芍藥甘草湯治療潰瘍性結腸炎探析

張楊，沈文娟，謝晶日，王靜濱，劉朝霞，孫濤，田淇元*，劉莎

(1.黑龍江中醫(yī)藥大學附屬第一醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150040；2.黑龍江中醫(yī)藥大學，黑龍江 哈爾濱 150040)

潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis，UC)是一種結直腸黏膜連續(xù)性、彌漫性炎癥改變的慢性非特異性腸道炎癥性疾病，以腹瀉、里急后重、黏液膿血便、腹痛為主要臨床表現(xiàn)[1]。近年來發(fā)病率逐漸上升，中國的發(fā)病率增高更為顯著，為消化科常見病、疑難病[2]。其發(fā)病機制目前尚不明確，多認為與免疫失調(diào)、精神心理、遺傳基因、炎癥感染、黏膜屏障等因素相關，治療可采用手術切除腸管治療，或使用氨基水楊酸類、糖皮質(zhì)激素類、免疫抑制劑、腫瘤壞死因子α(TNF-α)單抗、益生菌等藥物治療，短時間內(nèi)癥狀可得到控制，但需長期維持治療，不良反應較多，且停藥后癥狀易反復[3-5]。相較之下，中藥的多靶點、協(xié)同作用治療逐漸得到更多關注和認可，中藥治療復發(fā)率低，依從性高，不良反應小，遠期療效好。

經(jīng)典方劑芍藥甘草湯出自《傷寒論》，藥少力專，用方嚴謹，配伍精妙，臨床用于多種疾病的診治均療效卓著。芍藥甘草湯治療潰瘍性結腸炎有其獨特價值，本文欲以芍藥甘草湯為基準，從其酸甘化陰、斂木扶土、氣血相生、降逆通腑等作用出發(fā)，分析其治療潰瘍性結腸炎的機理，同時結合現(xiàn)代藥理學研究、臨床文獻研究探討芍藥甘草湯治療潰瘍性結腸炎的合理性、可行性。

1 病機探討

潰瘍性結腸炎根據(jù)其臨床癥狀可歸屬于中醫(yī)學“痢疾”“久痢”“臟毒”“滯下”“休息痢”“泄瀉”等范疇[6]。多因外感、情志失調(diào)、飲食失節(jié)，臟腑虛損，導致脾胃虛弱，氣機阻滯，濕熱、痰濁、瘀血等病理產(chǎn)物阻滯腸絡，釀腐成膿，出現(xiàn)腹痛、腹瀉、黏液膿血便等癥狀。其病位在大腸，與肺、肝、脾、腎相關。病機可概括為本虛標實，脾虛為本，日久累及腎，氣血陰陽失調(diào)，標實總屬濕熱痰毒瘀[7-8]。其病機復雜，各家觀點不一，治法各異，芍藥甘草湯作為仲景經(jīng)典方之一，治療潰瘍性結腸炎也有其獨特療效。

芍藥甘草湯首見于《傷寒論》第29條：“傷寒脈浮，自汗出，小便數(shù)……若厥愈足溫者，更作芍藥甘草湯與之，其腳即伸?！逼洳C注家多解釋為陰血虧耗，用芍藥甘草湯以酸甘化陰益陰血，疏經(jīng)止攣急。最早被用于治療傷寒汗下傷陰、肌肉痙攣、筋脈失濡等，然而臨床用藥發(fā)現(xiàn)，芍藥甘草湯應用范圍并不局限于此，在病機證候相符的情況下，可廣泛應用于各科疾病。

2 治法探討

2.1 酸甘化陰

《景岳全書》述：“若今之患痢最甚者，多見上下皆有熱證而實非真熱者……煩躁之為陰虛?！睗冃越Y腸炎久病遷延，易致陰虛，其具體原因有三：一是脾虛濕盛，過用溫燥辛溫之品，耗液傷津；二是脾腎虛弱，下痢日久傷腎傷陰，腎陰為一身陰液之本，腎陰虧損，陰虛化熱，或脾虛運化失常，陰液生成不足，亦可致陰虛；三是痰濕瘀等病理產(chǎn)物化燥傷陰[9]。因此，在潰瘍性結腸炎的治療過程中，滋陰必不可少。

芍藥甘草湯為酸甘化陰之代表方劑，《馮氏錦囊秘錄·五行論》云：“木曰曲直，曲直作酸，芍藥味酸，屬甲木，土曰稼穡，稼穡作甘，甘草味甘，屬己土，酸甘相合，甲己化土”。宋代成無己《注解傷寒論》中提出：“白芍藥四兩，味酸微寒，甘草四兩炙，甘平。芍藥白補而赤瀉，白收而赤散也。酸以收之，甘以緩之，酸甘結合，用補陰血?！彼崾罩炙?，合甘緩之甘草，二者合化陰血，疏泄肝木，補益脾土，發(fā)揮酸甘化陰補陰血作用，腸絡得氣血之滋養(yǎng)，痢疾得愈[10]。成無己《注解傷寒論》謂：“脾不能為胃行其津液，以灌四旁，故攣急，用甘草生陽明之津，芍藥以和太陰之液，其腳即伸，其即用陰和陽也?！奔瓷炙幐什荻呦嗪?，既和太陰脾液，又生脾胃之津，一酸一甘，化液生津[11]。葉天士《臨證指南醫(yī)案·痢篇》中強調(diào)了酸甘化陰法治療痢疾的重要性，認為瀉痢日久必陰液虧損，應以烏梅、人參、生地黃、白芍、甘草等酸甘化陰，抑制肝之疏泄太過，同時補益脾土，氣血陰液得生，腸絡氣血津液充足，腸絡得養(yǎng)[12-13]。由此可見，芍藥甘草湯可酸甘化陰以治潰瘍性結腸炎。

2.2 斂木扶土

五行學說認為脾屬土，肝屬木，肝木旺，木乘土，可克制脾土升清降濁，臟腑氣機失常，進而影響大腸經(jīng)氣的宣通，形成大腸病變?！端貑枴饨蛔兇笳摗吩唬骸皻q木太過，風氣流行，脾土受邪，民病飧泄?！薄端貑柌C氣宜保命集·卷中·瀉痢論第十九》指出：“獨火木旺，而脾土損矣，輕則水泄身熱脈洪，谷不能化，重則下痢膿血黏稠”，《辨證錄·卷之七·痢疾門》中指出：“人有夏秋之間，腹痛作瀉，變?yōu)榱〖?，宛如魚凍，久則紅白相間，此是肝克脾土也”，這都強調(diào)了木郁土虛對潰瘍性結腸炎的影響。肝木太過，疏泄功能失司，克制脾土，脾虛運化功能失常，釀生水濕，日久化熱，下注大腸，氣血失調(diào)，腸絡損傷，肉腐血敗，化為膿血，痢下赤白，發(fā)為潰瘍。故肝郁脾虛為潰瘍性結腸炎主要病機[14]。臨床治療應注意斂木扶土，疏肝理脾，肝脾調(diào)和，則水谷運行正常，氣機調(diào)暢，瀉痢止[15]。

《本草備要》[16]中云：“白芍能行營氣，甘草能斂逆氣，又痛為肝木克脾土，白芍能伐肝故也。”程國彭在《醫(yī)學心悟》中描述：“甘草味甘，甘者，己也，芍藥味酸，酸者甲也，甲己化土，則肝木平”，均強調(diào)芍藥收斂肝膽之氣，甘草扶太陰脾氣而補中，共奏斂木扶土之功。劉賓等[17]充分研究經(jīng)方芍藥甘草湯，結合臨床經(jīng)驗，認為芍藥甘草湯病機應為土虛木乘，中焦脾土虛弱，肝膽之氣妄行乘土，風氣疏泄失常，肝郁脾虛，氣血津液失常，芍藥甘草湯可使肝木疏暢，脾土得養(yǎng)，氣血調(diào)暢，便膿自愈。

2.3 氣血相生

李杲在《脾胃論》中言：“元氣之充足，皆由脾胃之氣無所傷……若胃氣之本弱……則脾胃之氣既傷，而元氣亦不能充，而諸病之所由生也?！闭龤馓撊?，脾胃之氣損傷，脾胃功能受損，氣血生化乏源，腸絡失養(yǎng)，加之氣虛無力推動血行，血瘀腸內(nèi)，阻滯氣機，脾氣不升，胃氣不降，臟腑氣機失常，大腸傳導失常，出現(xiàn)里急后重、瀉下不爽，且腸道氣機受阻容易產(chǎn)生濕、熱、痰濁等病理產(chǎn)物，濕熱內(nèi)灼腸道，痰濁阻滯氣血，腸絡受損，則下利膿血。因此，氣血虧虛是形成潰瘍性結腸炎的重要病理因素，治療潰瘍性結腸炎應注意補氣生血[18]。

《本經(jīng)》謂：“芍藥味苦平，主邪氣腹痛，除血痹，破堅積寒熱、疝瘕，止痛，利小便，益氣”“甘草味甘平，主五臟六腑寒熱邪氣，堅筋骨，長肌肉”，認為芍藥為涼性補血藥，可治里熱血虛之證，甘草可補中益氣，味甘養(yǎng)陰液。二者相合培補中土，益氣補血[19-20]。《本草備要》中認為芍藥有“補血，瀉肝，益脾，斂肝陰”之效，為血藥，《別錄》謂甘草有“溫中下氣，止渴，通經(jīng)脈，利血氣，解百藥毒”之功，為氣藥，兩者配伍有氣血相生之妙。另外，肝藏血，體陰而用陽，疏泄功能的正常運行有賴于肝陰、肝血的充足，肝疏泄功能正常，也有利于肝血的生成，白芍通過斂肝抑木，可間接起到滋陰生血的目的[17]。

2.4 降逆通腑

《素問·五臟別論》云：“所謂五臟者，藏精氣而不瀉也，故滿而不能實；六腑者，傳化物而不藏，故實而不能滿也?！薄皩嵍粷M”是腑的生理狀態(tài)，腑具有通降下行的生理特點。因此，欲療腑疾，通降必不可少?！秹凼辣Ｔち〖病费裕骸胺擦〕趸?，元氣未愈，必須下之?！睗冃越Y腸炎多因脾胃虛弱，運化功能失常，水濕痰濁停滯，氣機升降功能失常，大腸傳導失司，濕熱瘀積腸道，氣滯血瘀，肉腐血敗，腸絡脂膜損傷而發(fā)病，當使用攻下通腑之法，蕩滌瘀滯，則腸道氣機通暢，氣血得行[21]。且《備急千金要方》云：“欲療諸病，當先以湯蕩滌五臟六腑，開通諸脈，治道陰陽，破散邪氣，潤澤枯朽，悅?cè)似つw，益人氣血?！辈煌榧膊≈饕C，通腑祛除臟腑積滯，可疏通經(jīng)脈，暢通氣血運行，調(diào)和全身氣血津液，恢復陰陽平衡，達到治愈疾病的目的[22]。

“腑病以通為用，腑疾以通為補”，而所謂“通腑”并非單指使用泄下之品?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)疏》云：“芍藥氣平下降，味苦下泄而走血，為攻下之品，非補養(yǎng)之物也?！薄侗窘?jīng)疏證》中也認為芍藥甘草湯能“破腸胃之結”，即能破胃腸積滯，起到通腑的作用。另外，現(xiàn)代藥理學研究發(fā)現(xiàn)，芍藥甘草湯對胃腸道平滑肌有雙向調(diào)節(jié)作用，低濃度時能興奮胃壁及腸管，促進排泄，這也與臨床中使用芍藥甘草湯治療便秘相符合[23-24]。由此可見，降逆通腑為芍藥甘草湯治療潰瘍性結腸炎的重要作用原理之一。

3 藥理研究

隨著現(xiàn)代科技水平的不斷進步，關于芍藥甘草湯的藥理研究也取得較多進展。

3.1 甘草

研究證實，核因子B細胞κ-輕鏈(NF-κB)增強的表達水平與潰瘍性結腸炎嚴重程度呈負相關，而且與Bak蛋白表達水平呈正相關[25]。Jeon等[26]對葡聚糖硫酸鈉(dextran sylphate sodium，DSS)誘導潰瘍性結腸炎小鼠進行研究發(fā)現(xiàn)，使用甘草進行治療的小鼠相對體重減輕更少，結腸長度更長，能通過調(diào)控NF-κB p65、人核因子κB抑制蛋白α(IκB-α)使炎癥細胞因子降低，減少結腸組織的損傷。也有研究發(fā)現(xiàn)甘草可以顯著增強黏蛋白1(muc1)、黏蛋白3(muc3)和促凋亡蛋白Bax的表達，從而調(diào)節(jié)腸黏膜細胞凋亡，顯著改善UC的表型，同時，甘草還可通過上調(diào)p糖蛋白(P-gp)的表達來激活P-gp信號通路，從而對抗UC[27]。相關網(wǎng)絡藥理學研究證實甘草治療UC的主要成分有槲皮素、芒柄花黃素等，槲皮素可通過調(diào)控細胞因子及其信號轉(zhuǎn)導通路抑制炎癥反應，芒柄花黃素也可激活核轉(zhuǎn)錄因子E2相關因子2(Nrf2)的表達防治潰瘍性結腸炎[28]。

3.2 芍藥

芍藥苷是芍藥根的主要生物活性成分，可從芍藥去皮干燥的根中提取，具有多種藥理作用，如抗氧化、抗炎、抗凋亡、免疫調(diào)節(jié)等作用。作為傳統(tǒng)的抗炎藥物，芍藥苷對潰瘍性結腸炎亦有很好的療效，在潰瘍性結腸炎的動物模型中，其可通過抑制小鼠有絲分裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)/NF-kB通路及細胞凋亡對潰瘍性結腸炎起到抗炎作用[29]。還有研究發(fā)現(xiàn)芍藥苷能抑制NF-κB通路的激活，導致促炎因子表達下調(diào)，嗜酸性粒細胞相關的趨化因子基因表達和嗜酸性粒細胞浸潤也有不同程度的減少[30]。網(wǎng)絡藥理學的方法也同樣證實了芍藥可多途徑、多成分、多靶點治療潰瘍性結腸炎[31]。

3.3 芍藥甘草湯

研究發(fā)現(xiàn)，芍藥甘草湯能顯著改善潰瘍性結腸炎患者腹痛、腹瀉等臨床癥狀，其機理是抑制NF-kB p65激活，減少炎性浸潤，刺激免疫器官分泌免疫細胞[24]。動物實驗研究發(fā)現(xiàn)芍藥甘草湯能減少小鼠因炎癥反應造成的扭體次數(shù)、炎癥因子含量等，具有明顯抗炎、鎮(zhèn)痛作用，且芍藥、甘草合用較單味藥鎮(zhèn)痛、抗炎作用更為顯著[32-33]。

總的來說，芍藥甘草湯能調(diào)控相關炎癥因子、凋亡蛋白、通路等，起到鎮(zhèn)痛抗炎、抗凋亡、修復腸黏膜屏障、恢復免疫平衡等作用，從而治療潰瘍性結腸炎。

4 臨床應用

潰瘍性結腸炎臨床病情復雜，病因病機多樣，大多醫(yī)家或使用芍藥甘草湯，或與其他經(jīng)方結合，結合證型及表現(xiàn)的不同進行藥物的加減，更好適應臨床，療效顯著。

潰瘍性結腸炎證候多樣，各有側(cè)重，在應用經(jīng)方芍藥甘草湯治療潰瘍性結腸炎時，多結合證型研究，根據(jù)不同病機、不同證型，在芍藥甘草湯基礎上隨證加減。相關研究發(fā)現(xiàn)大腸濕熱為最常見證型，加芍藥湯以清熱化濕、理氣調(diào)血，可有很好療效。如脾虛濕盛加參苓白術散健脾益氣，除濕止瀉；脾腎陽虛加理中湯合四神丸溫腎健脾，助陽化濕；寒熱錯雜證用烏梅丸緩肝調(diào)中，清上溫下；肝郁脾虛用痛瀉要方合四逆散疏肝理氣，健脾和中；熱毒熾盛用白頭翁湯清熱解毒，涼血止??；瘀阻腸絡加少腹逐瘀湯活血化瘀，理腸通絡，配伍得當，療效顯著[1,34]。

李德斌[35]將芍藥甘草湯與經(jīng)方參苓白術散結合治療潰瘍性結腸炎，發(fā)現(xiàn)其可有效改善臨床癥狀，大便檢查正常，腸黏膜有不同程度的恢復，有極好的療效。李道華[36]使用芍藥甘草湯加減方對58例患者進行保留灌腸治療慢性非特異性潰瘍性結腸炎，其有效率達86.2%。同時，臨床治療潰瘍性結腸炎的常用方藥多含有芍藥甘草湯，如中成藥固本益腸片、腸胃寧片、補脾益腸丸等，以及較多自擬方，均蘊含其核心治療思想，能極大緩解病人臨床癥狀，改善腸黏膜病理狀態(tài)。

5 小結

綜上所述，無論是從中醫(yī)學還是現(xiàn)代醫(yī)學角度，芍藥甘草湯治療潰瘍性結腸炎均有其價值。芍藥甘草湯雖只兩味，但能起到調(diào)和氣血津液、調(diào)和臟腑的作用，氣血、臟腑調(diào)和，則陰陽和調(diào)，疾病自愈。現(xiàn)代研究亦證明芍藥甘草湯具有抗?jié)兊淖饔?。雖然目前臨床治療相關文獻報道有所欠缺，對芍藥甘草湯治療潰瘍性結腸炎的藥理機制研究不夠完善，但探索芍藥甘草湯治療潰瘍性結腸炎仍具有極大的可行性依據(jù)。