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    聚氯乙烯與非聚氯乙烯藥品包裝材料對大容量注射液藥品質(zhì)量的影響及發(fā)展趨勢*

    2022-11-27 15:37:55那一凡齊文淵解晨曦
    中國藥業(yè) 2022年5期
    關(guān)鍵詞:大輸液包材注射劑

    那一凡,齊文淵,倪 倩,解晨曦,譚 玲

    (北京醫(yī)院藥學部·藥物臨床風險與個體化應(yīng)用評價北京市重點實驗室·國家老年醫(yī)學中心·中國醫(yī)學科學院老年醫(yī)學研究所·北京醫(yī)院臨床試驗研究中心,北京 100730)

    大容量注射液(簡稱大輸液)是臨床重要的治療藥品,通過輸液向患者體內(nèi)快速輸注藥物,補充營養(yǎng),維護機體水、電解質(zhì)與酸堿平衡,在危重患者的搶救中具有重要作用[1]。由于大輸液給藥后藥物直接進入人體組織或血液系統(tǒng),被認為是風險程度較高的制劑之一?!秶宜幤凡涣挤磻?yīng)監(jiān)測年度報告(2019 年)》顯示,注射劑藥品不良反應(yīng)/不良事件占所有劑型的63.3%,嚴重不良反應(yīng)占74.3%[2]。為此,比較了聚氯乙烯(PVC)與非PVC 多層共擠膜藥品包裝材料(簡稱藥包材)的優(yōu)缺點,并分析美國、歐洲及我國相關(guān)監(jiān)管政策,闡述大輸液塑料包裝材料中PVC 與非PVC 多層共擠膜對藥品質(zhì)量的影響及其發(fā)展趨勢。

    1 各種藥包材的優(yōu)勢

    藥包材應(yīng)在一定程度上保護藥品不受外界環(huán)境影響,便于藥品貯藏、運輸、銷售和使用[3],用于大輸液的藥包材主要有玻璃和塑料。玻璃類由于質(zhì)量大、易碎、二次清洗工序煩瑣、易造成污染等,其應(yīng)用范圍受限,此類材料的大輸液在歐美等西方國家已基本被淘汰。塑料類主要分為PVC 和非PVC 多層共擠膜,PVC 材質(zhì)開發(fā)較早,技術(shù)成熟,價格低,已被廣泛應(yīng)用,但在加工過程中需加入鄰苯二甲酸二(2-乙基己基)酯(DEHP)等增塑劑,以及黏合劑等添加劑,可能會遷移到藥液中,導致藥液污染[4-6]。制備過程中,聚合反應(yīng)不可能100%完成,故PVC 產(chǎn)品中往往會存在氯乙烯單體,可能影響藥品質(zhì)量;醫(yī)療機構(gòu)產(chǎn)生的醫(yī)療垃圾大多需焚燒處理,而PVC 材料制成的輸液包裝材料在焚燒過程中會產(chǎn)生有毒氣體二噁英及多種含氯化合物,對生態(tài)環(huán)境造成污染。非PVC 材質(zhì)主要有3 層共擠膜和5 層共擠膜,其工藝采用熱合法制成輸液袋,不使用黏合劑與增塑劑,廢棄物處理過程中不產(chǎn)生二噁英及含氯化物。藥品與藥包材應(yīng)具有良好的相容性,即藥包材與藥品間不會因為發(fā)生嚴重相互作用而改變藥品的有效性和穩(wěn)定性,進而產(chǎn)生安全性風險。國務(wù)院發(fā)布的《國家藥品安全“十二五”規(guī)劃》(國發(fā)〔2012〕5 號)指出,包裝材料相容性是監(jiān)督管理部門的重點工作之一?!痘瘜W藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術(shù)指導原則(試行)》(國食藥監(jiān)注〔2012〕267 號)明確指出,藥品與藥包材的相容性研究應(yīng)在藥品研發(fā)初期或選擇藥包材時進行,并貫穿于藥品研發(fā)的整個過程。我國注射劑藥品與藥包材相容性主要圍繞藥包材可溶出成分及材料對藥品有效成分的吸附進行討論,包括提取試驗、相互作用研究(包括遷移試驗和吸附試驗)和安全性研究。

    2 輸液藥品與PVC 和非PVC 藥包材的相容性

    2.1 塑化劑遷移

    傳統(tǒng)PVC材料在加工過程中常用DEHP作塑化劑,該化合物具有很強的親脂性,當與脂溶性藥物接觸或振搖后,DEHP 發(fā)生遷移的可能性更大。潘宏華等[7]研究發(fā)現(xiàn),增塑劑DEHP 在水、60%乙醇溶液、3%乙酸溶液、植物油中存放6 個月后的遷移量分別為0.167 2,0.397 0,0.174 7,0.471 3 μg/ mL,說明增塑劑在液體制劑中的遷移量與溶液的極性相關(guān),極性越小,遷移量越大。張恩娟等[8]的研究證明,輸注紫杉醇超過5 h,DEHP 溶出量逐漸增加。HANED 等[9]的研究證實,在0.9%氯化鈉注射液和5%葡萄糖注射液中,DEHP 質(zhì)量濃度分別為(4.31±0.5)μg/L 和(4.29±0.25)μg/L,而在有效期為3 年的塑料輸液袋中,DEHP 的含量增加了10 倍,說明DEHP 的遷移量會隨著輸液劑儲存時間的延長而顯著增加。GOTARDO 等[10]發(fā)現(xiàn),使用PVC 輸液袋配置并輸注環(huán)孢菌素,以0.9%氯化鈉注射液為溶劑,分別配制1∶20 和1∶100 的環(huán)孢菌素注射液,環(huán)孢菌素與PVC 輸液袋接觸3 h 后,DEHP 開始向注射液中遷移,DEHP的遷移量隨輸液時間的延長而增加,接觸12 h后DEHP 的質(zhì)量濃度均最高,分別為4.30 μg/ mL 和3.70 μg/ mL,提示DEHP 溶出量會隨著藥液與PVC 輸液袋接觸時間的延長而增加。非PVC 材質(zhì)輸液袋無需添加塑化劑,不存在DEHP 溶出問題,故臨床應(yīng)用更安全。

    2.2 藥物吸附性

    PVC 材質(zhì)的輸液袋對親脂性高的非離子型化合物的吸附性較大。田麗珠[11]的研究顯示,多柔比星、地爾硫、順鉑、環(huán)孢素在PVC 材質(zhì)輸液袋中的吸附性均高于非PVC 材質(zhì)。黃義昆等[12]、張毅蘭等[5]、KAMBIA等[13]的研究均證實,氯丙嗪、硝酸甘油、地西泮在PVC材質(zhì)輸液袋中的藥物含量與非PVC 材質(zhì)或玻璃瓶相比均呈下降趨勢,且隨著放置時間的延長,含量下降更明顯。SüRMELIOLU 等[14]的研究證實,胰島素注入PVC輸液袋放置24 h 后,含量下降約57%,而在聚丙烯輸液袋中下降率為5%。潘文[15]考察了氟尿嘧啶在非PVC 多層共擠膜輸液軟袋、聚丙烯輸液瓶和玻璃瓶中的吸附情況,結(jié)果顯示,非PVC 多層共擠膜和玻璃瓶對氟尿嘧啶無吸附性。上述研究提示,PVC 材質(zhì)的輸液袋對部分藥物具有明顯吸附作用,而非PVC 材質(zhì)輸液袋吸附作用可能較低。

    2.3 生物安全性

    輸液藥品在生產(chǎn)、儲存、運輸、銷售及使用過程中,由于藥品與藥包材相互接觸,導致從藥包材或藥物接觸系統(tǒng)中迀移出的物質(zhì)出現(xiàn)在藥品中,進入人體后可能引發(fā)不良反應(yīng)[16]。PVC 材料的安全性問題主要由其在生產(chǎn)過程中添加的增塑劑導致,DEHP 具有內(nèi)分泌毒性、肝毒性、致癌性等多種毒性。任雪丹等[17]采用大鼠經(jīng)口染毒DEHP 后發(fā)現(xiàn),雌性和雄性大鼠白細胞總數(shù)、血紅細胞總數(shù)、平均血紅蛋白含量等指標水平均顯著下降(P<0.05)。MARTINEZ - ARGUELLES 等[18]的研究顯示,大鼠子宮內(nèi)暴露DEHP會導致腎上腺醛固間質(zhì)細胞鹽皮質(zhì)激素受體表達減少,進而導致胚胎成年后睪酮分泌減少。GUO等[19]的研究顯示,慢性腎病患者接受透析時體內(nèi)DEHP的含量升高,可能減弱甚至消除他汀類藥物降低心血管疾病發(fā)生風險的相關(guān)作用。劉茜等[20]參照三層(五層)共擠輸液用膜(I)袋(標準號分別為YBB00102005 - 2015 和YBB00112005 - 2015)相關(guān)標準,對2 種產(chǎn)品共6 個批次的非PVC 多層共擠膜輸液袋進行細胞毒性試驗、細菌內(nèi)毒素試驗、致敏試驗、皮內(nèi)刺激試驗、急性全身毒性試驗、溶血試驗等生物安全性檢查,結(jié)果均符合國家標準。李曉春等[21]同樣對2 種產(chǎn)品共6 個批次的非PVC 多層共擠膜輸液袋進行上述生物安全性檢查,結(jié)果均符合規(guī)定。說明由非PVC 多層共擠膜材料制成的大輸液包材安全性良好。

    3 大輸液包裝材料的監(jiān)管情況

    3.1 我國的監(jiān)管情況

    相較于歐美等西方國家,我國藥包材的相關(guān)立法起步較晚,但內(nèi)容較全面。原國家藥品監(jiān)督管理局于2000 年發(fā)布了《藥品包裝用材料、容器管理辦法(暫行)》,將藥包材分為3類,并實施注冊管理,明確了藥包材注冊驗收原則及標準規(guī)定,將藥包材納入藥品監(jiān)督管理部門的監(jiān)管范圍[22]。2001 年,對《中華人民共和國藥品管理法》進行了修訂,首次增加了“藥品包裝的管理”章節(jié),使藥包材的生產(chǎn)與監(jiān)督有法可依。2002 年,頒布了《藥品包裝材料與藥物相容性試驗指導原則(試行)》(YBB00142002),對藥包材相容性試驗作出了具體規(guī)定,細化了藥包材的日常監(jiān)管[23]。2004年,發(fā)布了《直接接觸藥品的包裝材料和容器管理辦法》(局令第13號),規(guī)定生產(chǎn)、進口和使用藥包材必須符合藥包材國家標準,進一步強化了藥包材的質(zhì)量[24]。由此,國家開始對藥包材實施單獨注冊管理,直至國務(wù)院發(fā)布了《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》(國發(fā)〔2015〕44 號),將藥包材、藥用輔料單獨審批改為在審批藥品注冊申請時一并審評審批(關(guān)聯(lián)審批)[25]。此外,由于注射劑給藥后直接進入人體血液系統(tǒng),危險性較高,原國家食品藥品監(jiān)督管理局制定了《化學藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術(shù)指導原則(試行)》(國食藥監(jiān)注〔2012〕267 號),規(guī)范了化學藥品注射劑與塑料包材相容性研究工作,保證了研究質(zhì)量[26]。該指導原則涉及塑料包裝成分遷移、吸附的評估方法及材料安全性研究,對于有塑化劑等可遷移成分的藥包材,推薦根據(jù)包裝的安全性要求計算出分析評價閾值,高于分析評價閾值應(yīng)進行生物安全評估。

    3.2 歐美國家的監(jiān)管情況

    歐美國家在藥包材相關(guān)立法方面早于我國。美國食品藥物管理局(FDA)于1999 年發(fā)布了Guidance for Industry on Container Closure Systems for Packaging Human Drugs and Biologics;Chemistry,Manufacturing,and Controls Documentation;Availability[27],將藥品包裝容器的關(guān)注度進行了分級,并認為吸入用氣霧劑、注射劑(包括注射液和注射用混懸液)與藥包材相互作用的可能性最高。其中相容性的要求在第三章“包裝組件的合格性確認和質(zhì)量控制”中進行討論,并認為按現(xiàn)行《美國藥典》規(guī)定進行的體內(nèi)和體外生物反應(yīng)試驗是材料安全性的充分證據(jù)。歐盟各國藥包材的法規(guī)及指導原則主要有《歐洲藥典(7.0 版)》及Guideline on plastic immediate packaging materials[28]。對于注射劑,前者詳細列出了各種塑料包材的具體標準,如含或不含添加劑的聚乙烯材質(zhì)容器、聚丙烯材質(zhì)容器、含增塑劑的靜脈輸液用包裝容器、用聚氯乙烯材質(zhì)容器及聚酯樹脂材質(zhì)容器的相關(guān)標準,后者所涉及內(nèi)容與我國《化學藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術(shù)指導原則(試行)》(國食藥監(jiān)注〔2012〕267號)基本一致。

    4 藥包材的發(fā)展趨勢

    由于非PVC 多層共擠膜輸液包材具有優(yōu)良的藥物相容性和生物安全性,已成為大輸液包裝材料的發(fā)展方向。相較于PVC 材質(zhì),非PVC 多層共擠膜輸液包材具有如下優(yōu)勢:生產(chǎn)過程中不添加增塑劑,故不產(chǎn)生增塑劑遷移問題;藥物相容性較好,對多數(shù)藥物不具有吸附作用;氣體透過量較低[29],可保持藥物穩(wěn)定;材料本身不含氯化物,在后續(xù)醫(yī)療廢物處理中不污染環(huán)境。

    非PVC 多層共擠膜輸液包材在歐美國家已應(yīng)用多年。歐盟于2021 年5 月26 日生效的《醫(yī)療器械法規(guī)》(2017/745,MDR)中明確指出,使用含有DEHP 在內(nèi)的生育毒性(CMR)類物質(zhì)應(yīng)評估其風險和收益或考慮使用替代材料;如果使用該類物質(zhì)且含量超過總質(zhì)量的0.1%,應(yīng)在器械本身和/ 或各單元的包裝上把此類物質(zhì)清單,以及可能的殘余風險、預防措施信息標記清楚[30]。FDA 早在2001 年就完成了對PVC 醫(yī)療器械釋放DEHP的安全性評價,并指出DEHP腸內(nèi)/外接觸的可耐受攝入量分別為0.04 mg/(kg·d)和0.6 mg/(kg·d)[31]。盡管如此,含有DEHP的PVC材料應(yīng)用于輸液包材和醫(yī)療器械時,理論上仍可得到FDA 和歐洲藥品質(zhì)量管理局的批準,造成這一現(xiàn)象的原因可能為各國關(guān)于大輸液塑料包裝材料監(jiān)管的側(cè)重點不同?!睹绹幍洹芳跋嚓P(guān)規(guī)定側(cè)重于生物安全試驗,認為注射劑包裝用塑料制品應(yīng)通過體外、體內(nèi)的生物試驗,并滿足Ⅵ級塑料的要求,即材料通過藥典所規(guī)定的生物試驗即可認為其對人體無害,則可獲得批準?!稓W洲藥典》及相關(guān)規(guī)定側(cè)重于對藥包裝材料原材料的質(zhì)量控制,其中將PVC 材質(zhì)容器單獨列出,并明確規(guī)定每類材料的性狀、允許的添加劑種類及用量、浸出物、殘留單體、限度等,還詳細列出了塑料添加劑的分子式、結(jié)構(gòu)式、化學名稱等信息。但從近年來各國藥品監(jiān)管部門發(fā)布的相關(guān)法規(guī)和對DEHP毒性的深入研究來看,今后將更嚴格地限制甚至禁止PVC材料用于大輸液及醫(yī)療器械。

    我國的藥品監(jiān)管部門自2000 年9 月起就不再對PVC 軟袋包裝輸液生產(chǎn)線進行審批。中華人民共和國工業(yè)和信息化部于2010 年12 月發(fā)布了《部分工業(yè)行業(yè)淘汰落后生產(chǎn)工藝裝備和產(chǎn)品指導目錄(2010 年本)》,其中就包括輸液用PVC 軟袋(不包括腹膜透析液、沖洗液用),且被標注為應(yīng)立即淘汰的產(chǎn)品[32]。這兩項政策無疑為大輸液塑料軟包材向非PVC 多層共擠膜輸液材料的發(fā)展奠定了基礎(chǔ)。

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