• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    靛玉紅及其衍生物的合成與研究進(jìn)展*

    2020-11-02 03:02:48姬長(zhǎng)安嚴(yán)國(guó)兵
    廣州化工 2020年20期
    關(guān)鍵詞:靛玉基團(tuán)衍生物

    姬長(zhǎng)安,于 健,嚴(yán)國(guó)兵

    (麗水學(xué)院化學(xué)系,浙江 麗水 323000)

    腫瘤(tumor)/癌癥(惡性腫瘤)是目前威脅人類健康的最大殺手,腫瘤的治療方式有三種:放療、化療和手術(shù),放療、化療為常用抗腫瘤療法,主要通過細(xì)胞毒性藥物來殺死癌細(xì)胞,但對(duì)人體健康細(xì)胞的傷害較大,而且腫瘤還會(huì)復(fù)發(fā)。隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的進(jìn)步,只針對(duì)腫瘤細(xì)胞的特異性靶點(diǎn)藥物治療方式引起了人們的廣泛關(guān)注,即針對(duì)腫瘤或各種疾病發(fā)生時(shí)體內(nèi)的個(gè)別蛋白激酶異常表達(dá),誘導(dǎo)細(xì)胞變異,參與變異細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞核酸的編譯、轉(zhuǎn)錄等等,是細(xì)胞非正常再生、表達(dá)的最直接誘因,所以直接針對(duì)這些激酶進(jìn)行抑制,就可以達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞的作用。不僅是癌癥,還有糖尿病、阿茲海默癥(AD)等等,都是由于特定激酶的異常表達(dá)[1]。

    人體有30%的蛋白質(zhì)含有共價(jià)鍵結(jié)合的磷酸鹽結(jié)構(gòu),蛋白質(zhì)磷酸化被認(rèn)為是細(xì)胞精細(xì)調(diào)節(jié)代謝和調(diào)控途徑的主要翻譯后機(jī)制之一,蛋白激酶利用ATP或GTP作為磷酸鹽供體催化蛋白質(zhì)的磷酸化。蛋白激酶的異常表達(dá)會(huì)導(dǎo)致蛋白質(zhì)的異常磷酸化,這往往是多種人類疾病如癌癥、糖尿病、AD等的誘因。人體內(nèi)有500多種激酶,其中有兩類激酶被特別研究:細(xì)胞周期素依賴激酶(CDKs)和糖原合成酶激酶-3(GSK-3)。一些CDKs(CDK1,2,4,6)能控制細(xì)胞分裂周期和凋亡,常見于癌癥患者體內(nèi);另一些CDKs(CDK5,11)參與神經(jīng)系統(tǒng)各項(xiàng)功能,如CDK5在AD和其他神經(jīng)退行性疾病中異常表達(dá)。GSK-3參與細(xì)胞程序化死亡,異常表達(dá)于腫瘤、糖尿病、AD等等[1],是許多此類疾病的診斷特征之一。因此,各種激酶抑制劑的研究,成為了當(dāng)下抗腫瘤醫(yī)藥的熱點(diǎn)。

    靛玉紅(Indirubin,圖1)是靛藍(lán)(indigo)的同分異構(gòu)體,屬于雙吲哚生物堿類化合物,是中藥當(dāng)歸龍薈丸的主要成分之一,主要用于治療慢粒白血病。近年來研究發(fā)現(xiàn)靛玉紅及其衍生物對(duì)實(shí)體乳腺癌、肝癌、肺癌等實(shí)體腫瘤和血液系統(tǒng)腫瘤均具有抗腫瘤活性,在炎癥、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、自身免疫性疾病等方面也有作用,所以,靛玉紅在抗腫瘤、抗炎、神經(jīng)藥物開發(fā)等方面有著很大的發(fā)展前景[2]。

    圖1 靛玉紅(a)與靛藍(lán)(b)結(jié)構(gòu)式

    通過對(duì)靛玉紅母核進(jìn)行各種取代修飾,能有效抑制CDKs、GSK-3激酶的表達(dá),從而抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖等。靛藍(lán)化合物是常用的蛋白激酶抑制劑,通過與ATP、GTP結(jié)合的競(jìng)爭(zhēng)作用產(chǎn)生作用,是良好的激酶抑制劑。

    1 靛玉紅的合成

    由于靛玉紅很早就被發(fā)現(xiàn)有藥用價(jià)值,早期靛玉紅的獲取是從馬藍(lán)、蓼藍(lán)和菘藍(lán)等含靛藍(lán)高的植物中提取,因靛玉紅在植物體內(nèi)含量低,水溶性差,提取分離的成本高,所以此方法收率低,大都采取合成法[3-10],當(dāng)然,也有人員提出了產(chǎn)率比較好的微生物提取法[11](大腸桿菌培養(yǎng)提取靛玉紅),為靛玉紅生產(chǎn)提供了可能的新途徑。目前比較普遍的靛玉紅合成方法是靛紅(isatins)和吲哚乙酸酯縮合反應(yīng),酸性堿性的選擇是根據(jù)所合成靛玉紅衍生物的特性,堿法的適用范圍大些,所以大都采用堿催化法(圖2),此方法操作簡(jiǎn)單,條件溫和,收率較高[12]。而合成4取代靛玉紅時(shí),用酸法產(chǎn)率高[9]。靛玉紅衍生物的合成通常是選用不同取代的靛紅和吲哚,再用此法反應(yīng)。

    圖2 碳酸鈉催化靛玉紅合成反應(yīng)

    近幾年,有人報(bào)道了一個(gè)合成靛玉紅的新方法[12]。Wang等總結(jié)了近十幾年來靛玉紅的5種合成方法,并提出使用KBH4一步還原歐聯(lián)法制備靛玉紅(圖3)。經(jīng)條件篩選,乙醇作溶劑效果最好,KBH4也可以用NaBH4代替,活性相似,且對(duì)于此反應(yīng),閉口反應(yīng)時(shí)無產(chǎn)物或產(chǎn)率極低,所以要敞口在氧氣的條件下反應(yīng)。此法產(chǎn)率可以達(dá)到90%,操作簡(jiǎn)單,適用范圍廣,比傳統(tǒng)合成方法更具有潛力。

    圖3 KBH4催化一步法合成靛玉紅

    圖4 KBH4催化反應(yīng)機(jī)理

    由于靛玉紅水溶性差,導(dǎo)致細(xì)胞吸收不良,活性降低,且不易提純與制劑,所以人們的關(guān)注點(diǎn)逐漸從靛玉紅轉(zhuǎn)移到靛玉紅-3’-肟(肟醚)化合物上面來。最開始靛玉紅親水性的改進(jìn)時(shí)在苯環(huán)引入羥基、酸基等親水基團(tuán),但是這些基團(tuán)活性提升小,拓展空間有限。在靛玉紅3’位引入肟基(=N-OH)或醚肟(=N-O-R)(圖5),含有了靛紅肟骨架,不僅改善了親水性,還增加了其生物活性,能表現(xiàn)出更多藥理活性,在醚肟R基基礎(chǔ)上引入其他活性基團(tuán)(烯烴類、環(huán)氧化物、胺環(huán)類等等),使其表現(xiàn)出更多的生物活性,力求更多的臨床價(jià)值。

    圖5 靛玉紅肟的合成

    2 靛玉紅的生物活性與構(gòu)效關(guān)系

    由于靛玉紅的抗腫瘤活性是近十幾年才研究發(fā)現(xiàn)的,所以迄今為止靛玉紅的生物活性研究報(bào)道并不多,由于其在生物體內(nèi)較好的配位能力以及較好的拓展性,人們的研究主要集中在其對(duì)CDKs、GSK-3等的選擇性抑制及其作為先導(dǎo)化合物的各種取代改性上,常見的CDKs抑制劑是作CDK2和CDK5抑制劑,因?yàn)镃DK5和GSK-3同樣都是是作為AD患者的診斷特征之一。

    較早的研究如Polychronopoulos等[1]利用分子模型研究了各種靛玉紅結(jié)構(gòu)在ATP口袋中的選擇性結(jié)合情況,此模型的提出方便了日后人們對(duì)靛玉紅的選擇性抑制研究。對(duì)靛玉紅進(jìn)行取代修飾時(shí),在5、5′、3′位等引入取代基往往對(duì)活性有較大影響,是研究靛玉紅構(gòu)效關(guān)系的首選。Wu等[13]利用大腸桿菌研究了靛玉紅衍生物對(duì)GSK-3激酶的抑制活性,對(duì)靛玉紅母核取代修飾,并得到了一種抑制效果較好的化合物(圖 6),可見在5、5′位引入酯基等比較顯著的提高了靛玉紅的抑制活性。

    圖6 靛玉紅母核5、5′位修飾

    圖7 靛玉紅母核的生物結(jié)合關(guān)系

    Jautelat等[14]研究靛玉紅結(jié)構(gòu)對(duì)CDK2的抑制活性,找尋其構(gòu)效關(guān)系,他們利用計(jì)算機(jī)建模,根據(jù)X射線觀察出的靛玉紅與CDK2結(jié)合后的結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù),發(fā)現(xiàn)只有5、3′、4′、5′位容易取代(圖7),而在1、6、7、6′、7′位取代則會(huì)導(dǎo)致失活,確定了5位指向極性三磷酸鹽通道、3′位指向核糖口、5′位指向核糖口末端的含水環(huán)境,通過修飾這幾個(gè)位置不僅改變靛玉紅極性來增強(qiáng)親水性,還能增加與ATP的親和力。他們?cè)?位引入磺?;突酋0坊?′為引入肟醚結(jié)構(gòu),改變化合物結(jié)晶性和水溶性,活性顯著增加。

    Moon等[3]研究新的靛玉紅衍生物對(duì)乳腺癌細(xì)胞的抗增殖活性,在5位引入F、Cl、OCF3等等,均有較好的抑制效果,在5位引入酰胺基(圖8),R基含有叔丁基結(jié)構(gòu)時(shí)比含烷基結(jié)構(gòu)活性高,R基位苯環(huán)化合物取代時(shí),大都無活性。他們還對(duì)多種癌細(xì)胞菌株(A 549、SNU-638、Col2、HT 1080、HL-60和MCF-7)進(jìn)行抑制觀察,發(fā)現(xiàn)靛玉紅有會(huì)選擇性抑制性。

    圖8 靛玉紅引入肟基、酰胺基

    Beauchard等[4]研究新的5取代靛玉紅衍生物對(duì)CDK1、CDK5、GSK-3等的抑制活性,抑制效果顯著,還在N1位引入甲基進(jìn)行對(duì)照研究,但效果較差,可能是因?yàn)樵黾恿宋蛔?。Ferandin等[15]研究了3’-取代-7-鹵代靛玉紅,因?yàn)榘l(fā)現(xiàn)其具有優(yōu)異的細(xì)胞死亡誘導(dǎo)屬性,發(fā)現(xiàn)7位鹵素取代對(duì)CDKs和GSK-3幾乎沒有效果,他們推測(cè)是因?yàn)?位取代阻礙了靛玉紅與受體結(jié)合,也應(yīng)了上文Jautelat等的報(bào)道。Beauchard等[6]研究對(duì)比了5、7雙取代和6取代靛玉紅的選擇性抑制關(guān)系,發(fā)現(xiàn)6位取代靛玉紅對(duì)GSK-3有較高選擇性,5位取代對(duì)CK1有較高選擇性。

    Magiatis等[16]研究了靛玉紅衍生物在神經(jīng)退行性疾病方面的藥物活性,通過檢測(cè)小鼠大腦內(nèi)紋狀體單胺類物質(zhì)的消耗,來觀測(cè)其效果,除了研究5位、6位的溴取代-3′-肟外,發(fā)現(xiàn)在5位引入氨基能增強(qiáng)CDK5抑制活性,還在此基礎(chǔ)上合成了新的5-氨基-6-溴靛玉紅,得出靛玉紅可能對(duì)海人酸(KA)所致的伸進(jìn)系統(tǒng)損傷具有保護(hù)作用,因?yàn)檫@些神經(jīng)毒素(KA、MPTP等)都與CDK5相關(guān)。

    Choi等[17]為了更進(jìn)一步增強(qiáng)靛玉紅抗癌活性,在5、5’位用羥基、硝基和氟類等基團(tuán)拓展,受到之前研究的強(qiáng)效抑制劑5-硝基-5′-溴靛玉紅-3′-肟啟發(fā),合成了5-硝基-5′-羥基和5-硝基-5′-氟等靛玉紅-3′-肟衍生物,作為CDK1和CDK5抑制劑有較好的抗癌效果,5-硝基-5′-羥基靛玉紅-3′-肟(圖9)對(duì)CDK的選擇性和抗腫瘤活性是同參與測(cè)試激酶的500倍。構(gòu)效關(guān)系表明,5′位為羥基和鹵素時(shí),抑制活性優(yōu)于甲基、甲氧基等供電子基團(tuán)。

    圖9 靛玉紅肟5、5′號(hào)位修飾

    Cheng等[8]在5位引入羧酰胺,制備了一系列新的靛玉紅、靛玉紅肟、靛玉紅肟醚等衍生物(圖10),能與水質(zhì)子化,使其有更好的水溶性,增強(qiáng)了其抗增殖活性。

    圖10 水溶性靛玉紅骨架(R為各種-N類)

    Saito等[10]研究甲氧基靛玉紅衍生物在誘導(dǎo)神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞死亡的細(xì)胞毒性,得出5′-甲氧基靛玉紅對(duì)誘導(dǎo)神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞死亡有著高特異性,可能開發(fā)為治療神經(jīng)母細(xì)胞瘤藥物。Myrianthopoulos等[18]提出一種新的反結(jié)合模式,即采用倒置結(jié)合的方式與受體結(jié)合,他們發(fā)現(xiàn)當(dāng)?shù)逵窦t7位為溴取代、5′位為羧酸類基團(tuán)時(shí),靛玉紅對(duì)DRYK(雙特異性酪氨酸磷酸化調(diào)節(jié)激酶,參與AD、唐氏綜合癥等神經(jīng)性病理)激酶表現(xiàn)出有效的選擇性抑制。Jung等[19]研究了靛玉紅衍生物作為體細(xì)胞轉(zhuǎn)分化誘導(dǎo)劑的活性,他們發(fā)現(xiàn)5-硝基-5′-羥基-靛玉紅-3′-肟有高效的轉(zhuǎn)分化活性,優(yōu)于其他分子,且無潛在致癌和免疫原性iPSC轉(zhuǎn)錄的表達(dá),可作為細(xì)胞編程的分子工具。Yan等[20]發(fā)現(xiàn)了靛玉紅-3′-肟衍生物對(duì)CDK9有較好的抑制活性,其中效果最好的是5-甲氧基-5′,6′-二氟靛玉紅-3′-肟醚(圖11)。Jung等[21]研究了靛玉紅衍生物作為一種新的DRAK2抑制劑的活性,是5-酰胺基靛玉紅-3′-肟骨架,在酰胺基變換(圖8)。

    圖11 引入鹵素和肟醚結(jié)構(gòu)

    Cheng等[22]在研究靛玉紅衍生物作為胰島素樣生長(zhǎng)因子1受體(IGF-1R)的抑制劑時(shí),進(jìn)一步研究了靛玉紅親水性與取代位的關(guān)系,研究了5′位的基團(tuán)耐受性,發(fā)現(xiàn)5′位取代基不能像3′位可以容忍較大基團(tuán)和剛性基團(tuán)而不影響活性,5′位有限的修飾空間會(huì)導(dǎo)致化合物整體細(xì)胞毒性和水溶性降低,他們研究合成了有效的、水溶性好的IGF-1R抑制劑(圖12)。

    圖12 含靛玉紅母核的水溶鹽

    Ichimaru等[23]合成了一種靛玉紅新結(jié)構(gòu)(圖13),發(fā)現(xiàn)其具有長(zhǎng)效抗癌活性和環(huán)氧水解酶自殺抑制活性,此結(jié)構(gòu)中,環(huán)氧結(jié)構(gòu)的引入可與蛋白質(zhì)共價(jià)連接,表現(xiàn)出的細(xì)胞毒性可與順鉑相媲美(以HepG2細(xì)胞實(shí)驗(yàn))。他們發(fā)現(xiàn)溴取代除6′位的芳環(huán)位都能提高抗癌活性,5位溴取代的活性最好,5位溴取代活性好于氟、氯、碘,5位甲氧基取代時(shí)活性也優(yōu)于其他位。

    圖13 肟醚結(jié)構(gòu)引入溴

    Kosuge等[24]也研究了靛玉紅結(jié)構(gòu)對(duì)神經(jīng)退行性疾病的治療作用,是研究靛玉紅衍生物對(duì)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)產(chǎn)生的神經(jīng)系統(tǒng)疾病的保護(hù)作用。

    3 結(jié) 語(yǔ)

    靛玉紅以其出色的抗腫瘤生物活性和可拓展性,使其成為近幾年抗腫瘤靶向藥物極具研究?jī)r(jià)值的藥物前體,其本身具有良好的生物結(jié)合性,是一種更好的、新的激酶抑制劑,適當(dāng)、準(zhǔn)確的對(duì)其加取代修飾,可使靛玉紅發(fā)揮更好的生物活性,還可以通過特殊的基團(tuán)或C位修飾,讓其表現(xiàn)出獨(dú)特的特異性細(xì)胞毒性和靶標(biāo)選擇性,可對(duì)多種激酶的選擇性抑制,具有很大的研究?jī)r(jià)值和發(fā)展?jié)摿Α5畮啄甑难芯恐皇谴蟾磐茢喑銎渌幚砘钚砸约捌渥鳛槎喾N抗癌、神經(jīng)疾病藥物的可能性,對(duì)其構(gòu)效關(guān)系的探究也沒有十分準(zhǔn)確的解答,因?yàn)楹铣傻睦щy,靛玉紅的修飾多停留在3′位、5位等,取代的基團(tuán)也相對(duì)較簡(jiǎn)單,對(duì)其生物方面活性的研究也有待深入。因此,進(jìn)一步探究靛玉紅衍生物的準(zhǔn)確構(gòu)效關(guān)系,提高其生物活性與選擇性,將成為日后靛玉紅衍生物研究發(fā)展的重點(diǎn)。

    猜你喜歡
    靛玉基團(tuán)衍生物
    靛玉紅的提取分離和藥理研究進(jìn)展
    R基團(tuán)篩選技術(shù)用于HDACIs的分子設(shè)計(jì)
    烴的含氧衍生物知識(shí)鏈接
    菘藍(lán)根莖葉有效成分的研究*
    廣州化工(2016年11期)2016-09-02 00:59:13
    芳烴ArCOR的構(gòu)象分析和基團(tuán)對(duì)親電取代反應(yīng)的定位作用
    新型螺雙二氫茚二酚衍生物的合成
    內(nèi)含雙二氯均三嗪基團(tuán)的真絲織物抗皺劑的合成
    Xanomeline新型衍生物SBG-PK-014促進(jìn)APPsw的α-剪切
    基于B-H鍵的活化對(duì)含B-C、B-Cl、B-P鍵的碳硼烷硼端衍生物的合成與表征
    兩個(gè)含雙磺酸基團(tuán)化合物的合成、晶體結(jié)構(gòu)及熒光性質(zhì)
    热99国产精品久久久久久7| 热re99久久国产66热| 色婷婷久久久亚洲欧美| 国产高清不卡午夜福利| 日韩人妻高清精品专区| 一本色道久久久久久精品综合| 9色porny在线观看| 久久久久精品性色| 亚洲精品一区蜜桃| 五月开心婷婷网| 久久99蜜桃精品久久| 亚洲欧洲日产国产| 国语对白做爰xxxⅹ性视频网站| 久久99热6这里只有精品| 日韩精品免费视频一区二区三区 | 亚洲国产精品999| 纵有疾风起免费观看全集完整版| 97超视频在线观看视频| 国产精品久久久久久av不卡| 飞空精品影院首页| 欧美激情极品国产一区二区三区 | 天美传媒精品一区二区| 国产视频内射| 国产成人一区二区在线| 欧美日韩在线观看h| 精品一区在线观看国产| 一级黄片播放器| 久久精品熟女亚洲av麻豆精品| 高清午夜精品一区二区三区| 亚洲av成人精品一二三区| av在线播放精品| 妹子高潮喷水视频| 欧美激情国产日韩精品一区| 国产精品偷伦视频观看了| 精品一区在线观看国产| 欧美丝袜亚洲另类| 十八禁网站网址无遮挡| 观看av在线不卡| 黄片播放在线免费| 欧美亚洲日本最大视频资源| 国产毛片在线视频| 成人黄色视频免费在线看| 国产高清国产精品国产三级| 秋霞在线观看毛片| 熟女av电影| 亚洲av国产av综合av卡| 久久影院123| 久久精品国产亚洲网站| 91精品三级在线观看| 欧美精品一区二区免费开放| 在线观看国产h片| 少妇熟女欧美另类| 亚洲,欧美,日韩| 汤姆久久久久久久影院中文字幕| 欧美少妇被猛烈插入视频| 人妻少妇偷人精品九色| 亚洲丝袜综合中文字幕| 日韩一本色道免费dvd| 大片电影免费在线观看免费| 一本一本综合久久| 两个人免费观看高清视频| 天天躁夜夜躁狠狠久久av| 亚洲内射少妇av| 国产片特级美女逼逼视频| 国产成人精品一,二区| 色网站视频免费| 日本vs欧美在线观看视频| 国产免费一区二区三区四区乱码| 国产在线一区二区三区精| 性高湖久久久久久久久免费观看| 精品国产乱码久久久久久小说| 啦啦啦中文免费视频观看日本| 欧美亚洲日本最大视频资源| 久久久久国产网址| 一区在线观看完整版| 一区二区三区四区激情视频| 国产精品久久久久久久久免| 伊人久久精品亚洲午夜| 国产伦精品一区二区三区视频9| 亚洲国产最新在线播放| 亚洲美女搞黄在线观看| 国产男女超爽视频在线观看| 亚洲国产精品专区欧美| 亚洲高清免费不卡视频| 国产深夜福利视频在线观看| 国产高清不卡午夜福利| 国产精品免费大片| 韩国高清视频一区二区三区| 99re6热这里在线精品视频| 免费观看a级毛片全部| 国产高清有码在线观看视频| 亚洲av不卡在线观看| 久久久久久久久久久免费av| 精品久久久久久电影网| 在线 av 中文字幕| 国产精品不卡视频一区二区| 大香蕉久久成人网| 热re99久久国产66热| 丁香六月天网| 日韩av在线免费看完整版不卡| 中国国产av一级| 婷婷色av中文字幕| 久久国产精品大桥未久av| 国产精品国产三级国产av玫瑰| 久久国内精品自在自线图片| 精品视频人人做人人爽| 欧美日韩视频精品一区| 亚洲国产最新在线播放| 考比视频在线观看| 观看av在线不卡| 国产免费一区二区三区四区乱码| 亚洲欧美色中文字幕在线| 中文天堂在线官网| 日韩成人av中文字幕在线观看| 飞空精品影院首页| 天堂中文最新版在线下载| 又粗又硬又长又爽又黄的视频| 简卡轻食公司| 亚洲,欧美,日韩| 又大又黄又爽视频免费| 大香蕉97超碰在线| 尾随美女入室| 26uuu在线亚洲综合色| 嫩草影院入口| 一区二区日韩欧美中文字幕 | 亚洲欧美成人综合另类久久久| av国产久精品久网站免费入址| tube8黄色片| av网站免费在线观看视频| 国产亚洲最大av| 国产亚洲一区二区精品| 色网站视频免费| 欧美精品国产亚洲| 亚洲av综合色区一区| 女人久久www免费人成看片| 视频区图区小说| 最后的刺客免费高清国语| 亚洲av成人精品一区久久| 91久久精品电影网| 一区二区三区四区激情视频| 中文字幕人妻熟人妻熟丝袜美| 在线看a的网站| a级毛片免费高清观看在线播放| 国产精品一二三区在线看| 国产在线免费精品| 一边亲一边摸免费视频| 欧美日韩亚洲高清精品| 夜夜看夜夜爽夜夜摸| 色哟哟·www| 另类精品久久| 久久女婷五月综合色啪小说| 在线观看三级黄色| 飞空精品影院首页| 一级毛片黄色毛片免费观看视频| 日韩av免费高清视频| 99热这里只有是精品在线观看| 国产一区二区三区综合在线观看 | 丰满少妇做爰视频| 国产又色又爽无遮挡免| 国产伦精品一区二区三区视频9| 色婷婷久久久亚洲欧美| 在线精品无人区一区二区三| 菩萨蛮人人尽说江南好唐韦庄| 国内精品宾馆在线| 91精品三级在线观看| 国产成人免费观看mmmm| 久久精品国产亚洲网站| 夜夜看夜夜爽夜夜摸| 激情五月婷婷亚洲| 蜜桃国产av成人99| 大话2 男鬼变身卡| 天美传媒精品一区二区| 欧美亚洲日本最大视频资源| 99视频精品全部免费 在线| 精品久久久久久久久av| 午夜精品国产一区二区电影| 制服丝袜香蕉在线| 最近中文字幕高清免费大全6| 黑人巨大精品欧美一区二区蜜桃 | 九色成人免费人妻av| 国产视频内射| 日本黄大片高清| 久久午夜综合久久蜜桃| 免费黄频网站在线观看国产| 亚洲精品亚洲一区二区| 能在线免费看毛片的网站| 少妇被粗大的猛进出69影院 | 午夜激情久久久久久久| 在线亚洲精品国产二区图片欧美 | 国产精品一二三区在线看| 夫妻性生交免费视频一级片| 午夜久久久在线观看| 蜜桃国产av成人99| 精品熟女少妇av免费看| av在线播放精品| 国产精品麻豆人妻色哟哟久久| 久久久午夜欧美精品| 久久韩国三级中文字幕| 免费看不卡的av| av福利片在线| 中文字幕精品免费在线观看视频 | 中文欧美无线码| 午夜福利影视在线免费观看| 亚洲精华国产精华液的使用体验| 亚洲国产av新网站| 99热6这里只有精品| 久久精品人人爽人人爽视色| 国国产精品蜜臀av免费| av在线app专区| 男女啪啪激烈高潮av片| 国产成人a∨麻豆精品| 日韩欧美一区视频在线观看| 日韩精品有码人妻一区| 久久精品国产亚洲网站| 成人毛片60女人毛片免费| 观看美女的网站| 亚洲欧美色中文字幕在线| 日本av免费视频播放| 最近手机中文字幕大全| 国产一区二区三区综合在线观看 | 国产成人aa在线观看| 国产欧美亚洲国产| 高清av免费在线| 亚洲国产成人一精品久久久| 母亲3免费完整高清在线观看 | 日韩制服骚丝袜av| 久久99热6这里只有精品| 你懂的网址亚洲精品在线观看| 人人澡人人妻人| 精品亚洲成国产av| 亚洲美女视频黄频| 91精品国产九色| 成年美女黄网站色视频大全免费 | 熟女电影av网| 欧美日韩视频高清一区二区三区二| 国产一区有黄有色的免费视频| 如日韩欧美国产精品一区二区三区 | 国产av国产精品国产| 成年女人在线观看亚洲视频| 日韩精品有码人妻一区| 亚洲精品456在线播放app| 狠狠婷婷综合久久久久久88av| 9色porny在线观看| 两个人免费观看高清视频| 亚洲伊人久久精品综合| 晚上一个人看的免费电影| 天天操日日干夜夜撸| 91精品伊人久久大香线蕉| 赤兔流量卡办理| 中国三级夫妇交换| 超碰97精品在线观看| 制服丝袜香蕉在线| 亚洲综合精品二区| 女人久久www免费人成看片| a级毛片免费高清观看在线播放| 中文字幕人妻熟人妻熟丝袜美| 国产精品一国产av| 久久人人爽人人片av| 成人亚洲欧美一区二区av| 免费大片18禁| av视频免费观看在线观看| 国产成人91sexporn| 久久99热6这里只有精品| 满18在线观看网站| 亚洲成人手机| 日韩,欧美,国产一区二区三区| 精品久久久久久久久av| 久久国产精品男人的天堂亚洲 | 卡戴珊不雅视频在线播放| 国产精品国产av在线观看| 各种免费的搞黄视频| 亚洲国产欧美日韩在线播放| 亚洲激情五月婷婷啪啪| 午夜激情av网站| 国产av精品麻豆| 亚洲色图综合在线观看| 十八禁网站网址无遮挡| 在线观看美女被高潮喷水网站| 亚洲精品久久成人aⅴ小说 | 啦啦啦视频在线资源免费观看| 亚洲精品国产色婷婷电影| 精品国产国语对白av| 欧美精品高潮呻吟av久久| 日本wwww免费看| 午夜91福利影院| 秋霞伦理黄片| 街头女战士在线观看网站| 亚洲色图综合在线观看| 亚洲精品456在线播放app| 五月开心婷婷网| 亚洲av.av天堂| 免费观看的影片在线观看| 国产一区有黄有色的免费视频| 99视频精品全部免费 在线| 视频区图区小说| 丰满少妇做爰视频| av在线老鸭窝| 天天操日日干夜夜撸| 九色成人免费人妻av| 人妻系列 视频| 精品酒店卫生间| 九九久久精品国产亚洲av麻豆| 我要看黄色一级片免费的| 男女无遮挡免费网站观看| 国产极品天堂在线| 日本爱情动作片www.在线观看| 精品视频人人做人人爽| 少妇的逼好多水| 精品亚洲乱码少妇综合久久| 欧美日韩在线观看h| 欧美精品亚洲一区二区| 一级毛片黄色毛片免费观看视频| 亚洲高清免费不卡视频| 国产色婷婷99| 精品一区二区免费观看| 免费黄网站久久成人精品| 街头女战士在线观看网站| 亚洲精品第二区| 永久免费av网站大全| 99久久综合免费| 伊人久久精品亚洲午夜| 国产成人av激情在线播放 | 午夜福利网站1000一区二区三区| 春色校园在线视频观看| 日韩熟女老妇一区二区性免费视频| 18禁在线播放成人免费| 中国美白少妇内射xxxbb| 一级a做视频免费观看| 又黄又爽又刺激的免费视频.| 草草在线视频免费看| 国产精品蜜桃在线观看| 制服诱惑二区| 成人二区视频| av福利片在线| 中文字幕免费在线视频6| 国产精品无大码| 亚洲欧美一区二区三区国产| 男的添女的下面高潮视频| 午夜福利影视在线免费观看| 最近中文字幕2019免费版| 亚洲色图综合在线观看| 国产欧美亚洲国产| 日本av手机在线免费观看| 久久亚洲国产成人精品v| av一本久久久久| 久久国产精品男人的天堂亚洲 | 久久国内精品自在自线图片| 日本免费在线观看一区| 老司机亚洲免费影院| 肉色欧美久久久久久久蜜桃| 一本久久精品| av.在线天堂| 春色校园在线视频观看| 高清黄色对白视频在线免费看| 国产在视频线精品| 中文字幕人妻丝袜制服| 色婷婷久久久亚洲欧美| 久久久久久久久久久久大奶| 国产精品麻豆人妻色哟哟久久| 亚洲欧洲国产日韩| 久久精品国产a三级三级三级| 哪个播放器可以免费观看大片| 超碰97精品在线观看| 中文欧美无线码| 欧美丝袜亚洲另类| 日韩中字成人| 成年av动漫网址| 亚洲欧洲国产日韩| 涩涩av久久男人的天堂| 97超视频在线观看视频| 国产日韩欧美亚洲二区| 一本色道久久久久久精品综合| 国产日韩欧美亚洲二区| 免费不卡的大黄色大毛片视频在线观看| 日韩在线高清观看一区二区三区| √禁漫天堂资源中文www| 欧美97在线视频| 一边亲一边摸免费视频| 少妇被粗大的猛进出69影院 | 男男h啪啪无遮挡| 人人妻人人澡人人爽人人夜夜| 卡戴珊不雅视频在线播放| videosex国产| 国产成人免费无遮挡视频| 日韩熟女老妇一区二区性免费视频| 久久韩国三级中文字幕| 在线天堂最新版资源| 国产亚洲精品久久久com| 免费观看av网站的网址| 五月天丁香电影| av网站免费在线观看视频| 51国产日韩欧美| 婷婷色麻豆天堂久久| 青春草国产在线视频| 成人手机av| 婷婷色av中文字幕| 亚洲美女视频黄频| 国产一区有黄有色的免费视频| 国产男人的电影天堂91| 两个人免费观看高清视频| 中文字幕最新亚洲高清| 国产一区二区三区综合在线观看 | 国产深夜福利视频在线观看| 极品人妻少妇av视频| 国产亚洲精品第一综合不卡 | 在线 av 中文字幕| 亚洲av中文av极速乱| 韩国av在线不卡| 街头女战士在线观看网站| 韩国高清视频一区二区三区| 精品久久久久久久久亚洲| 自线自在国产av| 亚洲综合色惰| 精品视频人人做人人爽| 亚洲国产精品一区三区| 成年人免费黄色播放视频| 国产精品久久久久久av不卡| 欧美日韩一区二区视频在线观看视频在线| 国产亚洲最大av| 日日摸夜夜添夜夜添av毛片| 国精品久久久久久国模美| 国产精品.久久久| 国产免费一区二区三区四区乱码| 国产熟女欧美一区二区| 水蜜桃什么品种好| 91aial.com中文字幕在线观看| 热re99久久精品国产66热6| 少妇被粗大猛烈的视频| 十八禁高潮呻吟视频| 成人国语在线视频| 午夜视频国产福利| 黄片播放在线免费| 免费av不卡在线播放| 插阴视频在线观看视频| 两个人的视频大全免费| 亚洲精品成人av观看孕妇| 91国产中文字幕| 三上悠亚av全集在线观看| 亚洲av男天堂| 精品一品国产午夜福利视频| 制服人妻中文乱码| 亚洲国产日韩一区二区| 亚洲精品国产av成人精品| 一级毛片黄色毛片免费观看视频| 精品人妻熟女av久视频| 亚洲精品日韩av片在线观看| 自线自在国产av| 日韩三级伦理在线观看| 97超碰精品成人国产| 日韩成人av中文字幕在线观看| 久久久国产精品麻豆| 性色avwww在线观看| 交换朋友夫妻互换小说| 国产无遮挡羞羞视频在线观看| 看非洲黑人一级黄片| 亚洲av在线观看美女高潮| 校园人妻丝袜中文字幕| 日韩制服骚丝袜av| 老女人水多毛片| 九色成人免费人妻av| 亚洲欧美成人精品一区二区| av在线播放精品| 最近中文字幕2019免费版| 国产老妇伦熟女老妇高清| 欧美日韩综合久久久久久| 热99国产精品久久久久久7| 日韩人妻高清精品专区| 亚洲精品456在线播放app| 亚洲怡红院男人天堂| 少妇精品久久久久久久| 亚洲欧洲精品一区二区精品久久久 | 久久鲁丝午夜福利片| 午夜福利影视在线免费观看| 国产黄色免费在线视频| 亚洲美女搞黄在线观看| 国产亚洲欧美精品永久| 一个人看视频在线观看www免费| 欧美日韩国产mv在线观看视频| 欧美精品一区二区大全| 婷婷成人精品国产| 精品国产乱码久久久久久小说| 国产色爽女视频免费观看| 91久久精品国产一区二区三区| 九草在线视频观看| 亚洲精品日本国产第一区| 22中文网久久字幕| 亚洲精品中文字幕在线视频| 亚洲一级一片aⅴ在线观看| 久久久欧美国产精品| 日日摸夜夜添夜夜爱| av.在线天堂| 日韩一区二区三区影片| 国产精品秋霞免费鲁丝片| 国产淫语在线视频| 色视频在线一区二区三区| 最近中文字幕2019免费版| 亚洲欧美一区二区三区国产| 国产极品粉嫩免费观看在线 | 亚洲美女视频黄频| 午夜免费观看性视频| 国产高清有码在线观看视频| 大话2 男鬼变身卡| 亚洲精品456在线播放app| 色吧在线观看| 国产不卡av网站在线观看| 91精品国产国语对白视频| 人妻夜夜爽99麻豆av| 久久久精品区二区三区| 成人国语在线视频| 国产毛片在线视频| 亚洲欧美清纯卡通| 2022亚洲国产成人精品| 十八禁高潮呻吟视频| 男女高潮啪啪啪动态图| 波野结衣二区三区在线| 水蜜桃什么品种好| 人人妻人人澡人人看| 一级毛片aaaaaa免费看小| 久久精品久久精品一区二区三区| 国产免费福利视频在线观看| 美女视频免费永久观看网站| 在线观看三级黄色| 国产探花极品一区二区| 热99国产精品久久久久久7| 如日韩欧美国产精品一区二区三区 | 人体艺术视频欧美日本| 97精品久久久久久久久久精品| 少妇人妻 视频| 久久这里有精品视频免费| 一二三四中文在线观看免费高清| 久久久久久久久久久久大奶| 欧美成人午夜免费资源| 国产片内射在线| 黑丝袜美女国产一区| 亚洲精品成人av观看孕妇| 亚洲伊人久久精品综合| 在线播放无遮挡| 久久午夜福利片| 18在线观看网站| 亚洲国产精品国产精品| 成人漫画全彩无遮挡| 夜夜看夜夜爽夜夜摸| 另类精品久久| 中文精品一卡2卡3卡4更新| 亚洲精品美女久久av网站| 精品一区二区三区视频在线| 国产极品粉嫩免费观看在线 | 精品午夜福利在线看| 国产成人freesex在线| 大香蕉97超碰在线| 日本色播在线视频| 夜夜爽夜夜爽视频| 综合色丁香网| 国产女主播在线喷水免费视频网站| 亚洲av不卡在线观看| 国产精品三级大全| 免费高清在线观看日韩| 国产精品一二三区在线看| 各种免费的搞黄视频| 十八禁网站网址无遮挡| 亚洲欧美中文字幕日韩二区| 搡女人真爽免费视频火全软件| 80岁老熟妇乱子伦牲交| av卡一久久| 亚洲av中文av极速乱| 乱码一卡2卡4卡精品| 视频中文字幕在线观看| 亚洲av日韩在线播放| 精品99又大又爽又粗少妇毛片| 一级a做视频免费观看| .国产精品久久| 久久人人爽人人片av| 一本—道久久a久久精品蜜桃钙片| 一个人看视频在线观看www免费| 男人爽女人下面视频在线观看| 视频区图区小说| kizo精华| 亚洲av免费高清在线观看| 久久精品国产自在天天线| h视频一区二区三区| 毛片一级片免费看久久久久| 国产极品天堂在线| 天天影视国产精品| 在线观看免费高清a一片| a级毛片在线看网站| 国产日韩欧美亚洲二区| 观看美女的网站| 男的添女的下面高潮视频| 国产乱人偷精品视频| 丰满迷人的少妇在线观看| 亚洲成色77777| 国产精品熟女久久久久浪| 婷婷色麻豆天堂久久| 欧美成人午夜免费资源| 一级毛片 在线播放| 黄色毛片三级朝国网站| 国产精品久久久久久久电影| 97精品久久久久久久久久精品| 日本色播在线视频| 涩涩av久久男人的天堂| 制服诱惑二区| 一级爰片在线观看| 免费大片18禁| 成人亚洲欧美一区二区av| 国产精品久久久久成人av| 成人手机av| 精品亚洲乱码少妇综合久久| 久久久国产一区二区| 亚洲精品美女久久av网站| 人妻人人澡人人爽人人| 日韩av在线免费看完整版不卡| 亚洲av综合色区一区| 久久久久视频综合| 亚洲性久久影院| videossex国产|