危重癥患者腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)喂養(yǎng)不耐受臨床評(píng)估研究進(jìn)展

金珊珊，王蕊，陸健

(上海市第一人民醫(yī)院急診危重病科，上海 200080)

營(yíng)養(yǎng)支持治療尤其是腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)是重癥監(jiān)護(hù)病房(intensive care unit，ICU)危重癥患者集束化治療的重要組成部分。2019年歐洲臨床營(yíng)養(yǎng)與代謝學(xué)會(huì)(The European Society of Clinical Nutrition and Metabolism，ESPEN)ICU臨床營(yíng)養(yǎng)指南提出，不能經(jīng)口進(jìn)食的危重癥成年患者應(yīng)盡早開(kāi)始經(jīng)胃腸道營(yíng)養(yǎng)(48 h內(nèi))[1]。早期腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)可以增強(qiáng)危重癥患者免疫力，促進(jìn)傷口愈合，避免腸道菌群移位[2]。同時(shí)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)較腸外營(yíng)養(yǎng)更符合生理要求，可減少腸外營(yíng)養(yǎng)相關(guān)并發(fā)癥，如胃腸黏膜萎縮、外周靜脈炎、高脂血癥、導(dǎo)管感染。然而，危重癥患者因處于急性疾病狀態(tài)容易出現(xiàn)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)喂養(yǎng)不耐受(enteral nutrition feeding intolerance，ENFI)[3]，目前ENFI還沒(méi)有明確的、廣泛統(tǒng)一的定義，各種研究很少使用相同的定義[4]。ENFI的概念最早由Norton等[5]提出，目前比較公認(rèn)的ENFI定義為腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)過(guò)程中出現(xiàn)的各種胃腸道不良反應(yīng)(如嘔吐、高胃殘余量、腹瀉、胃腸出血)而導(dǎo)致的腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)暫?；蛑兄筟6]，或72 h內(nèi)不能通過(guò)腸內(nèi)途徑達(dá)到每日20 kcal/kg(1 kcal=4.184 kJ)的熱量目標(biāo)。ENFI是ICU鼻飼喂養(yǎng)患者常見(jiàn)的住院并發(fā)癥，發(fā)生率為2%～75%，喂養(yǎng)后第3天不耐受發(fā)生率達(dá)高峰，住院病死率約30.8%[7-9]。ENFI直接影響胃腸道營(yíng)養(yǎng)的攝入，影響危重癥患者全身治療，最終與患者不良預(yù)后相關(guān)。既往ENFI通常結(jié)合臨床癥狀進(jìn)行判斷，存在較大主觀偏倚，且缺乏統(tǒng)一規(guī)范?，F(xiàn)就近年國(guó)內(nèi)外ICU對(duì)危重癥患者ENFI臨床評(píng)估的手段進(jìn)行綜述，旨在為重癥患者腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)管理提供參考。

1 通過(guò)腹部癥狀評(píng)估

ENFI的腹部癥狀為非特異性，在缺乏有效評(píng)估手段(如床邊B型超聲、CT、X線檢查)時(shí)，患者腹部癥狀往往是判斷是否發(fā)生ENFI的最直觀、最容易識(shí)別的癥狀。在一項(xiàng)前瞻性研究中記錄了1 312例成年ICU患者ENFI相關(guān)的胃腸道癥狀，包括嘔吐和反流(41.3%)、高胃殘余量(22.7%)、腹瀉(14%)、腹脹(10.6%)和胃腸道出血(7.4%)[10]。

ICU危重癥患者普遍存在胃輕癱、胃排空延遲，而鎮(zhèn)靜或危重狀態(tài)下存在的微誤吸或反流不易察覺(jué)[11]。反流誤吸或嘔吐往往提示ENFI的發(fā)生[4]，但對(duì)于ENFI發(fā)生的時(shí)間、程度及持續(xù)時(shí)間無(wú)法進(jìn)行動(dòng)態(tài)評(píng)估和判斷。

腹瀉是ICU患者腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持治療中常見(jiàn)的并發(fā)癥，其妨礙腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)喂養(yǎng)目標(biāo)的達(dá)成[12]。常用的腹瀉定義[13]為:每天有3次或3次以上稀便或液體性糞便，糞便重量200～250 g/d(或≥250 ml/d)。2017年廣東省藥學(xué)會(huì)的《腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)臨床藥物共識(shí)(第2版)》中提到與腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)配方相關(guān)的腹瀉因素有膳食纖維攝入不足、高滲配方、冷質(zhì)配方、快速輸注、微生物污染腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)等[14]。除了腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)配方的因素，低白蛋白血癥以及藥物使用(抗生素、瀉藥)也是腹瀉的危險(xiǎn)因素[15]。腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)相關(guān)性腹瀉往往受到患者本身疾病狀態(tài)及腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)配方、輸注方式、管飼途徑、藥物使用等因素影響，并非單一因素造成。其他腹部癥狀和體征的ENFI判斷受患者病情的限制無(wú)法應(yīng)用?？傊?，通過(guò)腹部臨床表現(xiàn)評(píng)估ENFI主觀性強(qiáng)、準(zhǔn)確性差、影響因素眾多，只能作為基線信息補(bǔ)充其他評(píng)估手段。

腹腔內(nèi)壓與ENFI的發(fā)生互為因果，腹內(nèi)壓顯著升高影響腹腔內(nèi)臟器的灌注水平，隨時(shí)間延長(zhǎng)臟器損傷加重。腹腔高壓可誘發(fā)腸道功能損傷，進(jìn)而誘發(fā)ENFI；而ENFI的持續(xù)發(fā)生可能加重原有的腹內(nèi)高壓，另有研究顯示腹腔內(nèi)壓聯(lián)合急性生理學(xué)和慢性健康狀況評(píng)價(jià)Ⅱ可以預(yù)測(cè)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)不耐受[16-17]。

2 通過(guò)胃殘余量評(píng)估

重癥患者嚴(yán)重疾病狀態(tài)時(shí)可出現(xiàn)胃排空延遲，尤其是昏迷或鎮(zhèn)靜患者更常見(jiàn)，表現(xiàn)為胃殘余量總量增多，高胃殘余量是ENFI的早期標(biāo)志[18]。通過(guò)監(jiān)測(cè)胃殘余量間接評(píng)估ENFI在國(guó)內(nèi)外許多ICU廣泛使用，胃殘余量是通過(guò)已經(jīng)放置好的鼻胃管抽吸，測(cè)量記錄每次抽吸的胃液或鼻飼營(yíng)養(yǎng)液的量。一項(xiàng)Meta分析顯示,多項(xiàng)臨床研究根據(jù)胃殘余量定義ENFI，然而胃殘余量的評(píng)估臨界值差異巨大，胃殘余量為150～500 ml[4]。2010年西班牙28家ICU進(jìn)行的腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)多中心研究顯示，胃殘余量上限200 ml組與胃殘余量上限500 ml組的機(jī)械通氣時(shí)間、ICU住院時(shí)間及肺炎發(fā)生率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[19]。美國(guó)腸外與腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)協(xié)會(huì)(The American Society for Parenteral and Enteral Nutrition,ASPEN)指南認(rèn)為將胃殘余量正常值定義為200 ml，胃殘余量為200～500 ml時(shí)，臨床醫(yī)師應(yīng)高度重視患者是否已經(jīng)發(fā)生了ENFI[20]。ESPEN指南建議，如胃殘余量>500 ml/6 h，應(yīng)推遲腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)[1]。2021年國(guó)內(nèi)的專家共識(shí)推薦意見(jiàn)指出，胃殘余量≥250 ml 提示ENFI，須盡早啟動(dòng)干預(yù)治療[21]。

胃殘余量測(cè)定受多種因素影響，如鼻飼管位置、管徑、側(cè)孔數(shù)量，患者體位，注射器種類，操作者的操作方式等，因此評(píng)估一致性差，其能否真實(shí)反映ENFI遭到質(zhì)疑。同時(shí)隨著針對(duì)胃殘余量研究的不斷增多，其安全性也受到挑戰(zhàn)，無(wú)論ESPEN還是ASPEN 指南都不建議頻繁監(jiān)測(cè)胃殘余量(如每4～6小時(shí)監(jiān)測(cè)1次)，太過(guò)頻繁的回抽可增加腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)暫?；虮俏腹芏鹿艿目赡埽T發(fā)ENFI[3，20]。

3 腹部超聲評(píng)估

近年ICU床邊超聲逐漸成為臨床醫(yī)師評(píng)估重癥患者病情的必備儀器。床邊超聲機(jī)具備便捷、可移動(dòng)等優(yōu)點(diǎn),同時(shí)還可以提供實(shí)時(shí)準(zhǔn)確的監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)[22]。床旁胃超聲可以通過(guò)測(cè)量胃竇橫截面積間接估算胃殘余量,能較為準(zhǔn)確地評(píng)估危重癥患者的胃殘余量,并能有效預(yù)測(cè)ENFI的發(fā)生[23]。危重癥患者胃竇功能障礙的機(jī)制可能與卡哈爾間質(zhì)細(xì)胞缺失有關(guān)，而上述細(xì)胞的缺失可能導(dǎo)致ENFI的發(fā)生[24]。超聲下觀察胃竇形態(tài)、大小及運(yùn)動(dòng)并測(cè)量胃竇橫截面積可以提示患者胃腸功能狀態(tài)[25]。我國(guó)一項(xiàng)多中心前瞻性觀察性研究顯示，胃竇橫截面積可以預(yù)測(cè)重癥患者當(dāng)天ENFI的發(fā)生[26]。

但胃竇的超聲評(píng)估須保持右側(cè)標(biāo)準(zhǔn)臥位，大多數(shù)ICU患者無(wú)法配合，這給評(píng)估增加了困難。2017年一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究運(yùn)用一種改良胃竇超聲評(píng)估策略[27]，采用定量計(jì)算公式實(shí)現(xiàn)了對(duì)半仰臥位的危重癥患者的胃腸動(dòng)力評(píng)估，從而解決了危重癥患者無(wú)法保持右側(cè)標(biāo)準(zhǔn)體位的難題。同年的一項(xiàng)研究提示，以主動(dòng)脈為標(biāo)志的胃竇頭尾直徑與胃殘余量相關(guān)，且胃竇的頭尾直徑隨著胃殘余量的增加呈線性增加趨勢(shì)[28]。綜上所述，超聲監(jiān)測(cè)胃竇橫截面積成為監(jiān)測(cè)胃殘余量的安全且簡(jiǎn)單的替代方式。

床邊超聲除評(píng)估胃竇功能外，還可以評(píng)價(jià)腸道功能。國(guó)內(nèi)有學(xué)者提出采用腸道超聲評(píng)估方法預(yù)測(cè)ENFI的發(fā)生，通過(guò)腸徑、腸皺襞改變、腸壁厚度、腸壁分層、腸蠕動(dòng)(腸內(nèi)容物運(yùn)動(dòng))等參數(shù)獲得急性胃腸損傷超聲評(píng)分(acute gastrointestinal injury ultrasound score,AGIUS)。AGIUS與患者ENFI的發(fā)生有很好的相關(guān)性，是評(píng)估危重癥患者ENFI的有效手段。當(dāng)AGIUS評(píng)分≥2.0時(shí)，預(yù)測(cè)ENFI的靈敏度為85.7%，特異度為71.6%[29]。另一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)對(duì)患者施行床旁超聲定位下精準(zhǔn)化腸道評(píng)估，研究發(fā)現(xiàn)床旁超聲定位下的精準(zhǔn)化腸道管理流程可以縮短ICU住院時(shí)間，改善患者臨床預(yù)后[30]。

4 通過(guò)胃腸道評(píng)分進(jìn)行評(píng)估

目前危重癥患者的胃腸功能損傷評(píng)價(jià)缺乏公認(rèn)的評(píng)分，2012年歐洲重癥醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)腹部疾病工作組推薦使用急性胃腸損傷(acute gastrointestinal injury，AGI)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)危重癥患者胃腸功能損傷[11]。AGI Ⅱ～Ⅳ級(jí)即提示ENFI的發(fā)生。AGI分級(jí)可以預(yù)測(cè)胃腸功能的嚴(yán)重程度，AGI Ⅲ、Ⅳ級(jí)患者的病死率明顯高于Ⅰ、Ⅱ級(jí)患者[31]。胃腸功能衰竭評(píng)分用來(lái)描述胃腸道衰竭的發(fā)生率和預(yù)后指標(biāo)，也可用于評(píng)價(jià)ENFI，0分為正常胃腸功能，1分為入院3 d內(nèi)或術(shù)后3 d內(nèi)腸內(nèi)喂養(yǎng)小于計(jì)算需要的50%或不喂養(yǎng)，2分為ENFI或腹腔內(nèi)高壓，3分為ENFI和腹腔內(nèi)高壓，4分為腹腔間隔室綜合征[32]。同時(shí)胃腸功能衰竭評(píng)分與ICU死亡率明顯相關(guān)[33]。

2021年由國(guó)內(nèi)學(xué)者根據(jù)患者腹脹和(或)腹痛、惡心和(或)嘔吐、腹瀉等臨床表現(xiàn)制訂的喂養(yǎng)不耐受評(píng)分，用以指導(dǎo)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)的實(shí)施，≥5分時(shí)，暫停腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)，并做針對(duì)性治療，減少ENFI的發(fā)生[34]。其他評(píng)分如腸道超聲評(píng)分(AGIUS評(píng)分)及胃腸泌尿損傷超聲檢查評(píng)分亦可預(yù)測(cè)重癥患者ENFI，近年來(lái)逐漸被臨床醫(yī)師熟知并應(yīng)用，但仍需進(jìn)一步優(yōu)化及驗(yàn)證。

5 通過(guò)生物標(biāo)志物評(píng)估

胃腸功能評(píng)估包括消化吸收功能、分泌功能、免疫功能及動(dòng)力功能，以上評(píng)估更多傾向于動(dòng)力功能的評(píng)估。而現(xiàn)有多項(xiàng)研究證明，胃腸道激素與ENFI的發(fā)生相關(guān)。目前已發(fā)現(xiàn)多種胃腸道激素與危重癥患者急性胃腸道損傷有關(guān)，胃腸道激素多為小分子肽類物質(zhì)，不僅參與消化道的運(yùn)動(dòng)功能，也參與神經(jīng)免疫調(diào)控。

危重癥患者的ENFI可能與膽囊收縮素相關(guān)，與腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)耐受的患者相比，發(fā)生ENFI危重癥患者的血漿膽囊收縮素濃度更高[35]。其可能機(jī)制是血漿膽囊收縮素通過(guò)刺激胃竇和幽門(mén)胃平滑肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+的釋放，從而引起胃竇和幽門(mén)運(yùn)動(dòng)障礙，該過(guò)程是通過(guò)鈣依賴性氯離子通道的激活，進(jìn)一步激活L型電壓依賴性鈣離子通道而實(shí)現(xiàn)。

瓜氨酸是在小腸上皮中產(chǎn)生的一種非蛋白質(zhì)類氨基酸，進(jìn)入全身循環(huán)后由腎臟轉(zhuǎn)化[36]。小腸黏膜上皮細(xì)胞減少或功能減退時(shí)，循環(huán)中的瓜氨酸會(huì)明顯減少。因此，瓜氨酸被認(rèn)為是小腸功能受損尤其是腸道機(jī)械屏障受損的一個(gè)重要生物標(biāo)志物。在重癥患者中，瓜氨酸平均水平可下降約 60%，入院時(shí)，50%～68%的患者體內(nèi)血漿瓜氨酸水平低于20 μmol/L,2～3 d后達(dá)到最低點(diǎn)，隨疾病恢復(fù)患者血漿瓜氨酸水平再次升高至基礎(chǔ)值[37-38]。該現(xiàn)象可能與腸上皮細(xì)胞自我修復(fù)有關(guān)。膿毒癥時(shí)補(bǔ)充外源性瓜氨酸可以減輕膿毒癥引發(fā)的炎癥因子風(fēng)暴，其機(jī)制可能是通過(guò)提高一氧化氮的合成以及精氨酸水平實(shí)現(xiàn)[39]。

脂肪酸結(jié)合蛋白是一種與脂肪酸代謝相關(guān)的蛋白質(zhì)，與腸道功能密切相關(guān)，參與胞內(nèi)長(zhǎng)鏈脂肪酸的吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)、分布及代謝，隨著腸壁完整性的破壞，腸道通透性的增加，患者血液中的脂肪酸結(jié)合蛋白顯著升高[39]。脂肪酸結(jié)合蛋白可提示早期腸道缺血性損傷，易出現(xiàn)ENFI，使腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)失敗。研究顯示，ICU入院時(shí)脂肪酸結(jié)合蛋白水平可作為膿毒性休克患者28 d死亡率的預(yù)測(cè)指標(biāo)[40]。另有研究提示，脂肪酸結(jié)合蛋白水平可作為一種合適的腹部損傷早期生物標(biāo)志物[41]。

胰高血糖素樣肽-2(glucagon-like peptide-2，GLP-2)是由回結(jié)腸細(xì)胞分泌的一種具有腸道保護(hù)作用的腸源性多肽，能減少黏膜炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生，增加局部腸道血流量，促進(jìn)損傷腸上皮細(xì)胞修復(fù)[42]。膿毒癥患者GLP-2水平下降，且GLP-2水平與AGI分級(jí)具有一定的相關(guān)性，GLP-2水平越低，AGI分級(jí)越高。因此，GLP-2被認(rèn)為具有一定的腸道保護(hù)作用[43]。血乳酸水平升高提示組織灌注不足，組織缺血缺氧，胃腸道首先處于低灌注狀態(tài)，以動(dòng)脈血乳酸<2 mmol/L時(shí)作為啟動(dòng)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)臨界值，可以顯著降低ENFI的發(fā)生率；血乳酸>2.0 mmol/L時(shí)ENFI發(fā)生率升高5倍以上，乳酸是可以作為預(yù)測(cè)ENFI的生物標(biāo)志物[44]。人體中的血乳酸以兩種形式存在，即L-乳酸和D-乳酸，前者由人體有氧或者無(wú)氧代謝產(chǎn)生，后者由腸道微生物代謝產(chǎn)生，人體無(wú)法代謝D-乳酸，正常情況下血液中濃度極低，如其濃度突然升高，則提示腸屏障功能破壞、腸道菌群移位[45]。D-乳酸濃度的升高是反映胃腸黏膜屏障功能和通透性的特異性指標(biāo),與ENFI相關(guān)。

除上述標(biāo)志物之外，還有胃動(dòng)素、血管活性肽、血漿二胺氧化酶、尿乳果糖/L-鼠李糖比值、血清降鈣素前體等生物標(biāo)志物與ENFI的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，但目前尚無(wú)特異性的生物標(biāo)志物應(yīng)用于臨床。

6 小 結(jié)

近年有關(guān)ENFI的研究越來(lái)越多，ENFI的定義目前仍無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，所綜述的各項(xiàng)評(píng)估方法各具有優(yōu)缺點(diǎn)，以腹部癥狀評(píng)估、胃殘余量評(píng)估、超聲和評(píng)分評(píng)估最為常用，且常結(jié)合使用。腹部癥狀評(píng)估在臨床使用中最簡(jiǎn)單，醫(yī)師可以憑借臨床癥狀粗略判斷，方便快捷，但主觀性強(qiáng)，無(wú)量化指標(biāo)，可靠性低。胃殘余量評(píng)估目前也已廣泛使用，操作相對(duì)簡(jiǎn)單，但影響因素多，常造成結(jié)果不可靠。腹部超聲評(píng)估在臨床實(shí)踐中能較好地評(píng)價(jià)ENFI,具備無(wú)創(chuàng)、床邊操作、準(zhǔn)確性高等特點(diǎn)，但易受到氣體的干擾，嚴(yán)重的腸胃脹氣會(huì)使胃竇無(wú)法識(shí)別，影響判斷。胃腸道評(píng)分可以進(jìn)行嚴(yán)重程度評(píng)估，良好的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)可以提供準(zhǔn)確、量化的評(píng)價(jià)結(jié)果，但評(píng)分系統(tǒng)不是基于某個(gè)數(shù)值變量，而是根據(jù)患者臨床癥狀進(jìn)行主觀判斷，存在局限性。目前發(fā)現(xiàn)有許多與ENFI相關(guān)的生物標(biāo)志物，可隨著ENFI的發(fā)生增高或降低，但仍缺乏特異性的生物標(biāo)志物，上述生物標(biāo)志物除血乳酸以外仍在實(shí)驗(yàn)室研究層面，不能在臨床中廣泛應(yīng)用。

ICU重癥患者ENFI的發(fā)生率高，其評(píng)估缺乏規(guī)范和統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，迫切需要客觀和標(biāo)準(zhǔn)的評(píng)估工具，目前國(guó)內(nèi)外針對(duì)ENFI的評(píng)估從臨床癥狀、超聲影像學(xué)、評(píng)分到生物標(biāo)志物都進(jìn)行了廣泛的探索，已取得一些進(jìn)展，但上述臨床評(píng)估方法是監(jiān)測(cè)胃腸道的動(dòng)力，而監(jiān)測(cè)危重癥患者腸道的有效吸收才是最終目的。由于危重癥患者病情的復(fù)雜性，不能運(yùn)用單一評(píng)估方法判斷，應(yīng)該綜合患者情況進(jìn)行全面評(píng)估。