從異病同治探討腸道菌群對膽石癥濕熱病理的影響

王素英，閔莉*

(1.福建中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)證研究基地，福建 福州 350122；2.福建省中醫(yī)健康狀態(tài)辨識重點(diǎn)實驗室，福建 福州 350122)

膽囊結(jié)石，中醫(yī)稱為膽石癥，常被劃分為中醫(yī)學(xué)“膽脹”“脅痛”“黃疸”等病范疇，是消化系統(tǒng)臨床常見疾病，其中大部分為膽固醇結(jié)石，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究證實，膽固醇代謝異常，致使肝臟分泌的膽汁內(nèi)膽固醇過飽和是膽石癥重要的發(fā)病機(jī)理[1]。隨著經(jīng)濟(jì)社會的發(fā)展，我國居民膳食結(jié)構(gòu)、生活習(xí)慣等發(fā)生巨大變化，其發(fā)病率呈現(xiàn)逐年增多趨勢[2]。近年來眾多研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群通過發(fā)揮一系列作用在膽石癥的形成發(fā)展中扮演著重要的角色[3]，據(jù)臨床治療情況及相關(guān)調(diào)查結(jié)果得知，濕熱蘊(yùn)結(jié)是膽石癥常見的臨床證型和病理基礎(chǔ)[4-6]，濕熱質(zhì)、痰濕質(zhì)也是膽石癥人群最常見的體質(zhì)[7-9]。濕熱內(nèi)蘊(yùn)是多種疾病常見的發(fā)病機(jī)理，膽固醇結(jié)石濕熱證的病理生物學(xué)機(jī)制尚不夠明確，中醫(yī)學(xué)“異病同治”理論講究對證的核心把握，故根據(jù)其他疾病濕熱證的發(fā)病機(jī)理共性可推測出膽石癥濕熱證的某些病理機(jī)制。課題組前期研究證實，膽固醇代謝相關(guān)因子的表達(dá)異常是其發(fā)病的分子生物學(xué)機(jī)制之一[10]，因此，立足于“異病同治”理論，探討腸道菌群對膽石癥濕熱病理的影響，大膽提出“腸道菌群可能通過影響膽固醇-膽汁酸代謝相關(guān)因子的表達(dá)導(dǎo)致膽石癥濕熱證發(fā)生”的想法，進(jìn)一步豐富完善膽石癥濕熱證的病理機(jī)制，為其后續(xù)實驗研究及臨床診療提供新思路。

1 異病同治，“證”為之要

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，證是疾病發(fā)展某一階段的病位、病因、病性、癥狀、體征、邪正盛衰狀態(tài)等的綜合病理概括，是病機(jī)與證候的統(tǒng)一體[11]，也是疾病階段性本質(zhì)的體現(xiàn)。中醫(yī)診療強(qiáng)調(diào)“辨證論治”，曹穎甫有言：“唯能識證者方能治病”，證辨識準(zhǔn)確是后續(xù)臨床療效的重要保障。在此理論基礎(chǔ)的指導(dǎo)下，即便是不同的疾病發(fā)展到同一階段或有相同的病機(jī)表現(xiàn)出相似的證型，也可以采用相同的治法“異病同治”。病，指機(jī)體受到致病邪氣影響，正氣在與其抗?fàn)庍^程中臟腑、陰陽、氣血等出現(xiàn)異常變化的動態(tài)生命過程，不同疾病間或某一疾病在發(fā)生發(fā)展過程中其病理狀態(tài)更存在多種差異，若僅靠辨病達(dá)到治療目的或明晰不同疾病間的聯(lián)系存在太多易變和不確定因素。異病同治是中醫(yī)辨證論治思想的延伸，其關(guān)鍵是立足于證的辨識，而不是局限于病的異同，核心在于抓住不同疾病的矛盾共性——同證。

異病同治從古至今都對臨床治療有重要指導(dǎo)意義?！督饏T要略》在消渴小便不利淋病脈證篇中提到曰：“男子消渴，小便反多，以飲一斗，小便一斗，腎氣丸主之?！毕什〉幕静C(jī)為陰津虧耗、燥熱偏盛，下消病機(jī)以腎陽虧虛為主導(dǎo)，膀胱失約，故飲一溲一、小便量多。虛勞病病脈證篇也有記載曰：“虛勞腰痛，少腹拘急，小便不利者，八味腎氣丸主之?！蹦I陽不足，腰府易為寒邪所擾，常有腰痛、少腹拘急疼痛之癥，腎陽虧虛，行氣化水無力，則小便不利。二者雖不是同一種疾病，且小便量多少有明顯差異，但其病機(jī)均為腎陽虛弱，而致膀胱氣化失常，以腎陽虛為主證，因而兩病治療同用腎氣丸以補(bǔ)腎助陽，均可取得良好療效。張曼等[12]提出異病同治關(guān)鍵在于抓住疾病的主要病機(jī)，并認(rèn)為可立足于氣機(jī)郁滯這一病機(jī)，運(yùn)用柴胡疏肝散達(dá)到對抑郁癥、慢性非萎縮性胃炎、乳腺增生等病異病同治的效果。臨床證實，四妙勇安湯可通過解毒、活血、滋陰等作用，達(dá)到對動脈粥樣硬化與血栓閉塞性脈管炎異病同治的良好效果[13]；李藝博等[14]通過相關(guān)生信分析手段進(jìn)一步預(yù)測了其異病同治的潛在分子生物學(xué)機(jī)制，為后續(xù)研究四妙勇安湯異病同治動脈粥樣硬化與血栓閉塞性脈管炎開拓新思路。由此可見異病同治除了對臨床治療具有重要的指導(dǎo)意義，在科研發(fā)展中也起到不可忽視的作用。在“同證”的幾種疾病間，依據(jù)已知的某病在這一“證”下的治療方法與病理機(jī)制，可為該證的另外幾種疾病治療提供借鑒與經(jīng)驗，并推測其未知的病理機(jī)制。

2 腸道菌群與濕熱蘊(yùn)結(jié)型膽石癥

2.1 從中醫(yī)病因、病機(jī)角度對腸道菌群的認(rèn)識

腸道菌群存在于胃腸道中，飲食結(jié)構(gòu)的改變，如長久飲食不節(jié)、恣食肥甘厚膩等，會直接影響腸道微生態(tài)的平衡，進(jìn)而導(dǎo)致部分代謝相關(guān)性疾病的發(fā)生發(fā)展[15-16]。相關(guān)動物實驗研究發(fā)現(xiàn)，長期食用高脂飲食會導(dǎo)致大鼠腸道菌群結(jié)構(gòu)紊亂增加結(jié)直腸癌的發(fā)病率[17]。“勞役過度，而損耗元?dú)狻?《內(nèi)外傷辨惑論》),元?dú)庾阅I中先天之精而生，賴脾胃運(yùn)化之水谷精微而養(yǎng)，在中醫(yī)學(xué)的論述中腸道菌群常被歸為“脾胃學(xué)說”[18-19]，故因勞倦過度而致病與腸道菌群失調(diào)引起臟腑功能紊亂之間有重要的聯(lián)系。譚雅彬[20]經(jīng)臨床試驗發(fā)現(xiàn)，與健康人相比，大腸癌術(shù)后脾腎陽虛證患者腸道菌群失衡，中藥治療脾腎陽虛證的機(jī)制與腸道微生態(tài)的改善相關(guān)。從中醫(yī)瘟疫論角度來看新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)，乃因感受外在疫戾之氣而致，患者除了表現(xiàn)出嚴(yán)重的呼吸道癥狀，也伴有明顯的胃腸道不適現(xiàn)象，《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第六版)》中也建議使用腸道微生態(tài)調(diào)節(jié)劑,以維持腸道微生態(tài)平衡，預(yù)防繼發(fā)感染[21]。肺與大腸相表里，調(diào)節(jié)腸道菌群可治療外邪所致的肺結(jié)核、病毒性肺炎、哮喘等多種肺部疾病。張琳萄等[22]經(jīng)動物實驗證實，HIV感染后，獼猴腸道菌群改變，腸道微環(huán)境動態(tài)平衡也被破壞，且其AIDS發(fā)生發(fā)展?fàn)顩r與腸道菌群的改變緊密相關(guān),由此可知，腸道微生態(tài)平衡失調(diào)是機(jī)體感受外邪的突出表現(xiàn)。

經(jīng)研究證實，腸道菌群可通過影響神經(jīng)系統(tǒng)造成精神障礙[23]；從相關(guān)臨床試驗結(jié)果分析來看，重度抑郁癥、精神分裂癥、阿爾茲海默病等精神情志異?；颊叩哪c道菌群和正常人相比均有明顯差異[24-26]，即中醫(yī)學(xué)常講的七情所傷、情志失調(diào)與腸道菌群的關(guān)系十分密切。

膽石癥可歸屬于中醫(yī)學(xué)“膽脹”“脅痛”“黃疸”等范疇，中醫(yī)認(rèn)為本病多是由于飲食不節(jié)、情志失調(diào)、勞倦過度、感受外邪等導(dǎo)致濕熱蘊(yùn)結(jié)、肝膽失疏、痰瘀交阻、肝失所養(yǎng)等多種因素相互影響，日久成石。綜合以上腸道菌群與中醫(yī)病因、病機(jī)關(guān)系的分析，映射了腸道菌群在膽石癥疾病進(jìn)程中所扮演著重要的角色[27-28]，各證型的膽石癥均可能會出現(xiàn)不盡相同的腸道菌群結(jié)構(gòu)的變化。

2.2 腸道菌群與多類疾病濕熱證相關(guān)

腸道菌群顧名思義存在于腸道中，隨著胃腸道一起參與機(jī)體各類物質(zhì)的消化吸收，與脾胃運(yùn)化水谷精微的功能同出一轍，此外，若腸道菌群動態(tài)平衡遭到破壞，就會出現(xiàn)脘腹脹痛、便溏等脾胃運(yùn)化失司的癥狀，故中醫(yī)常將腸道菌群歸論為“脾胃學(xué)說”[18-19]。加之章虛谷有言“濕熱之邪始雖外受，終歸脾胃”，且脾臟喜燥惡濕，便可知若脾胃為濕熱所困，腸道微生態(tài)也會出現(xiàn)紊亂的現(xiàn)象。江月斐等[29]經(jīng)臨床試驗發(fā)現(xiàn)，腹瀉型腸易激綜合征患者的腸道菌群和正常人相比有明顯區(qū)別，且腹瀉型腸易激綜合征脾胃濕熱證患者與腹瀉型腸易激綜合征脾虛證患者的腸道微生態(tài)結(jié)構(gòu)也存在不同。初旭等[30]經(jīng)臨床試驗發(fā)現(xiàn)，與健康人相比，結(jié)腸癌濕熱證患者腸道菌群豐度出現(xiàn)異常，提出大腸桿菌可能是促使結(jié)腸癌濕熱證發(fā)病、發(fā)展的機(jī)制之一。

《素問·至真要大論》中載：“濕淫所勝”，若濕熱之邪壅塞脾土太過會反侮肝木，導(dǎo)致肝膽疏泄失常，腸道菌群失調(diào)也會導(dǎo)致肝膽疾病濕熱證候的發(fā)生。徐由立等[31]經(jīng)臨床試驗發(fā)現(xiàn)，與健康人相比，慢性乙肝患者的腸道菌群明顯失調(diào)，且慢性乙肝脾胃濕熱證和肝郁脾虛證患者的腸道菌群結(jié)構(gòu)也存在差異。除消化系統(tǒng)外，內(nèi)分泌系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)甚至骨科、皮膚科等疾病的濕熱證型均存在腸道微生態(tài)異常的表現(xiàn)。趙啟菡[32]經(jīng)臨床研究發(fā)現(xiàn)，濕熱證與非濕熱證糖尿病腎臟病患者的部分腸道菌群組成上存在差異，某些菌屬與濕熱證的發(fā)生存在相關(guān)。鄧力[33]通過觀察比較正常環(huán)境下和濕熱環(huán)境下的流感小鼠腸道微生態(tài)及黏膜免疫狀況，證實濕熱致病的本質(zhì)是腸道菌群的紊亂引發(fā)腸道黏膜免疫功能下調(diào)。陳弋等[34]經(jīng)動物實驗發(fā)現(xiàn)，與正常小鼠相比，濕熱型溫病小鼠腸微生態(tài)結(jié)構(gòu)紊亂。曹曄文[35]通過臨床試驗發(fā)現(xiàn)，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎各證型患者之間腸道菌群的結(jié)構(gòu)存在差異，濕熱型類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的腸道菌群存在特異性改變。習(xí)婧[36]通過臨床調(diào)查與實驗研究發(fā)現(xiàn)，濕熱型中重度痤瘡患者腸道菌群中melaninogenica菌種豐度較高，非濕熱型患者腸道內(nèi)普雷沃菌屬豐度偏低，腸道菌群的變化可能是濕熱證誘發(fā)的關(guān)鍵?；萑A英[37]通過動物實驗發(fā)現(xiàn)，腸道濕熱證泄瀉小鼠腸道微生態(tài)失衡，通過中藥治療后小鼠腸道菌群失調(diào)狀況得到改善。腸道菌群可作為中藥治療濕熱證的作用靶點(diǎn)，為臨床防治濕熱證提供新思路。

以上大量臨床與動物實驗證明濕熱證與腸道菌群之間存在相關(guān)性，腸道菌群的變化可能是濕熱證的病理表現(xiàn)或誘發(fā)機(jī)制，某些特定腸道菌群可作為濕熱證早期診斷的客觀評價指標(biāo)，總結(jié)眾多相關(guān)文獻(xiàn)得知，濕熱蘊(yùn)結(jié)在膽石癥的發(fā)生、發(fā)展中占據(jù)重要地位[5-9]，據(jù)此推測膽石癥濕熱證的發(fā)病機(jī)制與腸道菌群相關(guān)，腸道菌群失衡可能是導(dǎo)致膽石癥濕熱蘊(yùn)結(jié)的關(guān)鍵。

3 腸道菌群影響膽固醇-膽汁酸代謝誘發(fā)膽石癥

腸道菌群在人體內(nèi)可通過各種反應(yīng)途徑，參與物質(zhì)及能量代謝，并在炎癥、免疫防御等方面發(fā)揮重要的作用[38-40]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究證明，膽石癥的發(fā)生受到腸道菌群的影響[27-28]，吳韜等[41]經(jīng)實驗研究證明，膽結(jié)石患者存在腸道菌群結(jié)構(gòu)失衡的狀況且膽道菌群部分源于腸道菌群。膽固醇代謝異常是公認(rèn)的膽石癥發(fā)病機(jī)理之一[1]，腸道菌群能通過相關(guān)酶促反應(yīng)來調(diào)節(jié)膽汁酸的合成[42]，進(jìn)而影響膽固醇-膽汁酸代謝，造成膽結(jié)石的發(fā)生。

腸道菌群對膽汁酸代謝的影響主要是通過介導(dǎo)法尼酯衍生物X受體(farnesoid X receptor，F(xiàn)XR)和G蛋白偶聯(lián)膽汁酸受體1(G protein coupled bile acid receptor 1，GPBAR1，又稱TGR5)的表達(dá)實現(xiàn)的。膽固醇在肝細(xì)胞內(nèi)經(jīng)過膽固醇7ɑ-羥化酶(cholesterol 7ɑ-hydroxylase，CYP7A1)或中甾醇 27ɑ-羥化酶(sterol 27ɑ-hydroxylase，CYP27A1)代謝形成結(jié)合型初級膽汁酸[43]，經(jīng)腸肝循環(huán)進(jìn)入腸道后，腸道菌群中產(chǎn)膽汁酸鹽水解酶(bile acid salt hydrolase，BSH)的細(xì)菌又將其修飾、催化為游離型膽汁酸[44]，當(dāng)回腸上皮細(xì)胞內(nèi)游離膽汁酸濃度升高時，可激活腸道內(nèi)FXR，進(jìn)而促使腸上皮細(xì)胞分泌促進(jìn)成纖維細(xì)胞生長因子19(fibroblast growth factor 19，F(xiàn)GF19,在嚙齒動物中以FGF15的形式存在)，F(xiàn)GF19/15隨著血液循環(huán)在肝細(xì)胞表面結(jié)合并激活FGF受體4(fibroblast growth factor receptor 4，F(xiàn)GFR4)及其輔助受體Klothoβ蛋白形成的FGFR4-Klothoβ復(fù)合物，從而促使細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶1/2(extracellular regulated protein kinase 1/2，ERK1/2)和 c-Jun 氨基末端蛋白激酶(C-Jun N-terminal protein kainse，JNK)磷酸化，抑制膽固醇7-羥化酶(cholesterol 7-alpha hydroxylase，CYP7A1)的表達(dá)，導(dǎo)致肝臟內(nèi)膽固醇代謝為膽汁酸減少，即肝臟會分泌更多的膽固醇過飽和膽汁，促進(jìn)膽結(jié)石的發(fā)生[40,45-46]。此外腸道中具有7ɑ-脫羥基酶活性的菌群可以將初級膽汁酸轉(zhuǎn)化為次級膽汁酸，引發(fā)膽固醇結(jié)石[47]。次級膽汁酸石膽酸(DCA)和脫氧膽酸(LCA)增多，會進(jìn)一步激活G蛋白偶聯(lián)膽汁酸受體1(G protein coupled bile acid receptor 1，GPBAR1，又稱TGR5)，GPBAR1可通過進(jìn)一步激活cAMP-PKA信號通路，介導(dǎo)Na+依賴性膽酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)體(apical sodium dependent bile salt ranspor-ter，ASBT)調(diào)節(jié)控膽汁酸的重吸收，造成膽汁中膽固醇與膽汁酸的比例失衡，讓膽汁維持過飽和狀態(tài)，促發(fā)膽結(jié)石[48-52]。苗彬等[53]通過臨床試驗發(fā)現(xiàn)，膽石癥患者膽汁內(nèi)次級膽汁酸DCA比例較非膽石癥患者升高，加之臨床試驗中也發(fā)現(xiàn)，膽石癥患者腸道菌群的確發(fā)生明顯的失調(diào)[27-28]，更加證實了腸道菌群通過調(diào)控膽汁酸-膽固醇代謝參與膽石癥的發(fā)生發(fā)展，并起到不可忽視的作用。

4 小結(jié)

綜上研究表明，腸道菌群失調(diào)與濕熱證候的發(fā)生密切相關(guān)，膽石癥與腸道菌群之間也存在明顯的相關(guān)性，基于課題組前期的研究成果，膽固醇代謝相關(guān)因子的表達(dá)異常是膽石癥濕熱證的分子生物學(xué)機(jī)制之一[10]，本文在異病同治理論的指導(dǎo)下，提出假說“腸道菌群紊亂導(dǎo)致膽汁酸-膽固醇代謝異常是膽石癥濕熱證的病理本質(zhì)”，由此推測具有清熱利濕作用的中藥具有調(diào)節(jié)腸道菌群失衡的作用，進(jìn)而影響膽石癥的疾病進(jìn)程，提示腸道菌群或可成為中醫(yī)論治濕熱蘊(yùn)結(jié)型膽石癥的新切入點(diǎn)，并為后續(xù)深入的實驗研究提供新思路。本文雖提出腸道菌群對膽石癥濕熱病理影響的假說，但是缺乏實驗驗證，存在不足，為進(jìn)一步驗證該假說，課題組需要通過進(jìn)行相關(guān)的動物實驗或臨床研究，明確腸道微菌群失調(diào)導(dǎo)致膽石癥濕熱證發(fā)生的相關(guān)微觀機(jī)制，從宏觀、中觀、微觀全面地探討腸道菌群對膽石癥濕熱病理影響的中醫(yī)本質(zhì)，為中醫(yī)藥從調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)防治濕熱蘊(yùn)結(jié)型膽石癥提供理論依據(jù)。