從“有故無殞”探析有毒中藥在抗腫瘤治療中的應(yīng)用Δ

譚思雨，楊國旺

(1.北京中醫(yī)藥大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，北京 100029； 2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院腫瘤科，北京 100010)

目前，我國惡性腫瘤的發(fā)病率和病死率均高于全球平均水平，惡性腫瘤已成為嚴(yán)重威脅我國居民健康的主要疾病之一[1-2]。中醫(yī)藥歷史源遠(yuǎn)流長，歷代醫(yī)家守正創(chuàng)新，傳承發(fā)展中醫(yī)抗腫瘤治療體系，有毒中藥抗腫瘤治療取得了一定的成效。《素問·六元正經(jīng)大論》中提出“有故無殞”的理論，指導(dǎo)著有毒中藥抗腫瘤治療的科學(xué)應(yīng)用。本文將基于“有故無殞”的中醫(yī)理論，通過詮釋其本義，初步對有毒中藥抗腫瘤治療的臨床應(yīng)用進行探討。

1 “有故無殞”的涵義

《素問·六元正紀(jì)大論》記載，“黃帝問曰：婦人重身，毒之何如？岐伯曰：有故無殞，亦無殞也……大積大聚，其可犯也，衰其大半而止，過者死”。古代對“有故無殞”的解釋，明代醫(yī)家張景岳在《類經(jīng)》中述：“大積大聚之故，有是故而用是藥，所謂有病則病受之?！碧拼t(yī)家王冰注：“故，謂有大堅癥瘕，痛甚不堪，則治以破積愈癥之藥。是謂不救必乃盡死，救之蓋存其大也，雖服毒不死也?！?996年出版的《中醫(yī)名詞術(shù)語精華辭典》[3]中將“有故無殞”解釋為“治療學(xué)術(shù)語，系一種用藥法則。故，緣故。殞，死亡。指臨床用藥時，雖藥性峻猛，只要有相應(yīng)病證，藥證相符，就不會出現(xiàn)危險”?！坝泄薀o殞”提出妊娠期婦女有疾，在辨證施治的基礎(chǔ)上可使用藥物，即便是應(yīng)用有毒藥物也無性命之虞。經(jīng)過古代醫(yī)家對其理論的剖析及實踐檢驗，“有故無殞”已經(jīng)逐漸演變?yōu)榕R證用藥原則，豐富了腫瘤患者的中醫(yī)臨床診療。在使用有毒中藥的時候，需斟酌權(quán)衡，有毒之藥若是施治精準(zhǔn)即可事半功倍，如果用藥不當(dāng)難免貽害無窮。

2 “有故無殞”切合腫瘤的病因病機

明末清初醫(yī)家李中梓在《內(nèi)經(jīng)知要》中解釋“有故無殞”：“有孕曰重身。毒之。用毒藥也。故者，如下文大積大聚之故。有是故而用是藥，所謂有病則病當(dāng)之，故孕婦不殞，胎亦不殞也?！睆娬{(diào)了診療上要明確病因病機，對癥下藥，有故則故受之，于機體無殆。腫瘤病因病機復(fù)雜，診療也具有其特殊性。國醫(yī)大師周仲瑛教授闡明癌毒是在臟腑功能失調(diào)、氣血郁滯的基礎(chǔ)上，受內(nèi)外多種因素誘導(dǎo)而成，是導(dǎo)致惡性腫瘤發(fā)生、發(fā)展的一類特異性致病因子[4]。徐荷芬教授認(rèn)為癌毒是重要病理因素，癌毒內(nèi)盛致使正虛更甚，最終導(dǎo)致正氣潰散，癌毒流散、轉(zhuǎn)移，在治療上需要“解毒”[5]。近10年的文獻(xiàn)挖掘，發(fā)現(xiàn)中醫(yī)“癌毒”本質(zhì)包括易傷正氣、其性沉伏、發(fā)病猛烈、其性善行、易與痰瘀凝結(jié)[6]。綜各家所言，腫瘤的發(fā)生發(fā)展是基于臟腑功能失調(diào)，夾以氣滯血瘀痰凝，導(dǎo)致正虛邪盛?！坝泄薀o殞”正合腫瘤的病因病機，進一步闡釋了抗腫瘤治療雖藥性峻烈，然機體陰陽失衡，病之所趨，亦有病當(dāng)之，并無損正之虞。

3 “有故無殞”指導(dǎo)有毒中藥的臨床應(yīng)用

《周禮》記載：“醫(yī)師掌醫(yī)之政令，聚毒藥以供醫(yī)事?！碧拼t(yī)家王冰言：“能攻其病則謂之毒藥”。古代很長一段時間藥毒一體，直至《神農(nóng)本草經(jīng)》將中藥劃分為有毒、無毒。目前，有毒中藥分級的依據(jù)多來源于歷代本草經(jīng)驗以及中藥古籍，《中華本草》將毒性中藥分為“大毒”“有毒”和“小毒”3類；2000年版至2020年版《中華人民共和國藥典》的分級標(biāo)準(zhǔn)一致，分為“有大毒”“有毒”和“有小毒”3類[7]。中藥毒性分為廣義和狹義，廣義的毒指藥物的偏性，而狹義的毒指中藥對機體的不良反應(yīng)，“有故無殞”所提及的毒即指狹義的毒性，強調(diào)藥證對應(yīng)，即使妊娠期應(yīng)用有毒中藥也不會流產(chǎn)[8]。腫瘤病勢篤重，病因多端?！夺t(yī)學(xué)正傳》言：“外有大毒之疾，必用大毒之藥以攻之?！贬槍︻B瘴痼疾，因勢利導(dǎo)，辨證用藥可直達(dá)病所。取藥毒、攻邪毒正是中醫(yī)辨證治療的精髓，藥理研究和臨床探索也證實有毒中藥抗腫瘤確有療效[9]。

3.1 以毒攻毒，以偏糾偏

《類經(jīng)》中闡述：“藥以治病，因毒為能，所謂毒者，因氣味之偏也?！闭f明具有治療作用的藥物往往也具有偏性，治療的過程就是以藥物的偏性糾正人體的偏性，達(dá)到以毒攻毒、以偏糾偏的目的。考慮癌毒猛烈頑固，患者正氣強盛，則非攻不克，臨床上常借以毒藥性峻力猛的特點以攻頑除堅[10]。陳樹泉運用大劑量半夏(30 g)為主藥治療惡性腫瘤[11]。有研究對91例放化療后的鼻咽癌患者使用含蜈蚣的復(fù)方煎劑維持治療，周期性使用大劑量生南星，未觀察到明顯不良反應(yīng)[12]。研究結(jié)果顯示，雷公藤甲素誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡以抗腫瘤，且雷公藤甲素在病理狀態(tài)下小鼠中的肝毒性反應(yīng)比正常生理狀態(tài)下的肝毒性反應(yīng)要輕[13]。惡性腫瘤毒邪痼結(jié)，其發(fā)生發(fā)展非一日而成，“有故無殞”理論具有安全性意義，指導(dǎo)有毒中藥抗腫瘤治療?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究驗證，有毒中藥的相關(guān)成分可能通過誘導(dǎo)正常細(xì)胞凋亡產(chǎn)生毒性，但同時有毒中藥也誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡從而抑制腫瘤增殖，進一步產(chǎn)生抗腫瘤活性[14]。

3.2 毒效相彰，效專力宏

《本草乘雅半偈》有言：“毒藥攻病, 不得不下毒手, 亦不得輕下毒手?！彼幬镉行С煞值亩拘钥赡芘c其藥性相關(guān)，故應(yīng)用有毒中藥當(dāng)辨證看待其毒性和藥性。藥物毒性的大小、性味的偏盛，在很大程度上影響甚至決定著疾病的治療效果[15]。“病大藥大，病毒藥毒”，火神派運用大劑量附子治療實寒證或陽虛重證，439首火神派名家處方統(tǒng)計結(jié)果顯示，附子平均劑量為45.78 g[16]。數(shù)據(jù)分析結(jié)果顯示，細(xì)辛的藥性決定了其毒性與效能兼存，明確其用藥指征對于臨床合理用藥有著重要的意義[17]。實驗結(jié)果證實，砒霜中的毒性成分三氧化二砷可以誘導(dǎo)早幼粒細(xì)胞白血病細(xì)胞凋亡[18]；蜈蚣提取物對多種腫瘤細(xì)胞系具有細(xì)胞毒性[19]；蟾蜍提取物華蟾素具有廣譜細(xì)胞毒性，可抑制多種惡性腫瘤細(xì)胞增殖[20]。臨證時需考慮毒性藥物的炮制方法、配伍組方等，知藥善任。動物實驗結(jié)果表明，生甘遂、醋甘遂及其提取物對癌性腹水模型大鼠的損傷均可起到緩解的作用，且甘遂醋炙后毒性較生甘遂低[21]。有毒半夏的多糖提取物可以抑制腫瘤細(xì)胞增殖[22]；半夏配伍生姜不僅可以減毒，而且可協(xié)同促進腫瘤細(xì)胞凋亡[23]。在不同的病理(病證)狀態(tài)下，部分中藥的毒性成分與藥效成分可以發(fā)生轉(zhuǎn)換，影響有毒中藥“毒與效”的因素很多，包括藥物因素、機體的狀態(tài)和臨床應(yīng)用的方法[24]。“有故無殞”體現(xiàn)有毒中藥“毒與效”之間的關(guān)系，不能孤立地一分為二地看待藥物有無毒性，臨證據(jù)病定治，效專力宏。

3.3 以平為期，中病即止

《素問·五常政大論》云：“大毒治病，十去其六，常毒治病，十去其七?！薄峨s病廣要·積聚》言：“以大毒之劑攻之，積不能除，反傷正氣，終難治也，醫(yī)者不可不慎?！倍拘运幬锟芍尾∫嗄苤虏?，臨證應(yīng)用有毒中藥不得不慎重，現(xiàn)階段對腫瘤治療的認(rèn)識已經(jīng)從“根除腫瘤”逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)椤皫Я錾妗?，即控制腫瘤發(fā)展、提高生活質(zhì)量和延長總生存期為抗惡性腫瘤治療的終極目標(biāo)[25]。充分理解“有故無殞”理論，應(yīng)看到其后的“衰其大半而止”，斷不可一味猛攻，使用解毒類抗腫瘤藥應(yīng)顧護正氣，兼顧祛邪與扶正[26]。國醫(yī)大師劉嘉湘認(rèn)為治療惡性腫瘤往往采用攻毒祛邪類藥物，其中多為峻烈有毒之品，提出以祛邪不傷正為度[27]。《圣濟總錄》言：“然毒藥攻邪, 不必過劑, 過則反傷正氣?！辈煌昧恐兴幾饔糜诓煌磻?yīng)性人體時的藥效存在一定的差異，不同反應(yīng)性的人體呈現(xiàn)不同類型的病證，中藥對不同性質(zhì)病證的量效曲線是不同的[28]。惡性腫瘤作為慢性疾病，其治療是有一定過程的，如何選擇有毒中藥應(yīng)用的終點是一個關(guān)鍵?！八テ浯蟀攵埂笔窃u價“有故無殞”理論治療效果的重要法度。

3.4 藥證相應(yīng)，貫穿始終

宋代醫(yī)家唐慎微在《重修政和經(jīng)史證類備用本草》中有言：“凡服藥多少……緣人氣有虛實，年有老少，病有新久，藥有多毒少毒，更在逐事斟量”。清代醫(yī)家周學(xué)海在《讀醫(yī)隨筆》中曰：“治病者當(dāng)求各病專本，而對治之，方稱精切。”腫瘤癥狀紛繁復(fù)雜，病情變化多端，已有研究發(fā)現(xiàn)腫瘤進展中辨證施治的分子基礎(chǔ)[29]。藥證相應(yīng)，對“故”下藥，應(yīng)根據(jù)患者的特點調(diào)整用藥方案，保障有毒中藥使用的安全性。實驗結(jié)果驗證，何首烏的肝毒性與中醫(yī)不同證候存在一定的關(guān)聯(lián)性，對證使用時較為安全，而藥不對證時，導(dǎo)致肝損傷的風(fēng)險增加[30]。細(xì)辛對證用于大鼠時主要體現(xiàn)的是治療作用,不體現(xiàn)腎毒性[31]。莪術(shù)對正常和血瘀證小鼠子代神經(jīng)發(fā)育的毒性存在差異，對正常小鼠的毒性作用較血瘀證小鼠明顯[32]。腫瘤治療要整體看待藥物與機體之間的關(guān)系，“有是證，用是藥”，既要考慮病例的特點、病理狀態(tài)下機體的耐受程度，又要兼顧藥效與毒效的平衡。“有故無殞”理念不是打破用藥限制，而是以辨證論治為前提，將所故對所治，所治選所藥，充分發(fā)揮藥物的治療效果，減輕對機體的不良反應(yīng)，科學(xué)應(yīng)用有毒中藥合理抗腫瘤治療。

4 小結(jié)

中醫(yī)藥在防治惡性腫瘤方面具有一定的優(yōu)勢，有毒中藥抗腫瘤治療的臨床應(yīng)用十分廣泛。很多有毒中藥都有較強的抗惡性腫瘤活性，有動物藥、金石礦物藥和植物藥，包括蟾酥、全蝎、砒石、雄黃、雷公藤和香加皮等[33]。近10年來，有毒中藥在藥物新劑型的開發(fā)、復(fù)合物的制備以及單體的結(jié)構(gòu)化修飾方面取得了令人矚目的成果[34]。但毒性藥物在諸多不良反應(yīng)/不良事件的沖擊下，其發(fā)展遇到了瓶頸，提高中藥的有效性,保證臨床用藥的安全性是關(guān)鍵[35]。提示臨床用藥中掌握藥品的應(yīng)用規(guī)范，辨證施治，合理調(diào)配的重要性。“有故無殞”旨在以人為本，探索治療過程中的有效性，本文基于“有故無殞”理論探討了有毒中藥在適宜的范圍內(nèi)進行抗腫瘤治療，進一步豐富了中醫(yī)辨證治療惡性腫瘤的理論及治法。