黃芪治療糖尿病及其并發(fā)癥研究進(jìn)展

馬艷春，段瑩，胡建輝，吳文軒，范楚晨，馮天甜，吳修紅

(黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，黑龍江 哈爾濱 150040)

糖尿病(diabetes mellitus，DM)是一組以慢性高血糖為主要特征的臨床綜合征[1]。在中醫(yī)學(xué)中被稱為“消渴”，認(rèn)為大部分原因是與遺傳因素、飲食不節(jié)、情志失調(diào)等有關(guān)。隨著糖尿病并發(fā)癥發(fā)病率的增高，患者生存的質(zhì)量明顯降低。中醫(yī)藥在糖尿病及其并發(fā)癥的治療方面有明顯的優(yōu)勢(shì)，其中又以黃芪為代表。

黃芪，又名黃耆，本品為補(bǔ)氣諸藥之最，《本草綱目》言：“耆者，長(zhǎng)也，黃芪色黃，為補(bǔ)藥之長(zhǎng)，故名之”。主要分布在大興安嶺、小興安嶺、長(zhǎng)白山、完達(dá)山脈和遼寧東部山區(qū)[2]。性溫味甘，歸肝、脾、肺、腎經(jīng)[3]，具有益氣固表、補(bǔ)氣升陽(yáng)、托毒生肌、利水消腫的作用。主治脾胃氣虛，中氣下陷，癰疽久潰不斂，便血崩漏，浮腫尿少等[4]。黃芪的化學(xué)成分主要有黃芪甲苷(AS-Ⅳ)、黃酮類化合物(AS-F)、黃芪多糖(APS)及氨基酸等[5]。

1 黃芪治療DM作用機(jī)制

1.1 降糖

關(guān)于黃芪多糖(APS)降糖的機(jī)制學(xué)說極多[6]。劉紅等[7]以STZ誘導(dǎo)的DM大鼠為模型，發(fā)現(xiàn)黃芪甲苷(AS-Ⅳ)不僅控制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，并調(diào)控其介導(dǎo)的CHOP(C/EBP同源蛋白)，還能保護(hù)DM大鼠腎臟。且發(fā)現(xiàn)AS-Ⅳ也可以改善抗氧化酶活性，抑制氧化應(yīng)激損傷[8]。倪琳等[9]利用HPLC-ELSD方法檢測(cè)出AS-Ⅳ的含量占黃芪烏梅降糖顆粒的大部分比重，因此猜測(cè)AS-Ⅳ有降糖作用。謝春英[10]的研究發(fā)現(xiàn)AS-Ⅳ可以降低腎上腺素和四氧嘧啶性高血糖大鼠的血糖。以KKAy大鼠為模型進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)存在于肝組織中超氧化物歧化酶(SOD)增高，丙二醛(MDA)降低，得出APS可以減輕大鼠的糖尿病癥狀[11]，在藥效學(xué)中， APS可降低T2DM大鼠空腹胰島素(FINS)和空腹血糖(FBG)水平，通過干預(yù)PI3K/Akt/Fox O1 信號(hào)通路來抑制糖異生作用[12]。

1.2 降脂

大鼠高血脂和高血糖同時(shí)發(fā)生會(huì)加重糖尿病并發(fā)癥病情[13]。黃芪多糖(APS)不僅對(duì)db大鼠的食欲有降低作用，還能降低它們的呼吸交換率，提高VO2與VCO2，且不使晝夜節(jié)律活動(dòng)發(fā)生改變。有研究發(fā)現(xiàn)其APS可能是通過提高瘦素敏感性來改善脂肪大鼠的脂質(zhì)代謝14]。研究人員通過檢測(cè)芪葛湯中有效成分黃芪甲苷(AS-Ⅳ)，發(fā)現(xiàn)可以降低大鼠BRL的脂質(zhì)堆積[15]。根據(jù)實(shí)驗(yàn)證明，AS-Ⅳ能夠抑制腫瘤壞死因子(TNFα)誘導(dǎo)或加速脂肪3T3-L1分解[16]，其中包括脂蛋白脂酶(LPL)、脂肪酸合成酶(FAS)和甘油磷酸?；D(zhuǎn)移酶(GPAT)三種酶。

1.3 改善胰島素抵抗或增加胰島素敏感性

在胰島素抵抗階段，由于胰腺β細(xì)胞水平的瘦素被抵抗，隨之脂肪-島葉軸失調(diào)，并促進(jìn)超重患者出現(xiàn)高胰島素血癥和糖尿病[17]。因此改善胰島素抵抗或增加胰島素敏感性是預(yù)防和治療糖尿病的關(guān)鍵。徐怡等[18]通過給8周齡C57BL/6J大鼠喂養(yǎng)4周高脂飲食，使大鼠胰島素敏感性顯著降低，再比對(duì)對(duì)照組，發(fā)現(xiàn)黃芪多糖(APS)可以增強(qiáng)胰島素敏感性。又將實(shí)時(shí)PCR和RT-PCR分析，在通過增強(qiáng)肝內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(ER)的適應(yīng)能力之后，發(fā)現(xiàn)APS能增加胰島素敏感性和降糖活性[19]。

1.4 抗炎

炎癥學(xué)說曾認(rèn)為，炎癥因子通過與脂肪內(nèi)分泌、免疫系統(tǒng)、氧化應(yīng)激三者相互作用引起胰島素分泌和β細(xì)胞結(jié)構(gòu)與功能的障礙[20]，最終導(dǎo)致糖尿病。越來越多證據(jù)表明炎癥的過程與DM的發(fā)展有關(guān)。黃芪可能控制DM周圍神經(jīng)病變過度炎癥反應(yīng)[21]。炎癥反應(yīng)分泌反應(yīng)因子IL18與ILβ[22]，并通過降低抗炎反應(yīng)因子IL18與ILβ表達(dá)來緩解DM腎損傷[23]。有研究結(jié)果顯示，黃芪多糖(APS)可以有效降低DM大鼠的TNF-α、IL-6、C反應(yīng)蛋白(CRP)表達(dá)，表明APS可以降低大鼠體內(nèi)炎癥反應(yīng)[24]。黃芪甲苷(AS-Ⅳ)干預(yù)脂多糖(LPS)誘導(dǎo)的急性炎癥反應(yīng)是通過改變轉(zhuǎn)錄因子AP-1以及NF-kB信號(hào)通路來實(shí)現(xiàn)的[25]。一些發(fā)現(xiàn)表明，新型抗炎劑AS-Ⅳ減弱糖尿病大鼠DN的方式是減弱NF-kB介導(dǎo)的炎癥基因[26]。AS-Ⅳ可能有助于預(yù)防或治療炎癥性疾病。

1.5 降低氧化應(yīng)激

根據(jù)實(shí)驗(yàn)表明抑制TGF-β1/Smad2信號(hào)通路去減低NADPH氧化酶4(Nox4)，發(fā)現(xiàn)AS-Ⅳ可以抑制DM中血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡[27]。AS-Ⅳ調(diào)節(jié)蛋白激酶C(PKC)活性并且完善細(xì)胞骨架重塑，達(dá)到減少內(nèi)皮細(xì)胞的高糖屏障損傷[28-29]。根據(jù)實(shí)驗(yàn)中對(duì)比，谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)組和SOD組活性增長(zhǎng)，只有丙二醛(MDA)組MDA水平降低，發(fā)現(xiàn)AS-F對(duì)模型大鼠的保護(hù)作用與降低氧化應(yīng)激水平有關(guān)[30]。AS-Ⅳ通過激活Nrf2-ARE通路，增高核轉(zhuǎn)移活性，改善氧化酶基因，從而更大程度地保護(hù)胰島β細(xì)胞[31]。實(shí)現(xiàn)有效降低DM大鼠體脂、血糖量，防治DM患者進(jìn)一步氧化應(yīng)激。

2 黃芪治療DM并發(fā)癥作用機(jī)制

2.1 糖尿病腎病

糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)是糖尿病(DM)的常見并發(fā)癥之一。糖尿病患者長(zhǎng)期處于高血糖、高血壓、高血脂的生理狀態(tài)，會(huì)加速糖尿病患者腎臟腑功能的衰竭，這是使患者最終進(jìn)入終末期腎衰竭階段的主要原因[32]。糖尿病患者腎臟損傷往往悄悄出現(xiàn)，不易被察覺，癥狀也不明顯。所以在早期大多數(shù)患者未能加以控制，不自知地任由腎功能不可逆轉(zhuǎn)地衰退，到了中晚期，直接發(fā)展成糖尿病腎病，治療難度大大提高。

黃芪通過優(yōu)化髓質(zhì)NO合酶和腎臟皮質(zhì)表達(dá)，實(shí)現(xiàn)控制NO水平并減少尿蛋白[33]，加快腎功能恢復(fù)，且安全性高。又有實(shí)驗(yàn)通過影響其糖原代謝，實(shí)現(xiàn)對(duì)DN病變的保護(hù)作用[34]。高崇婷等[35]以黃芪甲苷(AS-Ⅳ)聯(lián)合骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(BMSCs)治療DN大鼠，發(fā)現(xiàn)DN大鼠腎組織的腎臟足細(xì)胞轉(zhuǎn)分化和氧化應(yīng)激功能得到改善，蛋白尿減少，對(duì)腎臟達(dá)到保護(hù)作用。也有研究使用黃芪甲苷(AS-Ⅳ)去抑制PI3K/Akt /FoxO1信號(hào)通路以增加腎組織細(xì)胞自噬活性[36]，延緩DN的發(fā)展速度。黃芪通過減輕炎癥反應(yīng)、降糖來防治DN[37]。分別上調(diào)腎小球足細(xì)胞Nephrin和下調(diào)腎小球足細(xì)胞Desmin的蛋白表達(dá)[38]，發(fā)現(xiàn)黃芪多糖(APS)在濃度與時(shí)間都不同的情況下依舊可以防治DN，這可能是治療DN的主要靶點(diǎn)。

2.2 糖尿病血管病變

血管病變多發(fā)生于下肢，也是造成DM患者肢端干性壞疽[39]，進(jìn)而導(dǎo)致殘疾的主要原因。內(nèi)皮功能障礙被認(rèn)為是糖尿病血管病變(diabetic angiopathy，DA)發(fā)病機(jī)制中的一個(gè)重要因素[40]。早期糖尿病血管病變多表現(xiàn)為內(nèi)皮細(xì)胞活性的增大以及血糖控制的功能異常[41]。黃芪可以通過刺激血管平滑肌細(xì)胞(VSMC)后產(chǎn)生一氧化氮(NO)，這樣就減少了VSMC的產(chǎn)生[42]，使周期細(xì)胞停滯不前。又有實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，黃芪還可以通過減少內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡、提高血管通透性的方式[43]，去保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞。

2.3 糖尿病視網(wǎng)膜病變

糖尿病視網(wǎng)膜病變( diabetic retinopathy，DR)為最常見的DM并發(fā)癥之一。嚴(yán)重者會(huì)導(dǎo)致失明，這是不可逆的[44]。劉完素《宣明論方·消渴總論》中提到：“可變?yōu)槿改炕騼?nèi)障”，此處說的就是糖尿病并發(fā)癥視網(wǎng)膜病變。根據(jù)實(shí)驗(yàn)得知，黃芪的其他有效成分槲皮苷和山柰酚可通過RELA、FOS、EGFR1、MAPK8、ESR1等靶點(diǎn)參與各信號(hào)通路減輕視網(wǎng)膜缺血、缺氧[45]。并通過黎國(guó)英等[24]的實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)只要黃芪多糖(APS)劑量到位，就能對(duì)DR起到緩解作用。通過探討血清抵抗素、血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)與DR之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)新生血管的形成可以使血清抵抗素有效作用于DR[46]。根據(jù)研究表明，黃芪甲苷(AS-Ⅳ)為視網(wǎng)膜醛糖還原酶(AR)的抑制劑，能更好地緩解db/db模型大鼠視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞(RGCs)的功能障礙[47]。

2.4 糖尿病心肌病

糖尿病心肌病(diabetic cardiomyopathy,DCM)是一種特異性心肌病，是糖尿病的獨(dú)立并發(fā)癥[48]。它起病隱匿，發(fā)展迅速[49]。王瑜等[50]以STZ溶液誘導(dǎo)的DM大鼠DCM模型作為研究對(duì)象，發(fā)現(xiàn)黃芪多糖(APS)可以有效改善大鼠的心肌損傷，并且抑制MAPK 信號(hào)通路活性。鏈脲佐菌素誘導(dǎo)過的DM大鼠分別加入黃芪多糖(APS)和生理鹽水(NS)，結(jié)果表明黃芪多糖(APS)可以抑制倉(cāng)鼠的糖尿病性心肌病，這取決于對(duì)局部心臟糜酶-Ang Ⅱ 系統(tǒng)的抑制[51]。黃芪多糖(APS)治療DCM的作用是通過抑制內(nèi)源性、外源性途徑，去調(diào)節(jié)線粒體中Bax與Bcl-2之間的比例去促凋亡蛋白表達(dá)[52]。李昌盛等[53]建立CHF大鼠模型，發(fā)現(xiàn)黃芪甲苷(AS-Ⅳ)可以減少心衰大鼠心肌細(xì)胞凋亡，改善血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)。AS-Ⅳ對(duì)DCM具有明顯的防治作用[54]，可能與下調(diào)心肌組織 P-Cx3 表達(dá)有關(guān)[53]。

2.5 糖尿病足潰瘍

糖尿病足潰瘍(diabetic foot ulcers，DFUs)是指DM患者的局部神經(jīng)病變或身體下肢部分微循環(huán)障礙引起的足部感染或更深層的組織破壞[55]。中藥可以加快DFUs的恢復(fù)，使致殘乃至截肢的概率大大降低[56]，減少患者的心理壓力。黃芪具有療瘡、托毒生肌的功效。根據(jù)劉曉夢(mèng)等[57]的研究，黃芪桂枝五物湯可以促進(jìn)微循環(huán)，方中黃芪占比較大，能起到明顯控糖作用，調(diào)節(jié)神經(jīng)傳導(dǎo)功能，減輕疼痛感以緩解病情。根據(jù)周倩等[58]研究發(fā)現(xiàn)，黃芪多糖(APS)在10～160 ug/mL濃度范圍內(nèi)，可以加快體外培養(yǎng)的糖尿病足潰瘍Fb細(xì)胞增殖的數(shù)量，推遲細(xì)胞的衰老。通過比對(duì)含黃芪培養(yǎng)液與不含黃芪培養(yǎng)液分別培養(yǎng)后成纖維細(xì)胞透明質(zhì)酸合成酶mRNA表達(dá)RT-PCR的結(jié)果，證實(shí)黃芪可以促進(jìn)糖尿病足潰瘍處成纖維細(xì)胞功能的恢復(fù)[59]。

3 總結(jié)

黃芪是一味傳統(tǒng)的補(bǔ)氣藥，治療DM及其并發(fā)癥有著極高的使用率。黃芪甲苷、黃芪多糖與黃芪黃酮類作為黃芪的主要成分，藥理作用已經(jīng)被專業(yè)人員反復(fù)研究，并且其治療作用機(jī)制已逐漸清晰。臨床上，單味中藥發(fā)揮出的藥效很有限，一些藥對(duì)、成方的治療體系更為完善，如黃芪-當(dāng)歸、黃芪-葛根、黃芪-山藥，防己黃芪湯、補(bǔ)陽(yáng)還五湯、黃芪湯等，廣受學(xué)者們的關(guān)注。相信隨著研究的不斷深入，臨床使用范圍將不斷擴(kuò)大，會(huì)更有利于臨床精準(zhǔn)用藥和治療。