性激素與男性肥胖相關(guān)性的研究進(jìn)展

孫欣，楊娜,卞曉潔，葛衛(wèi)紅

(1.中國(guó)藥科大學(xué)南京鼓樓醫(yī)院藥學(xué)部，南京 210008； 2.中國(guó)藥科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床藥學(xué)學(xué)院，南京 210009)

據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，2016年全球有超過(guò)19億成年人超重，其中超過(guò)6.5億成年人肥胖[1]。而在中國(guó)成年人中，男性全身性肥胖的發(fā)生率為14.0%，腹型肥胖的發(fā)生率高達(dá)30.7%[2]。肥胖的發(fā)生不只是體重的增加，還會(huì)伴隨機(jī)體內(nèi)分泌環(huán)境的異常變化，影響男性血液循環(huán)中性激素水平[3]，特別是血清睪酮水平降低，從而導(dǎo)致繼發(fā)性性腺功能減退引發(fā)不育。肥胖引起的性腺功能減退的致病機(jī)制尚未確定，可能是多種因素綜合作用的結(jié)果。同樣，性激素在男性肥胖發(fā)生中起著重要調(diào)控作用。脂肪組織被認(rèn)為是性激素轉(zhuǎn)化及發(fā)揮作用的重要部位，其可以影響脂肪組織的分布、數(shù)量和代謝[4-5]。性激素失衡可以通過(guò)多種機(jī)制影響脂肪組織功能，進(jìn)而導(dǎo)致一系列代謝疾病的發(fā)生。在以睪酮缺乏為主要特征的性腺功能減退男性中，發(fā)生代謝紊亂的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，尤其是內(nèi)臟肥胖、胰島素抵抗和代謝綜合征的發(fā)生[6]。已有研究報(bào)道，雄激素替代療法應(yīng)用于性腺功能減退的男性改善了其人體成分和代謝特征[7]，但是否可用于預(yù)防或治療合并有代謝障礙的肥胖男性，仍無(wú)確切結(jié)論。在既往研究中，人們將注意力多集中于睪酮與男性肥胖的相關(guān)性研究[8]，尚缺少系統(tǒng)性總結(jié)雄激素、雌激素和孕激素與男性肥胖發(fā)生關(guān)系的文獻(xiàn)報(bào)道?，F(xiàn)闡述各類性激素與男性肥胖之間的相互關(guān)系及其參與肥胖發(fā)生的可能機(jī)制，為尋找預(yù)防或治療肥胖的新策略提供依據(jù)。

1 雄激素與男性肥胖

肥胖男性常伴有性腺功能減退，主要表現(xiàn)為雄激素缺乏，其血清總睪酮和游離睪酮水平均較正常體重人群低。此外，研究發(fā)現(xiàn)雄激素水平與肥胖之間還存在其他負(fù)相關(guān)[9]，特別是脫氫表雄酮及硫酸脫氫表雄酮、雄烯二酮和雙氫睪酮與體重、體質(zhì)指數(shù)和腰圍也呈負(fù)線性關(guān)系。

1.1血清睪酮與男性肥胖

1.1.1肥胖對(duì)男性血清睪酮水平的影響 肥胖男性睪酮水平降低于1970年首次被報(bào)道[10]。在男性中，睪酮一直是肥胖和代謝并發(fā)癥研究的熱點(diǎn)，與非肥胖男性相比，肥胖男性的血清循環(huán)睪酮水平較低[11](通?？偛G酮低于10.5 nmol/L，而健康男性的平均水平為20 nmol/L)，肥胖是導(dǎo)致男性睪酮缺乏的一個(gè)重要獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素。已有研究表明，下丘腦-垂體系統(tǒng)的瘦素抵抗、與代謝紊亂相關(guān)的胰島素抵抗和炎癥介質(zhì)的增強(qiáng)效應(yīng)可能是介導(dǎo)內(nèi)臟脂肪組織增加時(shí)性腺功能減退發(fā)生的重要因素[12-13]。肥胖可以影響不同年齡段的男性睪酮水平，隨著體質(zhì)指數(shù)的增加，其血清總睪酮和游離睪酮指數(shù)也相應(yīng)下降。Fui等[14]研究報(bào)道，與體質(zhì)指數(shù)正常的同齡人群相比，體質(zhì)指數(shù)為35～40 kg/m2的男性總睪酮和游離睪酮水平降低50%。Antonio等[15]不僅報(bào)道了體質(zhì)指數(shù)與游離睪酮呈負(fù)相關(guān)，且36.5%的肥胖男性游離睪酮水平處于性腺功能減退范圍。一項(xiàng)薈萃分析顯示，64%的肥胖男性存在繼發(fā)性性腺功能減退，進(jìn)一步證實(shí)了代謝失衡對(duì)男性性腺功能的不利影響[3]。然而，脂肪組織的不同分布類型對(duì)男性血清睪酮影響的研究結(jié)果并不一致，Abate等[16]報(bào)道，皮下脂肪而非內(nèi)臟脂肪的堆積是男性低睪酮水平的高度預(yù)測(cè)因素，而有研究表明肥胖，特別是內(nèi)臟脂肪組織累積，是男性性腺功能減退發(fā)生的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素[17]。

綜上所述，肥胖可能是導(dǎo)致男性發(fā)生性腺功能減退，從而出現(xiàn)生殖功能障礙的一個(gè)重要原因。

1.1.2血清睪酮異常對(duì)男性肥胖的影響 無(wú)論是原發(fā)性性腺功能減退還是繼發(fā)性性腺功能減退的男性，其體內(nèi)不僅分泌睪酮減少，還伴隨著共同的臨床特征：人體成分的改變，即肌肉含量降低，脂肪組織含量增加。已有證據(jù)表明，低睪酮水平與男性的脂肪堆積有關(guān)，且與胰島素抵抗、未來(lái)發(fā)生2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)增加也存在關(guān)聯(lián)[18]。Sarkar等[19]的研究顯示，男性低睪酮水平與非酒精性脂肪性肝炎發(fā)生及肝纖維化嚴(yán)重程度相關(guān)。Dhindsa等[20]研究了138例性腺功能減退和性腺功能正常的2型糖尿病患者，發(fā)現(xiàn)血清睪酮與腹部脂肪堆積呈負(fù)相關(guān)。值得注意的是，腹部是低睪酮水平男性脂肪積聚的主要靶點(diǎn)，但肥胖的發(fā)生是由于皮下脂肪還是內(nèi)臟脂肪含量的增加目前仍存在爭(zhēng)議。Nielsen等[21]對(duì)783名年輕男性進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)臟和皮下脂肪的堆積均與游離睪酮呈負(fù)相關(guān)，而在調(diào)整性激素結(jié)合球蛋白水平后，只有內(nèi)臟脂肪堆積與游離睪酮呈負(fù)相關(guān)。此外，睪酮激素補(bǔ)充療法已被證明可以減少性腺功能低下年輕男性的全身脂肪[22]，但其對(duì)區(qū)域脂肪(皮下和內(nèi)臟脂肪)分布的影響尚無(wú)統(tǒng)一報(bào)道。這些對(duì)男性的臨床研究表明睪酮在肥胖中的潛在作用，可能對(duì)人體脂肪分布起重要的調(diào)節(jié)作用。因此，雖然睪酮對(duì)不同脂肪組織分布的調(diào)節(jié)機(jī)制尚不清楚，但腹部脂肪堆積是性腺功能低下的男性的共同特征。

綜上所述，男性肥胖與血清睪酮水平之間存在雙向因果關(guān)系[13,23]：一方面，高體質(zhì)指數(shù)可降低男性游離睪酮水平，甚至導(dǎo)致繼發(fā)性性腺功能減退的發(fā)生。另一方面，男性性腺功能減退導(dǎo)致人體成分改變，特別是內(nèi)臟肥胖，但總體未觀察到顯著的體質(zhì)指數(shù)變化，表明肥胖對(duì)血清睪酮的影響似乎更大，肥胖的發(fā)生可帶來(lái)多種不利的代謝和激素變化，甚至破壞下丘腦-垂體-性腺(hypothalamic-pituitary-gonadal,HPG)軸。

1.2血清脫氫表雄酮與男性肥胖

1.2.1肥胖對(duì)男性血清脫氫表雄酮水平的影響 超重或肥胖的男性患者易出現(xiàn)性腺功能減退，其雄激素水平較正常體重人群低。脫氫表雄酮及硫酸脫氫表雄酮在體內(nèi)作為雄激素和雌激素的重要前體物質(zhì)，進(jìn)一步代謝為雄烯二酮、睪酮和雌激素發(fā)揮生理活性，在肥胖人群中發(fā)現(xiàn)脫氫表雄酮也具有類似變化。一項(xiàng)對(duì)304名健康男性進(jìn)行性激素測(cè)定與肥胖關(guān)系的研究發(fā)現(xiàn)，與體質(zhì)指數(shù)<30 kg/m2的受試者相比，體質(zhì)指數(shù)≥30 kg/m2的受試者脫氫表雄酮水平較低[24]，Seyfart等[25]得出一致結(jié)論。雖然在中年男性人群中，肥胖或腹部脂肪堆積的發(fā)生與脫氫表雄酮或硫酸脫氫表雄酮呈負(fù)相關(guān)，但Vandewalle等[26]報(bào)道了肥胖青少年的雄激素特征是血清中脫氫表雄酮水平較高，可能與脫氫表雄酮水平隨著年齡的增加而降低有關(guān)。最新的一項(xiàng)薈萃分析也報(bào)道，進(jìn)行減重手術(shù)后的肥胖男性脫氫表雄酮水平較術(shù)前降低[27]。目前關(guān)于脫氫表雄酮在肥胖關(guān)聯(lián)性方面的研究結(jié)論并不一致，表明其對(duì)脂肪組織代謝和分布的作用是復(fù)雜的，仍需要開展更多的前瞻性臨床研究探究脫氫表雄酮與男性肥胖的復(fù)雜相互關(guān)系。

在一些肥胖人群中觀察到的血清脫氫表雄酮水平降低的機(jī)制可能是由于其在脂肪組織中的攝取和轉(zhuǎn)化增加以及脫氫表雄酮代謝產(chǎn)物的生成增加。同時(shí)，肥胖狀態(tài)下出現(xiàn)的高胰島素水平也被認(rèn)為介導(dǎo)了血清脫氫表雄酮水平的降低[28]。

1.2.2血清脫氫表雄酮水平對(duì)男性肥胖的影響 雖然脫氫表雄酮對(duì)脂肪組織影響的分子機(jī)制仍有待確定，但大量臨床研究證明，血液中低水平的脫氫表雄酮與體內(nèi)脂肪積累有關(guān)。脫氫表雄酮能夠通過(guò)多種機(jī)制降低脂肪組織含量、抑制脂肪細(xì)胞的增殖和分化，還可通過(guò)增加脂肪分解的酶表達(dá)來(lái)刺激脂肪組織水解[29]。脫氫表雄酮替代療法已被證明可以減少體內(nèi)脂肪組織含量，在給予年輕非肥胖男性補(bǔ)充高劑量的脫氫表雄酮(1 600 mg/d)后，可減少31%的體脂含量[30]。然而，在服用低劑量的情況下，脫氫表雄酮對(duì)脂肪組織的影響并不一致。在一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，老年男性每日給予50 mg、維持6～12個(gè)月的脫氫表雄酮補(bǔ)充后，可顯著減少其內(nèi)臟脂肪和皮下脂肪[31]，而Jankowski等[32]的研究報(bào)道了此種脫氫表雄酮替代療法對(duì)老年男性的體脂率沒(méi)有影響。就目前證據(jù)來(lái)看，脫氫表雄酮參與了男性肥胖的調(diào)控，一項(xiàng)薈萃分析報(bào)道對(duì)老年男性補(bǔ)充脫氫表雄酮可降低其全身脂肪含量[33]；在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，脫氫表雄酮也被證實(shí)有助于減少肥胖大鼠的體重增加[34]。綜上所述，在人體中脫氫表雄酮可通過(guò)上調(diào)脂肪酶活性發(fā)揮劑量依賴性的脂肪分解作用。

1.3其他雄激素代謝物與男性肥胖 雙氫睪酮是一種非芳香性雄激素，有研究表明，成年男性血清中雙氫睪酮與睪酮水平的比值是定值[35]。雄烯二酮作為重要的雄激素前體，在體內(nèi)可通過(guò)17β-羥類固醇脫氫酶轉(zhuǎn)化為睪酮，在脂肪組織芳香化酶的調(diào)節(jié)下可轉(zhuǎn)化為雌酮。

脂肪組織作為最大的內(nèi)分泌器官，可以表達(dá)多種雄激素或雌激素生成所必需的轉(zhuǎn)化酶。因此，在研究性激素、肥胖和代謝綜合征之間的關(guān)系時(shí)，還需對(duì)其他雄激素相關(guān)物質(zhì)進(jìn)一步研究。對(duì)同卵雙生成年男性性激素代謝的研究發(fā)現(xiàn)，體質(zhì)指數(shù)存在差異的雙胞胎其中偏胖的一方血清雙氫睪酮偏低[36]，雙氫睪酮失活的代謝酶醛酮還原酶1C2信使RNA表達(dá)量較高，且在所有的雙胞胎中，皮下脂肪含量與血清總睪酮、游離睪酮和雙氫睪酮水平呈負(fù)相關(guān)。另一項(xiàng)針對(duì)健康男性的研究也發(fā)現(xiàn)，肥胖患者的總睪酮和雙氫睪酮激素水平降低與年齡無(wú)關(guān)[37]。此外，雙氫睪酮對(duì)前脂肪細(xì)胞分化和增殖也有影響，其減少了前脂肪細(xì)胞的分化，增加了脂肪分解并減少脂質(zhì)積累[38]。Damgaard-Olesen等[24]的研究發(fā)現(xiàn)，與瘦組人群相比，體質(zhì)指數(shù)≥30 kg/m2組人群的雄烯二酮水平較低，且體質(zhì)指數(shù)升高與雄烯二酮/睪酮比值的升高有關(guān)?？傊?，男性肥胖或腹部脂肪的累積通常與雄激素水平的降低有關(guān)，而雄激素的改變與代謝危險(xiǎn)因素也存在相關(guān)性。因此，臨床上關(guān)注雄激素及其代謝物對(duì)于了解肥胖和代謝危險(xiǎn)因素的復(fù)雜關(guān)系具有重要意義。

2 雌激素與男性肥胖

盡管睪酮曾被認(rèn)為是導(dǎo)致男性代謝紊亂的危險(xiǎn)因素，但睪酮可以在芳香化酶作用下轉(zhuǎn)化為雌二醇，即男性循環(huán)雌激素的主要形式。由于肥胖男性脂肪組織中芳香化酶活性增加，睪酮轉(zhuǎn)變?yōu)榇贫荚黾?，從而可觀察到其雌激素水平的升高。與此同時(shí)，肥胖男性中存在的高雌激素血癥可能也進(jìn)一步促進(jìn)了肥胖的進(jìn)展和代謝功能障礙。因此，高雌激素被認(rèn)為與男性肥胖有雙向關(guān)系，其可以參與肥胖以及代謝失調(diào)的發(fā)生。

2.1肥胖對(duì)男性血清雌二醇水平的影響 在男性中，約15%的循環(huán)雌激素直接來(lái)自睪丸，其余則來(lái)自雄激素通過(guò)外周(如大腦、脂肪組織)的芳香化酶轉(zhuǎn)化。在肥胖人群脂肪組織中M1型巨噬細(xì)胞和炎癥介質(zhì)的相應(yīng)增加刺激細(xì)胞色素P450 19A1基因轉(zhuǎn)錄[39]，可誘導(dǎo)芳香酶在脂肪組織中過(guò)表達(dá)，導(dǎo)致雌二醇水平升高。而在接受減重代謝手術(shù)后的肥胖男性中，發(fā)現(xiàn)其血清睪酮和促性腺激素水平增加，同時(shí)雌二醇水平下降[40]。肥胖男性體內(nèi)的激素特征通常是雄激素水平較低，雌激素水平較高，然而Dhindsa等[41]報(bào)道性腺功能低下的糖尿病男性患者雌二醇水平低于性腺功能正常的糖尿病男性患者，可能原因?yàn)檠h(huán)睪酮作為芳香化酶的主要底物，在以低睪酮水平為特征的性腺功能低下男性中其雌二醇轉(zhuǎn)化減少。Ghanim等[42]研究也報(bào)道了在性腺功能減退的男性脂肪細(xì)胞中，雌激素受體及芳香化酶表達(dá)較少。雖然并不是所有肥胖男性的雌激素水平均升高，但肥胖本身可能代表著一種相對(duì)的雌激素過(guò)量狀態(tài)。

2.2雌二醇水平異常對(duì)男性肥胖的調(diào)節(jié)

2.2.1雌二醇對(duì)男性肥胖的中樞調(diào)節(jié)作用 雌激素和雌激素受體可以通過(guò)多重機(jī)制參與男性體重的調(diào)節(jié)，雌二醇可在中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)化甚至合成。作為食欲、能量消耗和體重調(diào)節(jié)的重要調(diào)控中樞，下丘腦腦區(qū)高度表達(dá)芳香化酶，且下丘腦中大量表達(dá)雌激素受體，但在肥胖男性中雌激素受體的表達(dá)是否改變以及高濃度雌激素是否在大腦中特異性生成仍有待闡明。目前，已有相當(dāng)多研究表明雌二醇是調(diào)節(jié)男性食物攝入和能量消耗的重要調(diào)節(jié)因子[43-45]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，雌激素的中樞效應(yīng)主要通過(guò)激活大腦區(qū)域的雌激素受體α發(fā)揮抑制攝食作用[43]。臨床前研究還發(fā)現(xiàn)，雌激素與瘦素可能存在相互作用[44]，其介導(dǎo)了對(duì)瘦素信號(hào)的増敏效應(yīng)。在切除睪丸皮下注射雌二醇的雄性小鼠中樞給予瘦素后，食物攝入量較完好的雄性小鼠明顯減少，此外，瘦素缺乏的雄性肥胖大鼠下丘腦弓狀核雌激素受體α表達(dá)上調(diào)[45]，進(jìn)一步證實(shí)了雌二醇與瘦素之間的動(dòng)態(tài)相互作用。雌二醇介導(dǎo)的調(diào)節(jié)攝食減少作用除了瘦素參與外，還存在其他的中樞信號(hào)調(diào)節(jié)，Terrill等[46]報(bào)道在雄性大鼠中，雌二醇治療后攝食減少部分是由于黑素濃集激素這一神經(jīng)肽的抑制作用。同時(shí)，雌二醇已被證明可以下調(diào)下丘腦中大麻素受體的表達(dá)，抑制胃饑餓素的促食作用[47]。近年的一項(xiàng)臨床研究發(fā)現(xiàn)，大腦杏仁核中的芳香化酶表達(dá)水平與體質(zhì)指數(shù)呈顯著負(fù)相關(guān)[48]，表明大腦合成雌激素能力的個(gè)體差異也可能會(huì)影響男性和女性發(fā)生肥胖的風(fēng)險(xiǎn)。此外，內(nèi)源性的雌二醇會(huì)對(duì)下丘腦促性腺激素釋放激素的分泌產(chǎn)生負(fù)反饋，抑制 HPG軸，最終使睪酮分泌減少導(dǎo)致男性性腺功能減退的發(fā)生，同時(shí)低睪酮水平預(yù)示著未來(lái)體重的增加，特別是腹型肥胖的發(fā)展和內(nèi)臟脂肪的積累[49]。

2.2.2雌二醇對(duì)男性肥胖的外周調(diào)節(jié)作用 在外周代謝組織中，脂肪組織與中樞神經(jīng)系統(tǒng)相似，富含芳香化酶的表達(dá)。內(nèi)源性雌激素在成人中具有抗肥胖作用，主要由雌激素受體介導(dǎo)，包括雌激素受體α、雌激素受體β和G蛋白偶聯(lián)雌激素受體1三種類型，這些受體在人體內(nèi)的前脂肪細(xì)胞和脂肪細(xì)胞中表達(dá)。體外實(shí)驗(yàn)已證明，在敲除了G蛋白偶聯(lián)雌激素受體的小鼠中易出現(xiàn)肥胖、2型糖尿病等多種代謝問(wèn)題[50]。另外，臨床研究發(fā)現(xiàn)，芳香化酶多態(tài)性與男性血清雌二醇和體重呈正相關(guān)[51]，只有表現(xiàn)出芳香化酶多態(tài)性的男性在減重后其雌二醇水平才會(huì)下降。

雌二醇可以抑制男性脂肪組織生成，促進(jìn)減輕體重作用，參與的主要調(diào)節(jié)機(jī)制包括：雌二醇信號(hào)通過(guò)負(fù)反饋調(diào)節(jié)糖皮質(zhì)激素在雄性大鼠脂肪代謝中的作用，抑制脂肪生成[52]；激活雌激素受體α，降低脂肪組織中脂蛋白脂肪酶的活性，并增加腎上腺素受體表達(dá)等[53]。也有研究表明雌二醇具有促進(jìn)脂肪生成作用，在男性前脂肪細(xì)胞中，雌二醇可自身誘導(dǎo)芳香化酶活性，并伴隨促脂肪生成效應(yīng)[54]。此外，睪酮向雌二醇轉(zhuǎn)化的增強(qiáng)可能導(dǎo)致雄激素的相對(duì)消耗，從而限制雄激素在脂肪組織內(nèi)的抗脂肪生成作用。

綜上所述，雌二醇在代謝調(diào)節(jié)中的作用機(jī)制可能比較復(fù)雜，雌二醇水平可能反映的是肥胖個(gè)體對(duì)代謝狀態(tài)的適應(yīng)性反應(yīng)，其通過(guò)調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝和脂肪細(xì)胞分化和功能來(lái)維持脂肪組織穩(wěn)態(tài)，之后仍需要進(jìn)一步研究闡明肥胖狀態(tài)下雌二醇在調(diào)節(jié)脂肪組織代謝中的作用機(jī)制。

2.3其他雌激素代謝物與男性肥胖相關(guān)性 雖然雌二醇是男性的主要循環(huán)雌激素，但它可能不是與男性代謝調(diào)節(jié)相關(guān)的唯一一種雌激素，在血液循環(huán)中也發(fā)現(xiàn)了雌酮。雌酮在男性主要來(lái)自雄烯二酮代謝，少量直接由睪丸分泌而來(lái)。Jasuja等[55]的研究發(fā)現(xiàn)，與血清雌二醇相比，雌酮水平與男性2型糖尿病發(fā)病相關(guān)，且是2型糖尿病發(fā)病的更好預(yù)測(cè)指標(biāo)。該研究還發(fā)現(xiàn)，隨著男性體質(zhì)指數(shù)的增加，血清中雌酮水平也升高。因此，通過(guò)對(duì)雌激素及其相關(guān)代謝產(chǎn)物進(jìn)行深入的探究，對(duì)于全面理解雌激素介導(dǎo)的男性體重調(diào)節(jié)機(jī)制至關(guān)重要。

3 孕激素與男性肥胖

孕激素是雄激素、雌激素、腎上腺皮質(zhì)激素等生物合成的重要前體，因此不同程度上也具有上述各類激素對(duì)脂質(zhì)代謝的作用。然而目前有關(guān)肥胖與孕激素之間關(guān)系的直接證據(jù)仍然很有限，并且這種關(guān)系的基礎(chǔ)機(jī)制仍不清楚。關(guān)于孕激素在脂肪生成和脂肪分解中的作用，目前尚未得到統(tǒng)一結(jié)論，還需要更多的研究去探索。

3.1孕酮與男性肥胖相關(guān)性 在男性中，來(lái)源于腎上腺和睪丸分泌的孕酮幾乎大部分會(huì)局部轉(zhuǎn)化為其他類固醇，只有少數(shù)釋放到血液中。在脂肪組織中，孕酮已被證明可以調(diào)節(jié)脂肪組織的分布和數(shù)量，其可以通過(guò)調(diào)節(jié)脂蛋白脂肪酶活性介導(dǎo)脂肪生成和刺激類固醇介導(dǎo)的前脂肪細(xì)胞分化，從而調(diào)節(jié)脂肪組織代謝。目前關(guān)于孕酮和男性肥胖關(guān)系的臨床研究報(bào)道并不一致，Mezzullo等[9]的研究發(fā)現(xiàn)，血清孕酮水平與體重、體質(zhì)指數(shù)、腰圍等肥胖指標(biāo)呈負(fù)相關(guān)，且腰圍是男性血清孕酮水平的最佳預(yù)測(cè)因子。而一項(xiàng)基于中國(guó)農(nóng)村大樣本人群的研究報(bào)道，除了體質(zhì)指數(shù)外，血清孕酮水平還與表征腹型肥胖指標(biāo)(腰圍、腰臀比)高度正相關(guān)[56]。盡管目前臨床研究結(jié)果并不一致，但這些證據(jù)表明血清孕酮水平與腹型肥胖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)存在相關(guān)性。此外，環(huán)腺苷酸級(jí)聯(lián)和磷酸肌醇級(jí)聯(lián)對(duì)于調(diào)節(jié)脂質(zhì)也至關(guān)重要，孕酮可與雌激素發(fā)揮協(xié)同作用，通過(guò)影響兩個(gè)級(jí)聯(lián)反應(yīng)來(lái)減少脂肪分解并促進(jìn)脂質(zhì)產(chǎn)生[57]。而Blanchette等[58]報(bào)道了在腹部脂肪組織中孕激素失活的20a-羥甾體脫氫酶高表達(dá)，且這種酶活性與肥胖指標(biāo)呈正相關(guān)，因此猜測(cè)脂肪組織中孕激素代謝的增加也可能是既往研究觀察到的肥胖男性孕酮水平降低的原因之一。

3.217α-羥孕酮(17-alpha-hydroxyprogesterone,17α-OHP)與男性肥胖相關(guān)性 17α-OHP是由孕酮在17α-羥化酶作用下或由17α-羥孕烯醇酮在3β-羥甾體脫氫酶作用下轉(zhuǎn)化生成。作為雄激素合成的前體物質(zhì)，17α-OHP可能在睪酮缺乏的男性肥胖中也發(fā)揮調(diào)節(jié)作用，其與內(nèi)臟脂肪分布和代謝功能障礙密切相關(guān)。在一項(xiàng)納入266名18～49歲的非糖尿病肥胖男性的研究中，通過(guò)對(duì)不同肥胖指標(biāo)(體質(zhì)指數(shù)、腰圍和內(nèi)臟脂肪面積)的監(jiān)測(cè)分析發(fā)現(xiàn)，隨著這些肥胖指標(biāo)的增加，17α-OHP水平降低，且與年齡無(wú)顯著關(guān)系[59]，與Damgaard-Olesen等[24]的研究結(jié)果一致。此外，已有研究報(bào)道循環(huán)中的17α-OHP水平與一些代謝綜合征參數(shù)呈負(fù)相關(guān)[60]。因此，17α-OHP可能會(huì)影響身體組成和腹部脂肪分布，同時(shí)肥胖患者體內(nèi)這種激素循環(huán)水平的降低可能會(huì)導(dǎo)致內(nèi)臟脂肪堆積，從而引起惡性循環(huán)。

肥胖男性的血清17α-OHP水平降低可能與以下幾個(gè)因素有關(guān)：①肥胖患者促性腺激素分泌發(fā)生改變，睪丸間質(zhì)細(xì)胞合成雄激素受到損害，17α-OHP在男性主要由睪丸內(nèi)的睪丸間質(zhì)細(xì)胞通過(guò)黃體生成素刺激產(chǎn)生，肥胖患者的HPG軸紊亂可能會(huì)導(dǎo)致17α-OHP和睪酮的分泌減少。②腎上腺合成17α-OHP在肥胖患者體內(nèi)可能也會(huì)受到損害，Werdermann等[61]的一項(xiàng)研究報(bào)道了肥胖患者體內(nèi)瘦素水平升高會(huì)使下丘腦-垂體-腎上腺軸發(fā)生失調(diào)，導(dǎo)致性激素生成和轉(zhuǎn)化酶的分子表達(dá)減少，包括能將P轉(zhuǎn)化為17α-OHP的17α-羥化酶活性降低。因此，肥胖患者17α-OHP水平的降低可能不僅僅是性腺功能受損，還涉及其他因素，仍需要更多研究去驗(yàn)證。

3.3其他孕激素代謝物與男性肥胖相關(guān)性 孕烯醇酮和17α-羥孕烯醇酮作為孕激素生成的底物，其在肥胖癥等代謝性疾病中的相關(guān)機(jī)制的研究目前幾乎沒(méi)有，未來(lái)有待進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)。

4 小 結(jié)

性激素與肥胖存在密不可分的聯(lián)系，其可以參與調(diào)節(jié)機(jī)體的脂肪組織分布、數(shù)量及代謝，并與代謝危險(xiǎn)因素高度相關(guān)。對(duì)不同雄激素、雌激素和孕激素及其代謝產(chǎn)物與脂肪組織相互影響、相互作用的關(guān)系總結(jié)，對(duì)于進(jìn)一步理解性激素在肥胖及其相關(guān)代謝疾病發(fā)病機(jī)制中的調(diào)控作用具有重要參考價(jià)值。目前，激素替代治療在肥胖人群中的療效已經(jīng)得到證實(shí)，但是其調(diào)節(jié)總脂肪含量、脂肪分布和代謝健康的機(jī)制尚不清楚且安全性尚需觀察，還需要更多大樣本的臨床研究證實(shí)。因此，通過(guò)對(duì)性激素在肥胖發(fā)生中的調(diào)控機(jī)制的深入研究，調(diào)節(jié)性激素水平或其受體活性的藥物未來(lái)或許可作為預(yù)防或治療肥胖的潛在干預(yù)措施。