吲哚類化合物生物活性及藥物應(yīng)用研究

杜鵬飛

(河南護(hù)理職業(yè)學(xué)院 河南 安陽 455000)

1 天然活性化合物及生物堿：

自然界中動(dòng)植物種類繁多，結(jié)構(gòu)多樣，是人們獲取各種高活性的天然有機(jī)化合物和先導(dǎo)物的重要途徑。我國地大物博，幾千年的發(fā)展，人們不斷發(fā)現(xiàn)不同植物以及同種植物的不同部位都有著廣泛的藥用價(jià)值，同時(shí)人們意識(shí)到生物活性和藥理活性的相關(guān)性，生物堿等一些天然藥用活性化合物不斷被發(fā)現(xiàn)并及時(shí)用于臨床，使得天然產(chǎn)物及中藥材開發(fā)成為當(dāng)前藥物研發(fā)的重要領(lǐng)域。生物堿按照分子結(jié)構(gòu)的不同有很多種類，包括：有機(jī)胺類、吡咯烷類、喹啉類、吲哚類、甾體類等等；天然生物堿類化合物在藥物先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)或新藥研發(fā)中具有重要價(jià)值[1]。藥物學(xué)家們不僅明確了其分子結(jié)構(gòu)，而且研究了結(jié)構(gòu)與藥效的相互關(guān)系，并通過生物電子等排體等結(jié)構(gòu)的改造得到了新的藥效更高更好的活性化合物。比如：經(jīng)過對(duì)嗎啡的結(jié)構(gòu)研究發(fā)展得到異喹啉類生物堿化合物；通過對(duì)莨菪類生物堿可卡因的研究發(fā)展得到常見的局麻藥普魯卡因。因此，人們對(duì)于天然產(chǎn)物及生物堿的研究加速了有機(jī)化學(xué)與藥物化學(xué)的聯(lián)系和發(fā)展，也為相關(guān)領(lǐng)域的新研究打下了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

吲哚及其衍生物作為一類重要的雜環(huán)類化合物，其生物堿是目前發(fā)現(xiàn)種類最多的生物堿，由于吲哚類生物堿的特殊結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)及藥理機(jī)制等，在藥物分子合成中備受藥物學(xué)家及有機(jī)合成化學(xué)家的關(guān)注，在抗炎殺菌、抗腫瘤等方面表現(xiàn)出很好的廣譜生物活性，具有重要意義[2-3]。

2 吲哚類( indole) 生物堿的應(yīng)用

生物堿是一類含有氮元素的有機(jī)堿性化合物，多數(shù)有特殊的雜環(huán)結(jié)構(gòu)，且能與有機(jī)酸形成有機(jī)酸鹽。不同的生物堿表現(xiàn)出抗菌消炎、降壓平喘及抗腫瘤抗癌等藥理活性[4]。生物堿具有高效、低毒的的特點(diǎn)，常見的生物堿主要有喜樹堿、長春堿、苦參堿、龍葵總堿、秋水仙堿等[5-6]。同時(shí)生物堿作為抗腫瘤抗癌活性的主要活性物質(zhì)，有著十分良好的發(fā)展和探究前景，天然的生物堿類不僅有高的生物活性而且還有常規(guī)合成藥物不具備的低毒副作用，我國作為中藥歷史悠長的大國，中西藥結(jié)合，尋找和開發(fā)更多的有新的先導(dǎo)物分子結(jié)構(gòu)的生物堿化合物，為治療重癥疾病提供空間和依據(jù)是當(dāng)前研究的熱點(diǎn)。

其中吲哚類生物堿作為種類較多的重要生物堿，越來愈多的為人們所熟知并應(yīng)用。尤其是該類化合物的抗癌作用得到了普遍的關(guān)注。例如，長春堿類中的吲哚類化合物主要指長春堿( VLB) 及長春新堿( VCR) , 二者均是從夾竹桃長春花植物中提取的抗癌生物堿，在治療臨床疾病上起到了非常重要的作用。該類藥物能夠有選擇性的殺傷細(xì)胞，作用靶點(diǎn)明確且高效、低毒，構(gòu)效關(guān)系明確，是新型的先導(dǎo)化合物，為新型藥物的研發(fā)提供了路徑。雖然大多數(shù)吲哚類生物堿雖然在天然產(chǎn)物中種類繁多、但有效成分的含量極少，因此從自然界天然產(chǎn)物中提取成本較高，有機(jī)化學(xué)家及藥物學(xué)家以天然吲哚生物堿結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)合成了多種廣泛應(yīng)用于臨床的吲哚類藥物，比如：利血平、士的寧等。

褪黑素作為一種內(nèi)源性抗氧化劑，是松果體腺分泌的激素，也是目前高效的自由基清除劑，通過激活氧化物歧化酶并抑制一氧化氮合酶活性，利用其穿透能力強(qiáng)、水溶性好的優(yōu)點(diǎn)可以自由通過各種生理屏障和體液[7]。褪黑素被廣泛應(yīng)用于機(jī)體免疫保護(hù)尤其是免于自由基損傷，通過抑制甲狀腺、腎上腺等，調(diào)節(jié)內(nèi)分泌和免疫力，保護(hù)重要臟器。

3 吲哚類藥物的發(fā)展

吲哚類化合物是一類重要的雜環(huán)生物堿，多數(shù)分子結(jié)構(gòu)都具有顯著的生物活性，大量國內(nèi)外研究表明，該類化合物多數(shù)具有抗癌及抗腫瘤等藥理作用。例如，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院庾石山教授實(shí)驗(yàn)室從有毒的中草藥中提取抗癌成分，蘿摩科娃兒藤和三分丹中分離得到十多種抗癌成分，經(jīng)初步篩選后發(fā)現(xiàn)該類化合物毒性更低，是臨床上毒性較低、抗癌能力更強(qiáng)的新型藥物前體。

目前抗血管生成是基于生物作用靶點(diǎn)的重要抗腫瘤研究熱點(diǎn)，許多經(jīng)典的藥物都是基于這一原理而合成并應(yīng)用于臨床治療。藥物學(xué)家及醫(yī)學(xué)工作者近年來一直致力于針對(duì)藥物活性分子結(jié)構(gòu)的有效改造以獲得構(gòu)效關(guān)系及藥理作用機(jī)制，合成更高效低毒活性更強(qiáng)的抗腫瘤抗癌新藥。吲哚類抗腫瘤、抗癌藥物的發(fā)展為臨床用藥帶來了新的研究領(lǐng)域，之前的經(jīng)典藥物經(jīng)過長期的研究已經(jīng)出現(xiàn)不同程度的耐藥性及結(jié)構(gòu)改造瓶頸等[8]。

吲哚美辛作為目前應(yīng)用前景更好，范圍更廣的藥物，和阿司匹林等藥物一樣都能夠通過阻斷新生血管的形成，抑制PGS(一種在腫瘤生長及組織血管滲透性等方面有著重要作用的因子)降低腫瘤血管的滲透性，從而抑制腫瘤的生長，這其中經(jīng)過研究發(fā)現(xiàn)可能主要通過三方面的機(jī)制作用于腫瘤細(xì)胞：1.促進(jìn)機(jī)體正常細(xì)胞的自身免疫監(jiān)測(cè)能力的提升，加強(qiáng)腫瘤殺傷能力。2.抑制腫瘤細(xì)胞中的基因表達(dá)及信息傳遞，從而阻斷其增殖周期。3.誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生自身凋亡[9]。

沙利度胺, 別名反應(yīng)停, 化學(xué)名是α-酞胺哌啶酮，經(jīng)過臨床使用過程中的分析及實(shí)驗(yàn)研究，發(fā)現(xiàn)沙利度胺有明顯的抗血管生成及調(diào)節(jié)免疫作用, 可以作為抗腫瘤藥物的潛能開發(fā)前體[10]。進(jìn)一步深入研究發(fā)現(xiàn)其結(jié)構(gòu)類似的衍生物分子也表現(xiàn)出良好的抗腫瘤作用，甚至比其本身藥效更好、副作用和耐受性優(yōu)良。人們不斷研究沙利度胺及其衍生物所的特有活性, 通過官能團(tuán)的替換及生物電子等排體等方法和手段對(duì)藥物分子結(jié)構(gòu)的優(yōu)化，期望得到藥效佳毒性小的優(yōu)選藥物分子[11]。

靛玉紅作為具有吲哚結(jié)構(gòu)的常見工業(yè)染料，很少被人們用于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，而直到上世紀(jì)七十年代中期，人們逐漸發(fā)現(xiàn)靛玉紅在相關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究中表現(xiàn)出很好的抗腫瘤等效果。隨后，人們?cè)趯?duì)該類化合物分子結(jié)構(gòu)進(jìn)行合成、細(xì)胞實(shí)驗(yàn)及藥理實(shí)驗(yàn)等研究過程中發(fā)現(xiàn)靛玉紅還對(duì)慢粒細(xì)胞白血病有明顯的抑制作用且安全毒副作用小。越來越多的科學(xué)家開始了這一領(lǐng)域的研究，發(fā)現(xiàn)某些致癌細(xì)胞在導(dǎo)致SCE率升高的同時(shí)在不斷向原始細(xì)胞轉(zhuǎn)化，比如馮寶章等[12]觀察到靛玉紅在治療后患者骨髓細(xì)胞SCE率下降, 從骨髓幼稚細(xì)胞到外周成熟細(xì)胞SCE率顯著下降的過程正值骨髓細(xì)胞的分化和成熟時(shí)期, 表示靛玉紅降低慢粒細(xì)胞SCE率的作用可能與細(xì)胞分化和成熟有關(guān)。吳冠蕓等[13]研究靛玉紅對(duì)人外周血白細(xì)胞 DN A 、RN A和蛋白質(zhì)合成的影響時(shí), 發(fā)現(xiàn)靛玉紅發(fā)揮療效的基礎(chǔ)可能是通過抑制腫瘤細(xì)胞 DN A 的合成, 從而抑制惡性細(xì)胞的增殖。

大多數(shù)天然的及人工合成的吲哚類結(jié)構(gòu)的化合物均具有一定的抗腫瘤作用，不同結(jié)構(gòu)的吲哚類藥物及其衍生物病理及生理學(xué)機(jī)制類似但又各不相同，有的是抑制腫瘤細(xì)胞增殖并促進(jìn)其凋亡，有的是影響腫瘤細(xì)胞因子的釋放等等，分子構(gòu)效關(guān)系等領(lǐng)域目前仍然是科學(xué)工作者亟待研究的熱門課題，如何利用各方面技術(shù)，如化學(xué)熱力學(xué)、能量學(xué)及分子動(dòng)力學(xué)等知識(shí)幫助我們更加深入了解該類生物活性化合物的藥理作用及確定進(jìn)一步的發(fā)展方向。天然的十字花科植物中，板藍(lán)根、卷心菜、中藥大青葉等所含活性成分的抗癌、抗自由基氧化等作用不斷被報(bào)告，而這些活性成分大多數(shù)都具有吲哚分子結(jié)構(gòu)，3 -取代吲哚類化合物，包括:3, 3' -二吲哚甲烷及吲哚-3-乙腈、吲哚-3 -甲醇等，被認(rèn)為是十字花科中以糖苷形式存在的主要抑癌成分。靛玉紅是一類吲哚縮合衍生物，是一種常見的工業(yè)染料，上世紀(jì)七十年代中期發(fā)現(xiàn)的靛玉紅在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究中顯示出顯著的抗腫瘤療效，近年來其醫(yī)藥領(lǐng)域的特殊作用越來越多的得到利用和重視，尤其是對(duì)一些特殊的腫瘤及癌細(xì)胞具有明顯的抑制作用，療效穩(wěn)定且毒副作用小，對(duì)于骨髓等沒有明顯的抑制作用。人們對(duì)該類吲哚化合物進(jìn)行發(fā)展研究，合成了多個(gè)種類并進(jìn)行臨床藥理實(shí)驗(yàn)及應(yīng)用對(duì)比研究。

4 總結(jié)

綜上所述，化療即化學(xué)藥物治療，是目前臨床上使用較為普遍的抗癌抗腫瘤手段及方法之一，但毒副作用太大，效果一般，患者接收度認(rèn)可度不高，中藥是我國傳統(tǒng)醫(yī)藥的重要組成，幾千年歷史的積淀和臨床實(shí)踐表明，中藥療效緩和且刺激性小，是新藥研發(fā)的中藥來源，將抗癌及抗腫瘤先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)需要堅(jiān)實(shí)的良好的物質(zhì)基礎(chǔ)及豐富的中藥，需要我們更加重視及深入探究其中的奧義。但天然的藥物具有價(jià)格便宜且毒副作用小的特點(diǎn)，在抗癌及抗腫瘤治療中展現(xiàn)出獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，日益受到人們的青睞。目前雖然人們通過中醫(yī)藥專著等了解許多生物堿成分均有良好的生物活性，但相關(guān)報(bào)道和研究均停留在藥物篩選及體外評(píng)價(jià)機(jī)制研究等層面，對(duì)抗腫瘤的藥理構(gòu)效關(guān)系、藥物作用靶點(diǎn)及藥代動(dòng)力學(xué)和毒理學(xué)研究較少。

吲哚類生物堿及其化合物存在于多種天然產(chǎn)物中，而這些天然產(chǎn)物中的生物活性成分在越來越多的臨床中表現(xiàn)出非常好的抗腫瘤、抗癌等藥理活性[9]，其治療機(jī)制及藥理作用研究成為引導(dǎo)人們尋找更優(yōu)選藥物的動(dòng)力，能夠?yàn)檎业叫碌募膊≈委煱悬c(diǎn)打開新的領(lǐng)域，與此同時(shí)，吲哚類化合物具有經(jīng)典苯丙吡咯的分子結(jié)構(gòu)，這一特殊結(jié)構(gòu)表現(xiàn)出的良好抗腫瘤、抗癌活性，如何通過多種途徑和方法合成吲哚類分子結(jié)構(gòu)，同時(shí)如何通過進(jìn)一步的分子結(jié)構(gòu)修飾和改造，比如引入具有生理活性的雜環(huán)、芳環(huán)，或者通過生物電子等排體替換等方法，使得其活性提高毒性下降，對(duì)先導(dǎo)化合物及前體藥物分子的優(yōu)化和篩選，找到結(jié)構(gòu)新穎、抗腫瘤抗癌活性高的藥物應(yīng)用于臨床是當(dāng)前吲哚類藥物發(fā)展和研究的重要方向。