不完全流產(chǎn)早孕大鼠子宮血管新生作用，這可能與調(diào)節(jié)血清中促血管生成素1、促血管生成素2及子宮組織中酪氨酸激酶受體的表達(dá)相關(guān)[15]。

2.3 調(diào)節(jié)內(nèi)分泌,促進(jìn)卵巢發(fā)育 寒凝血瘀是婦科疾病的常見病機(jī)，生殖器官血液供應(yīng)與卵泡發(fā)育和性激素水平密切相關(guān)。成秀梅等[16]研究發(fā)現(xiàn)，桃紅四物湯可改善寒凝血瘀大鼠生殖器官血液供應(yīng)，促進(jìn)卵巢發(fā)育，促使卵巢組織形態(tài)學(xué)恢復(fù)正常，升高血清E2、孕激素 (progesterone,P)、促黃體生成素(luteinizing hormone,LH)、卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone,FSH)水平。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)桃紅四物湯能明顯縮短寒凝血瘀大鼠動(dòng)情周期，升高血清E2、P、睪酮水平，降低卵巢組織勻漿內(nèi)皮素-1、血管緊張素Ⅱ活性，升高一氧化氮、降鈣素基因相關(guān)肽活性[17]。矯琰慶等[18]研究顯示，桃紅四物湯可有效地降低大鼠子宮出血量，減少子宮出血時(shí)間，調(diào)控性激素水平，改善MMP-9以及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)表達(dá)。劉立[19]發(fā)現(xiàn)，機(jī)體雌激素濃度較低時(shí)，桃紅四物湯具有一定的雌激素樣作用；而機(jī)體雌激素濃度較高時(shí)，其競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合雌激素受體，在一定程度上拮抗雌激素誘導(dǎo)的子宮質(zhì)量增加效應(yīng)。

2.4 降低血液黏度，抑制血小板聚集，抗血栓形成 桃紅四物湯對(duì)不同的血瘀模型均有顯著的改善作用。Zhang等[20]研究發(fā)現(xiàn)，桃紅四物湯能顯著降低全血黏度和血漿黏度，延長(zhǎng)部分凝血活酶時(shí)間和凝血酶原時(shí)間，增加凝血酶時(shí)間，降低纖維蛋白原含量。劉立等[21]研究桃紅四物湯各提取部位對(duì)體外二磷酸腺苷(adenosine diphosphate, ADP)誘導(dǎo)血小板聚集及凝血酶活性的影響，發(fā)現(xiàn)醇沉部位、醇沉上清液部位及20%～30%醇洗脫部位顯著抑制ADP誘導(dǎo)的血小板聚集；醇沉上清液部位、水不溶部位及40%～70%醇洗脫部位顯著抑制凝血酶活性。

3 臨床應(yīng)用

3.1 痛經(jīng) 痛經(jīng)的主要病機(jī)為氣血運(yùn)行不暢、沖任失調(diào)。Miao等[22]觀察電針及電針配合桃紅四物湯治療原發(fā)性痛經(jīng)的療效，結(jié)果表明桃紅四物湯加電針組在治療后即刻和治療后3個(gè)月緩解痛經(jīng)的效果優(yōu)于布洛芬對(duì)照組，治療12個(gè)月后，桃紅四物湯加電針組療效優(yōu)于電針組。郭媛媛等[23]系統(tǒng)評(píng)價(jià)桃紅四物湯治療原發(fā)性痛經(jīng)的療效和安全性，結(jié)果顯示桃紅四物湯(單用或配合其他療法)與常規(guī)療法(解熱鎮(zhèn)痛藥、針刺、艾灸等)的療效比較，臨床總有效率高于其他療法[OR=6.65，95% CI(4.97，8.89)]，且不良事件發(fā)生率較低。

3.2 子宮腺肌病 廖雁飛等[24]用桃紅四物湯治療子宮腺肌病痛經(jīng)，有效率高于布洛芬緩釋膠囊，多數(shù)患者疼痛減輕，月經(jīng)不調(diào)現(xiàn)象消失，子宮大小恢復(fù)正常。陳俞儒等[25]研究表明，桃紅四物湯聯(lián)合左炔諾孕酮治療子宮腺肌病痛經(jīng)的療效優(yōu)于單獨(dú)使用桃紅四物湯或左炔諾孕酮。

3.3 子宮內(nèi)膜異位癥 子宮內(nèi)膜異位癥主要病機(jī)為瘀血阻滯，以活血化瘀為治療原則。肖海霞[26]采用桃紅四物湯聯(lián)合米非司酮治療子宮內(nèi)膜異位癥，取得顯著療效，桃紅四物湯能夠調(diào)節(jié)激素平衡，降低機(jī)體炎癥反應(yīng)。蔣瓊[27]將144例子宮內(nèi)膜異位癥患者隨機(jī)分為米非司酮組與加用桃紅四物湯組，結(jié)果顯示加用桃紅四物湯組總有效率明顯高于米非司酮組(94.44%vs76.39%)，治療后兩組相關(guān)炎癥因子、FSH、E2、糖類抗原125(carbohydrate antigen, CA125)水平均明顯降低，而P水平明顯升高，生存質(zhì)量評(píng)分明顯升高，且加用桃紅四物湯組較米非司酮組更為顯著。

3.4 月經(jīng)失調(diào) 月經(jīng)失調(diào)常由于臟腑功能失常，氣血失調(diào)所致。王東輝[28]研究發(fā)現(xiàn)，加用桃紅四物湯組總有效率高于常規(guī)治療的對(duì)照組(94.29%vs77.14%)。周偉彩等[29]將100例月經(jīng)不調(diào)患者分為觀察組和對(duì)照組各50例，觀察組采用桃紅四物湯聯(lián)合屈螺酮炔雌醇片治療，對(duì)照組僅給予優(yōu)思明，結(jié)果觀察組總有效率高于對(duì)照組(90%vs60%)。

3.5 月經(jīng)失調(diào)伴黃褐斑 月經(jīng)失調(diào)的患者多伴有黃褐斑，二者相互聯(lián)系，相互影響。鄒婕凡等[30]將月經(jīng)失調(diào)伴黃褐斑患者96例隨機(jī)分為常規(guī)護(hù)理組和桃紅四物湯組，治療后兩組患者的黃褐斑均有所改善，桃紅四物湯組明顯優(yōu)于常規(guī)護(hù)理組，治療后桃紅四物湯組的E2低于常規(guī)護(hù)理組，LH高于常規(guī)護(hù)理組。薈萃分析結(jié)果顯示，桃紅四物湯加減治療黃褐斑伴月經(jīng)不調(diào)的有效率與常規(guī)治療比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[31]。

3.6 慢性盆腔炎 瘀血阻遏是慢性盆腔炎發(fā)病的根本病機(jī)，治療上以活血化瘀、行氣止痛為主。李娟等[32]將56例慢性盆腔炎患者隨機(jī)分為坤婦康膠囊組和桃紅四物湯組，連續(xù)治療30 d，治療后桃紅四物湯組患者血清炎癥因子顯著低于坤婦康膠囊組，毛細(xì)血管管徑、血流灌注及血管清晰度均顯著優(yōu)于坤婦康膠囊組。尹克春等[33]將130例盆腔炎后遺癥患者隨機(jī)分為A組(莫西沙星片)和B組(加用桃紅四物湯)，治療15 d。結(jié)果B組總有效率高于A組(90.77%vs69.23%)，治療后白細(xì)胞介素-6(interlukekin 6, IL-6)、IL-10、C反應(yīng)蛋白、低切全血黏度、高切全血黏度、血漿黏度和纖維蛋白原均明顯下降，B組各指標(biāo)下降更顯著。

3.7 產(chǎn)后組織殘留 史萍萍等[34]研究表明，米非司酮聯(lián)合桃紅四物湯治療產(chǎn)后組織殘留療效顯著，可明顯緩解產(chǎn)后腹痛及縮短產(chǎn)后陰道流血時(shí)間。明霞等[35]采用米非司酮聯(lián)合桃紅四物湯治療69例產(chǎn)后胎盤殘留患者，總有效率高于米非司酮組(97.1%vs84.1%)，胎盤殘留面積、人絨毛膜促性腺激素水平、血性惡露持續(xù)時(shí)間、子宮收縮期體積、活性氧簇均低于米非司酮組，而超氧化物歧化酶、過氧化氫酶高于米非司酮組。

3.8 子宮肌瘤 李少云[36]以米非司酮為對(duì)照組，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上服用桃紅四物湯，結(jié)果表明，觀察組總有效率明顯高于對(duì)照組(95.24%vs78.57%)，兩組患者肌瘤體積均減小，E2、LH、FSH、P水平均降低，但觀察組優(yōu)于對(duì)照組。陳敏[37]采用桃紅四物湯加味治療氣滯血瘀子宮肌瘤(直徑≤5 cm)80例，總有效率為96.0%。

4 展望

桃紅四物湯攻補(bǔ)兼施，既補(bǔ)血養(yǎng)血，又祛除瘀血，被歷代醫(yī)家推崇為調(diào)經(jīng)之要方，廣泛治療由血瘀證引起的婦科各種病證。近10年來桃紅四物湯在基礎(chǔ)研究方面有了較大的進(jìn)展，初步明確了其有效物質(zhì)基礎(chǔ)、治療婦科疾病的藥理學(xué)基礎(chǔ)和分子機(jī)制。而對(duì)桃紅四物湯的物質(zhì)基礎(chǔ)與生物效應(yīng)的相關(guān)性及其與基本方四物湯之間的共性和個(gè)性規(guī)律研究報(bào)道較少，因此有必要對(duì)桃紅四物湯的科學(xué)內(nèi)涵進(jìn)行深入的研究、探索、挖掘。

桃紅四物湯在婦科應(yīng)用日益廣泛，且取得了較好的療效，相關(guān)臨床研究報(bào)道較多，但還存在以下問題。①大多數(shù)臨床研究采用桃紅四物湯隨癥加減，藥物組成和劑量差異較大，且同時(shí)聯(lián)合使用西藥或者其他治療措施，而針對(duì)桃紅四物湯原方的研究較少。②研究對(duì)象的入選標(biāo)準(zhǔn)不夠嚴(yán)格規(guī)范，且無排除標(biāo)準(zhǔn)。③觀察指標(biāo)以臨床療效為主，極少涉及不良反應(yīng)的研究。④現(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道中幾乎沒有脫落病例，這點(diǎn)不合乎常理。以上這些問題可能導(dǎo)致無法判斷臨床療效與桃紅四物湯之間的相關(guān)性。中醫(yī)藥臨床療效的科學(xué)證據(jù)是中醫(yī)藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的基礎(chǔ)，也是當(dāng)前迫切需要突破的技術(shù)瓶頸。因此，應(yīng)充分利用國(guó)內(nèi)外新技術(shù)，參考桃紅四物湯經(jīng)典名方信息，進(jìn)一步加強(qiáng)桃紅四物湯原方及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究，設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)科學(xué)的實(shí)驗(yàn)，精準(zhǔn)地檢測(cè)實(shí)驗(yàn)指標(biāo)，系統(tǒng)地評(píng)價(jià)療效，用科學(xué)研究數(shù)據(jù)證明桃紅四物湯治療婦科疾病的優(yōu)勢(shì)和價(jià)值，用高質(zhì)量證據(jù)支撐中醫(yī)藥發(fā)展。