基于腦-腸-菌軸探討FD相關(guān)研究進(jìn)展

范明明 常 雨 張艮霜 林 偉 韓海瑞 王 順

功能性消化不良(functional dyspepsia，F(xiàn)D)起源于胃、十二指腸區(qū)域，主要癥狀有餐后飽脹、早飽、噯氣、食欲不振、惡心、嘔吐等，可以以一種或多種癥狀出現(xiàn)[1]。FD根據(jù)癥狀不同分為兩種亞型，包括餐后不適綜合征和上腹部疼痛綜合征[2]。其病因尚未明確，但認(rèn)為下述因素可能與FD發(fā)病相關(guān)，包括腦-腸軸失調(diào)、腸道菌群改變、胃腸感覺及動(dòng)力異常、心理和社會(huì)因素與幽門螺桿菌等[3]。隨著對(duì)微生物領(lǐng)域研究的深入，越來(lái)越多的國(guó)內(nèi)外研究者開始關(guān)注腸道菌群失調(diào)對(duì)FD發(fā)生的重要性，而比傳統(tǒng)腦-腸軸更廣泛的腦-腸-菌軸起著維護(hù)胃腸道和心理穩(wěn)態(tài)的作用，該軸內(nèi)的擾動(dòng)可導(dǎo)致腸道運(yùn)輸、分泌和感覺功能的病理改變，其中感覺功能的變化與功能性胃腸道疾病聯(lián)系密切。

一、腦-腸-菌軸結(jié)構(gòu)概述

1.腸道菌群及腦-腸軸：腸道菌群(gut microbiota,GM)是指定植在人體腸道內(nèi)并長(zhǎng)期與人體相互依存的細(xì)菌群。目前已經(jīng)鑒定出腸道菌群的9個(gè)門，其中厚壁菌門、擬桿菌門、變形菌門和放線菌門占比達(dá)到98%[4]。其作用包括：物質(zhì)轉(zhuǎn)化、提供屏障作用、調(diào)節(jié)固有免疫和獲得性免疫等。每個(gè)人的腸道菌群都是獨(dú)一無(wú)二的，雖然在青少年時(shí)期會(huì)趨于穩(wěn)定，但仍然受環(huán)境、飲食、疾病、藥物等影響不斷變化。腦-腸軸(brain-gut axis，BGA)是神經(jīng)系統(tǒng)與胃腸道的雙向聯(lián)結(jié)通路，涉及內(nèi)分泌、免疫等多種調(diào)節(jié)機(jī)制。包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)、自主神經(jīng)系統(tǒng)、下丘腦-垂體-腎上腺、腸神經(jīng)系統(tǒng)[5]。其基本互動(dòng)過程有上行、下行兩條通路。

2.腦-腸-菌軸：腦-腸-菌軸(brain-gut-microbiota axis，BGMA)由腦-腸軸、相關(guān)內(nèi)分泌系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)及腸道菌群構(gòu)成，共同組成了一個(gè)復(fù)雜的反饋性網(wǎng)絡(luò)，參與整合胃腸道生理與病理過程[6]。腸道菌群與傳統(tǒng)的腦-腸軸之間發(fā)生了復(fù)雜的不可分割的相互調(diào)控關(guān)系，大概可以概括為4條相互作用途徑。

(1)迷走神經(jīng)途徑：迷走神經(jīng)被稱為腸道和大腦聯(lián)系的高速公路，它由80%的傳入纖維和20%的傳出纖維構(gòu)成，支配整個(gè)消化道，收集食管到結(jié)腸的信號(hào)傳入中樞。迷走神經(jīng)受體可感知調(diào)節(jié)性腸道肽、炎性細(xì)胞因子、飲食成分和細(xì)菌代謝產(chǎn)物，并將該信息遞呈給中樞神經(jīng)系統(tǒng)[7]。另一方面,中樞神經(jīng)系統(tǒng)也可以通過刺激迷走神經(jīng)改變腸道通透性、激活局部免疫來(lái)調(diào)控腸道菌群的組成[8]。

(2)下丘腦-垂體-腎上腺軸:下丘腦-垂體-腎上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA)軸是腦-腸軸的重要組成部分。HPA軸以其在人體中對(duì)壓力的自然反應(yīng)而聞名，皮質(zhì)醇被認(rèn)為是該軸的主要腎上腺效應(yīng)器。Lyte等對(duì)應(yīng)激反應(yīng)的相關(guān)問題進(jìn)行研究，研究結(jié)果顯示,成年無(wú)菌小鼠對(duì)束縛應(yīng)激有過于激烈的HPA軸反應(yīng)。Durand整合了腸道菌群的相關(guān)資料，用益生菌嗜酸乳桿菌治療實(shí)驗(yàn)大鼠能夠改善由于壓力引起的腸道通透性升高，還能抑制HPA軸的高反應(yīng)性[9]。

(3)免疫系統(tǒng):胃腸道是人體內(nèi)免疫細(xì)胞數(shù)量最多的地方，與腸道微生物群之間存在著微妙而復(fù)雜的聯(lián)系。腸道菌群可以產(chǎn)生促炎性細(xì)胞因子和抗炎性細(xì)胞因子。小膠質(zhì)細(xì)胞是大腦中的免疫細(xì)胞。給予小鼠雙歧桿菌可以通過促進(jìn)突觸形成及小膠質(zhì)細(xì)胞功能，從而形成宿主神經(jīng)回路。

(4)內(nèi)分泌途徑:腸道菌群在代謝過程中可以產(chǎn)生多種神經(jīng)遞質(zhì)、細(xì)胞因子及代謝產(chǎn)物。比如五羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)、多巴胺(dopamine，DA)、γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)、短鏈脂肪酸(short-chain fatty acids，SCFA)等。5-HT作為一種抑制性的神經(jīng)遞質(zhì)，又是重要的胃腸道信號(hào)因子。GABA宿主大腦中最主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，和焦慮、抑郁癥狀發(fā)生有關(guān)。SCFA來(lái)源于結(jié)腸中厭氧菌主要是厚壁菌和擬桿菌對(duì)腸道內(nèi)膳食纖維的發(fā)酵。SCFA被證明可以通過血-腦脊液屏障[10]。

二、腦-腸-菌軸影響FD的發(fā)生、發(fā)展

1.腸道菌群與FD：(1)FD患者腸道菌群失調(diào)的表現(xiàn)：腸道菌群依據(jù)與宿主的關(guān)系大致可分為共生菌群(有益菌)、機(jī)會(huì)致病菌群(中性菌)、致病菌群(有害菌)3種。Zhong等[11]研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群中鏈球菌、厭氧菌普雷沃菌、普氏菌、韋榮球菌、放線菌其數(shù)量與功能消化不良的發(fā)病呈負(fù)相關(guān)。此外還有研究采用乳果糖氫呼氣試驗(yàn)證明FD患者存在小腸細(xì)菌過度生長(zhǎng)的表現(xiàn)。

(2)胃腸動(dòng)力異常、腸道屏障功能受損：細(xì)菌產(chǎn)生的SCFA不僅調(diào)節(jié)FD中十二指腸碳酸氫鹽的分泌，同時(shí)其快速被十二指腸吸收也可能影響管腔內(nèi)細(xì)菌定殖抑制。此外，已發(fā)現(xiàn)由大腸桿菌產(chǎn)生的細(xì)菌脂多糖可顯著延遲胃排空，而雙歧桿菌作為益生菌可顯著增強(qiáng)小腸運(yùn)動(dòng)。FD患者存在有十二指腸黏膜的腸滲透性增加，這被認(rèn)為是允許腔內(nèi)觸發(fā)器啟動(dòng)局部和全身免疫激活，導(dǎo)致神經(jīng)元信號(hào)改變，產(chǎn)生消化不良癥狀。小腸細(xì)菌過度生長(zhǎng)，可直接損傷緊密連接蛋白(caudins)，引起腸黏膜通透性明顯增高，一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)研究表明，在腸道給藥促進(jìn)claudin-3表達(dá)的益生菌后，受損的腸道屏障有效地恢復(fù)了其正常功能[12]。

(3)SCFA：SCFA是調(diào)節(jié)腦-腸-菌軸的重要信號(hào)分子,參與多種宿主過程,包括胃腸功能和神經(jīng)免疫功能等[13]。SCFA主要是丁酸、丙酸，通過調(diào)節(jié)腸道神經(jīng)元對(duì)腸道運(yùn)動(dòng)產(chǎn)生直接影響。丁酸能夠通過直接或者間接作用提高腸道固有神經(jīng)及結(jié)腸的平滑肌興奮性。還能通過腸內(nèi)分泌細(xì)胞釋放5-HT激活受體,促進(jìn)腸道蠕動(dòng)和轉(zhuǎn)運(yùn)，另一方面還可以通過介導(dǎo)使腸蠕動(dòng)減弱，從而引發(fā)腸道動(dòng)力紊亂，這些都是通過迷走神經(jīng)傳入纖維完成的。丁酸通過調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄活性，降低巨噬細(xì)胞對(duì)炎癥致病因子(如脂多糖)的炎性反應(yīng)，參與調(diào)節(jié)腦-腸軸。SCFA依靠不同機(jī)制上調(diào)抗炎和下調(diào)促炎性細(xì)胞因子，通過上調(diào)腸道G蛋白偶聯(lián)受體，增強(qiáng)上皮屏障完整性，并誘導(dǎo)和維持調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，從而發(fā)揮抗炎作用。這與 FD患者腸道動(dòng)力障礙、內(nèi)臟超敏反應(yīng)密切相關(guān)。

在SPF成年小鼠中根除細(xì)菌的抗生素治療導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞恢復(fù)未成熟狀態(tài)，然后可以通過與復(fù)雜微生物群的重新融合使其正?；?，這表明在整個(gè)成年期需要活躍的微生物信號(hào)來(lái)保持小膠質(zhì)細(xì)胞的成熟。在飲用水中補(bǔ)充主要SCFA混合物可以改善長(zhǎng)期的心理社會(huì)應(yīng)激誘導(dǎo)的HPA軸過度活動(dòng)、腸道通透性的改變[14]。此外，SCFA在選擇性行為測(cè)試中降低了焦慮和抑郁樣行為。同時(shí)伴隨著下丘腦、海馬和結(jié)腸中鹽皮質(zhì)激素受體基因表達(dá)的降低，以及結(jié)腸中CRF受體1和2的降低。這些數(shù)據(jù)進(jìn)一步表明SCFA參與應(yīng)激相關(guān)疾病，并加強(qiáng)了SCFA在腦-腸-菌軸中的中介作用。

2.神經(jīng)調(diào)節(jié)：包括情緒、認(rèn)知和疼痛在內(nèi)的中樞認(rèn)知過程在功能性神經(jīng)成像模式上與特定的大腦區(qū)域相關(guān),BGMA的關(guān)鍵大腦區(qū)域之一就是情緒喚醒網(wǎng)絡(luò)，并且發(fā)現(xiàn)這些系統(tǒng)以動(dòng)態(tài)方式與胃腸系統(tǒng)進(jìn)行溝通[15]。隨著磁共振和正電子發(fā)射斷層掃描等神經(jīng)影像技術(shù)的發(fā)展，會(huì)發(fā)現(xiàn)前扣帶回、島葉、丘腦等活動(dòng)異常與FD患者對(duì)疼痛的敏感度有關(guān)。當(dāng)對(duì)40例FD患者進(jìn)掃描時(shí)，發(fā)現(xiàn)島葉、前扣帶皮質(zhì)、中扣帶皮質(zhì)和中額葉皮質(zhì)內(nèi)的糖代謝異常增加。這些異常與受試者焦慮和抑郁評(píng)分呈正相關(guān)，提示精神因素可能影響這些穩(wěn)態(tài)傳入和感覺區(qū)域的糖代謝，而不僅僅是內(nèi)臟傳入信號(hào)。FD患者也存在海馬和杏仁核協(xié)同激活增加的現(xiàn)象。自主神經(jīng)系統(tǒng)的功能是維持生理穩(wěn)態(tài)的無(wú)意識(shí)控制，來(lái)自身體內(nèi)部和外部的壓力作用都可以激活它，比如生活壓力、肌肉緊張等通過反饋回路發(fā)揮功能。其可以分為交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)兩條途徑，1/2的FD患者交感神經(jīng)系統(tǒng)活動(dòng)增強(qiáng)，1/3的患者副交感神經(jīng)系統(tǒng)活動(dòng)受到抑制，這就使得患者會(huì)出現(xiàn)食欲不振、便秘等病理癥狀。腸神經(jīng)系統(tǒng)控制整個(gè)胃腸道的內(nèi)穩(wěn)態(tài)，它由許多小神經(jīng)節(jié)組成，這些神經(jīng)節(jié)匯合形成嵌入腸壁內(nèi)的兩個(gè)大神經(jīng)叢。有研究表明，F(xiàn)D患者黏膜下神經(jīng)叢存在神經(jīng)元信號(hào)的損傷以及神經(jīng)元、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志物表達(dá)模式改變的現(xiàn)象[16]。

3.HPA軸：在胃腸道，皮質(zhì)醇調(diào)節(jié)應(yīng)激作用于腸道通透性、腸道運(yùn)動(dòng)和分泌。急性和慢性心理壓力可能導(dǎo)致該軸持續(xù)失衡。在急性應(yīng)激狀態(tài)下，腸道通透性增加，可能是內(nèi)臟超敏反應(yīng)發(fā)展的核心。下丘腦中的內(nèi)分泌細(xì)胞針對(duì)應(yīng)激反應(yīng)釋放出促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素，該激素可激活嗜酸性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞上的特異受體，增加小腸通透性，最終對(duì)胃腸動(dòng)力、內(nèi)臟敏感度等胃腸功能進(jìn)行調(diào)節(jié)[17]。肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑色甘酸二鈉預(yù)處理可阻斷這種作用。精神因素可以通過HPA軸影響人體內(nèi)臟敏感度、胃腸道動(dòng)力及胃排空進(jìn)而調(diào)控FD的發(fā)生、發(fā)展。同時(shí)解決HPA軸的問題在一定程度可以緩解焦慮、抑郁。

4.神經(jīng)遞質(zhì)

(1)5-HT：中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的5-HT其實(shí)只占全身總量的5%，剩下的95%都是由腸道內(nèi)的腸嗜鉻細(xì)胞利用飲食中攝取的色氨酸通過TPH酶在體內(nèi)產(chǎn)生[18]。有研究發(fā)現(xiàn)，芽胞形成細(xì)菌促進(jìn)了結(jié)腸腸嗜鉻細(xì)胞合成血清素[19]。一項(xiàng)研究表明，5-HT激活胃腸道內(nèi)源性和外源性傳入神經(jīng)纖維上的多種受體家族，激活內(nèi)在的興奮性和抑制性腸運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元,并介導(dǎo)許多胃腸功能，包括腸蠕動(dòng)、電解質(zhì)分泌、疼痛感知和炎性反應(yīng)等，這些廣泛的影響是由于5-HT受體的巨大定位和多樣性[20]。其可能通過受體激動(dòng)或者拮抗作用，作用較顯著的有5-HT1、5-HT3、5-HT4，作用于胃底平滑肌，對(duì)胃腸動(dòng)力進(jìn)行促進(jìn)或者減緩進(jìn)而對(duì)FD的發(fā)生、發(fā)展產(chǎn)生影響。此外，SCFA可能通過黏膜肥大細(xì)胞上的受體使管腔內(nèi)5-HT釋放刺激結(jié)腸轉(zhuǎn)運(yùn)。5-HT與腸道微生物刺激可增加結(jié)腸肌層中與腸神經(jīng)系統(tǒng)相鄰的M2型巨噬細(xì)胞數(shù)量，這也與胃腸運(yùn)動(dòng)加速相關(guān)。同時(shí)位于腸道迷走神經(jīng)傳入神經(jīng)末梢和脊髓傳入神經(jīng)外周末梢的5-HT3受體在內(nèi)臟超敏反應(yīng)和傷害性過程中起著重要作用。5-HT3受體拮抗劑雷莫司瓊可有效降低患者的內(nèi)臟超敏反應(yīng)并調(diào)節(jié)胃腸轉(zhuǎn)運(yùn)。此外，過量的5-HT可觸發(fā)初級(jí)神經(jīng)元傳入，會(huì)導(dǎo)致內(nèi)臟痛覺過敏[21]。近年來(lái)研究也表明，5-HT水平降低可能降低FD患者的療效。

(2)GABA：GABA是宿主神經(jīng)系統(tǒng)的主要抑制性神經(jīng)遞質(zhì)。已證明能夠被大腸桿菌屬和乳酸桿菌屬合成。有研究發(fā)現(xiàn)，Lactobacillusrhamosus這種細(xì)菌可以減少壓力誘導(dǎo)的皮質(zhì)酮分泌，增強(qiáng)額葉的GABAB1b mRNA水平，減少海馬體、杏仁核的GABAB1b mRNA水平，同時(shí)還能減少前額葉和杏仁核的GABAAα2 mRNA表達(dá)，增強(qiáng)海馬體的GABAAα2 mRNA表達(dá)，這樣相反的增強(qiáng)和抑制效果是受體不同的關(guān)系。中樞GABA受體的異常表達(dá)，會(huì)導(dǎo)致焦慮、抑郁等精神癥狀，同時(shí)會(huì)影響食物吸收、內(nèi)臟疼痛等。有研究顯示，F(xiàn)D患者的GABA水平明顯較低，也會(huì)影響FD患者的治療效果[22]。

三、相關(guān)治療研究進(jìn)展

1977年，喬治恩格爾教授提出了一個(gè)新的醫(yī)學(xué)模式：生物-心理-社會(huì)醫(yī)學(xué)模式，F(xiàn)D最顯著的社會(huì)心理特征是精神共病。高開良等[23]進(jìn)行了歷史性隊(duì)列研究，顯示抑郁隊(duì)列的FD發(fā)生率是對(duì)照組的1.7倍。早期研究支持了FD病理生理學(xué)中的失調(diào)作用，并通過分析糞便和胃液表明腸道菌群失調(diào)可能與癥狀發(fā)生有關(guān)，不僅需要了解腸道微生物組在FD中的作用，還需要了解其對(duì)心理造成的影響。

精神藥物具有鎮(zhèn)痛和對(duì)情緒的有益作用，治療FD療效佳，包括三環(huán)類抗抑郁藥和選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑等。這些被證明對(duì)胃腸運(yùn)動(dòng)功能有影響，包括胃調(diào)節(jié)能力增強(qiáng)、飯前胃放松增強(qiáng)和胃排空率改變，而其對(duì)胃腸道運(yùn)動(dòng)的影響源于對(duì)各種神經(jīng)遞質(zhì)具有親和力的受體作用，這些受體不僅位于大腦中，而且遍布整個(gè)胃腸道[24]?？挂钟羲幬镆宰陨隙碌姆绞阶饔糜谀X-腸-菌軸，機(jī)制包括中樞通路上的受體作用以改變疼痛感知，以及腸道外周改變內(nèi)臟信號(hào)。臨床試驗(yàn)根據(jù)腦-腸-菌軸研究了多種治療靶點(diǎn)，包括抗益生菌、抑郁藥、心理療法、飲食調(diào)整等。

四、展 望

FD在全球的發(fā)生率逐漸上升，但其確切發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，治療上缺乏特效藥物，復(fù)發(fā)率高，也越來(lái)越成為醫(yī)學(xué)研究的重點(diǎn)和難點(diǎn)。對(duì)腦-腸-菌軸的認(rèn)識(shí)現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)展到研究精神疾病中腸道微生物環(huán)境的影響，而且腸道菌群的操縱可能促進(jìn)心理健康。腦-腸-菌軸作為對(duì)腸道功能的中樞影響生理學(xué)的理解框架，解釋了心理和胃腸道癥狀之間的頻繁關(guān)聯(lián)，還為功能性胃腸疾病管理中的行為、藥理學(xué)和微生物治療策略的實(shí)施提供了合理的基礎(chǔ)。深入研究腦-腸-菌軸的作用機(jī)制以及解析FD的發(fā)病機(jī)制，對(duì)FD的治療有重大意義。