呼吸道微生態(tài)與呼吸系統(tǒng)疾病的研究進(jìn)展

柳天宇，張楊，胡梟，張昊芃，王宋平

(1.西南醫(yī)科大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，四川 瀘州 646000； 2.西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，四川 瀘州 646000)

微生態(tài)學(xué)是生命科學(xué)的分支，過去由于傳統(tǒng)培養(yǎng)技術(shù)和檢測技術(shù)的不足，人們對人體微生態(tài)的認(rèn)知和研究有限。人體內(nèi)腸道微生物群最為豐富，既往研究大多集中于腸道微生態(tài)，但隨著各項(xiàng)技術(shù)的發(fā)展，呼吸道微生態(tài)的重要性逐漸被認(rèn)識，其重要性得到明確。宏基因組16S核糖體RNA基因測序研究顯示，支氣管樹中存在一種特征性的微生物菌群，且健康和哮喘狀態(tài)下的微生物菌群存在差異，否定了下呼吸道無菌的傳統(tǒng)認(rèn)識，進(jìn)一步拓寬了呼吸道微生態(tài)領(lǐng)域的研究[1]。呼吸道微生態(tài)通常處于動態(tài)平衡，當(dāng)正常動態(tài)平衡被打破時，往往對機(jī)體，尤其是呼吸系統(tǒng)產(chǎn)生負(fù)面影響[2-5]。越來越多的研究顯示，呼吸道微生態(tài)受體內(nèi)外眾多因素的影響，并與慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)、囊性纖維化(cystic fibrosis，CF)、新型冠狀病毒肺炎(corona virus disease 2019，COVID-19)、變應(yīng)性鼻炎、哮喘等急慢性呼吸系統(tǒng)疾病密切相關(guān)[6-10]。但由于個體差異，眾多研究結(jié)果的普適性不足，而生物聚類分析的分辨率較好，可能成為一種研究分析呼吸系統(tǒng)疾病的可行方法[11]。呼吸道微生態(tài)為研究呼吸系統(tǒng)疾病的發(fā)病機(jī)制及治療提供了新思路[12-13]?，F(xiàn)對呼吸道微生態(tài)的概況、研究方法、呼吸道微生態(tài)與呼吸系統(tǒng)疾病的相關(guān)性以及呼吸道微生態(tài)應(yīng)用的研究進(jìn)展予以綜述。

1 呼吸道微生態(tài)概述

呼吸道微生態(tài)指人體呼吸道內(nèi)正常定植的微生物群以呼吸道及代謝產(chǎn)物為生存環(huán)境，且微生物群之間或微生物群與宿主之間不斷進(jìn)行物質(zhì)、能量、信息相互交流，最后形成相對穩(wěn)定的生物系統(tǒng)。整個呼吸道均有微生物定植，且上呼吸道與下呼吸道的定植菌群相似，由于呼吸道黏膜纖毛會選擇性清除部分微生物，故呼吸道不同部位的菌群種類和數(shù)量存在差異，上呼吸道的定植菌群數(shù)量更多。在健康人呼吸道內(nèi)定植的主要菌群有厚壁菌門、擬桿菌門、變形菌門、放線菌門、梭桿菌門五大菌門，其中厚壁菌門為優(yōu)勢菌門[14]。呼吸道中菌群密度與多樣性均隨著與口咽部距離的增加而呈梯度式減少，且肺部微生物群的黏膜密度隨著與中央氣道距離的增加而降低[15]。

上呼吸道由鼻、口、咽及環(huán)狀軟骨以上喉部組成，健康人鼻部主要有葡萄球菌屬、棒狀桿菌屬，鼻咽部存在大量的狡詐球菌屬、嗜血桿菌屬、鏈球菌屬等，口腔以普雷沃菌、韋榮球菌屬和鏈球菌為主，咽部有大量的奈瑟菌屬、羅氏菌屬，以及普氏菌屬、韋榮球菌屬、纖毛菌屬等厭氧菌，可見，口咽部的特征性菌屬為鏈球菌[16-17]。

下呼吸道包括環(huán)狀軟骨以下喉部、各級氣管及肺泡。健康人下呼吸道的微生物群種類大多與上呼吸道一致，如葡萄球菌屬、鏈球菌屬、莫拉菌屬等，但濃度較低且下呼吸道無棒狀桿菌屬、狡詐菌屬等[18]。肺部主要有擬桿菌門、厚壁菌門和變形菌門定植，也有惠普爾養(yǎng)障體等特有菌群[15]。

呼吸道微生態(tài)呈動態(tài)變化，并不斷進(jìn)行著組分的遷徙、消除以及繁殖[19]。在生命初期，個體間微生物群定植情況存在較強(qiáng)的異質(zhì)性和波動性，微生物群通過調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，使機(jī)體產(chǎn)生一定的免疫耐受，使機(jī)體的疾病易感性發(fā)生變化。在機(jī)體成熟過程中，體內(nèi)微生物群逐漸穩(wěn)定，通常認(rèn)為3～4歲后便趨于穩(wěn)定。影響呼吸道微生物定植的因素有很多，不僅與固有部位的條件差異有關(guān)，還有分娩方式、喂養(yǎng)方式、生活環(huán)境、抗生素、腸-肺軸等。Bosch等[2]指出，剖宮產(chǎn)嬰兒的呼吸道微生物群總體發(fā)育延遲，特別是與健康相關(guān)的共生菌群(如棒狀桿菌)的定植減少，可能影響呼吸道的健康。此外，不同喂養(yǎng)方式新生兒呼吸道中的微生物亦不同，且大多認(rèn)為母乳喂養(yǎng)對新生兒更有利，因此陰道分娩且母乳喂養(yǎng)新生兒的呼吸道微生物群可能最佳。由于胎膜、胎盤、臍帶血中均有細(xì)菌檢出，認(rèn)為在分娩前可能已發(fā)生微生物定植，基于此，子宮內(nèi)無菌環(huán)境的假說受到質(zhì)疑。

近年來，環(huán)境污染(尤其是大氣污染)與抗生素的廣泛大量使用備受關(guān)注，環(huán)境污染和抗生素的使用導(dǎo)致菌群多樣性發(fā)生改變，這可能增加了COPD、哮喘等呼吸系統(tǒng)疾病的病情變化風(fēng)險(xiǎn)[3,20]。使用抗生素建立的呼吸道菌群紊亂模型可為動物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ驮炷Ｌ峁┬虏呗訹21]。胃腸道是人體最大的免疫器官，其中微生物菌群廣泛分布，腸道菌群通過脂多糖、短鏈脂肪酸等影響機(jī)體免疫系統(tǒng)。腸-肺軸即腸道與肺部之間的免疫聯(lián)系，對呼吸道微生態(tài)的影響較大，腸道菌群通過輔助性T細(xì)胞17等免疫細(xì)胞與多種細(xì)胞因子相關(guān)的信號通路影響肺部免疫反應(yīng)，可通過腸-肺軸對呼吸道的感染和呼吸系統(tǒng)疾病的發(fā)生發(fā)展與治療進(jìn)行免疫調(diào)節(jié)[21-22]。已有研究證明，抗生素的使用以及喂養(yǎng)方式直接影響呼吸道菌群的早期定植，導(dǎo)致不同個體的雙歧桿菌等腸道菌群定植存在明顯差異性[23-24]。定植菌群的變化推動免疫和代謝變化，通過腸-肺軸影響呼吸道微生態(tài)。兒童早期接觸多種微生物可降低哮喘等過敏性疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[25]。上呼吸道的健康易受外界因素影響，與外部環(huán)境持續(xù)接觸的上呼吸道的微生物菌群動態(tài)變化范圍更大。由于倫理因素的限制以及采樣技術(shù)的不足等因素，目前仍缺乏對胎兒和新生兒下呼吸道的研究，現(xiàn)有研究大多存在樣本量小等不足，故早期呼吸道微生態(tài)干預(yù)的相關(guān)研究十分必要，可能為預(yù)防新生兒呼吸系統(tǒng)疾病帶來突破性啟示。

2 呼吸道微生態(tài)的研究方法

2.1呼吸道標(biāo)本采集方法 在呼吸道微生態(tài)的研究中，呼吸道標(biāo)本的采集常用鼻咽拭子法、自然咳痰法、誘導(dǎo)痰法、經(jīng)支氣管鏡采樣法，其中鼻咽拭子法、自然咳痰法運(yùn)用最廣泛、最為簡便，在統(tǒng)計(jì)學(xué)研究中最常用。誘導(dǎo)痰法指通過吸入霧化高滲鹽水誘導(dǎo)痰液生成，并進(jìn)一步分析痰液成分的方法，常用于哮喘氣道炎癥機(jī)制的研究。目前支氣管鏡技術(shù)已經(jīng)很成熟，可在保證患者檢查舒適度的前提下使用支氣管鏡采集呼吸道遠(yuǎn)端樣本，提高了樣本的可信度和研究結(jié)果的準(zhǔn)確性，有助于下呼吸道微生態(tài)的研究。

2.2呼吸道微生物的檢測方法 傳統(tǒng)的菌群培養(yǎng)方法由于無法檢出絕大部分呼吸道微生物而存在極大的局限性，而呼吸道微生態(tài)的不斷深入研究得益于分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展和廣泛應(yīng)用。目前，微生態(tài)研究常用DNA測序技術(shù)，其中16S核糖體DNA擴(kuò)增子測序和宏基因組測序是呼吸道微生物測序研究的常用手段，DNA測序技術(shù)現(xiàn)已發(fā)展到第三代。第一代測序技術(shù)(如Sanger測序)通常可檢測較長的DNA序列(700～1 000 bp)，且準(zhǔn)確度高(99.999%)，高準(zhǔn)確度足以識別屬水平高于94%且物種水平高于97%的同源性[26-27]，但該方法需要數(shù)天時間使用大腸埃希菌構(gòu)建克隆庫，且不適用于大量DNA序列的測序。第二代測序(next generation sequencing，NGS)技術(shù)能夠以99%以上的準(zhǔn)確度快速評估大量堿基，但NGS測序的準(zhǔn)確度由大量相對較短、質(zhì)量較低的短序列的比對深度保證，所以NGS每個序列的準(zhǔn)確度均可能低于Sanger方法[28]。NGS只能檢測樣本屬水平，但是Sanger方法可檢測所有種水平上的細(xì)菌分類。Yatera等[29]提出，首先采用NGS測定有關(guān)呼吸系統(tǒng)疾病的呼吸道微生物菌群，然后通過Sanger方法深入研究種水平的細(xì)菌信息。通過不同技術(shù)的優(yōu)勢互補(bǔ)獲得更準(zhǔn)確可信的實(shí)驗(yàn)結(jié)果。第三代測序可在單分子水平讀取核苷酸序列，又稱為單分子測序，主要有基于熒光測序原理的HeliScope、基于電信號的Nanopore和基于零模波導(dǎo)特性的PacBio。第三代測序的優(yōu)勢在于不需要通過聚合酶鏈反應(yīng)擴(kuò)增來降低污染率，且可讀取的序列更長、可直接進(jìn)行RNA測序以及測序速度更快、更便攜。但目前第三代測序技術(shù)尚不成熟，仍存在未解決的技術(shù)難題，且費(fèi)用較高，無法廣泛普及。

DNA測序技術(shù)的更新促進(jìn)了微生態(tài)研究的發(fā)展。但菌群與宿主細(xì)胞間的作用機(jī)制還需要進(jìn)一步研究，對各種微生物信息的進(jìn)一步剖析需要不斷提高微生物的培養(yǎng)與純化技術(shù)。目前，改良與創(chuàng)新的微生物培養(yǎng)技術(shù)不斷增加，通過微生物共培養(yǎng)方法提高微生物培養(yǎng)率，可能是微生態(tài)研究的重要方向之一[30]。

3 呼吸道微生態(tài)與呼吸系統(tǒng)疾病

COPD、CF、鼻炎、哮喘和COVID-19等急慢性呼吸系統(tǒng)疾病已成為全球健康問題，呼吸道微生態(tài)各組分在呼吸系統(tǒng)疾病中的作用逐漸凸顯，其具體機(jī)制尚未完全明確，但調(diào)控呼吸道微生態(tài)可能是防治呼吸系統(tǒng)疾病的措施之一。

3.1COPD COPD以慢性持續(xù)性氣流受限為主要特征。COPD患者下呼吸道定植菌群以厚壁菌門、擬桿菌門、變形菌門、放線菌門常見[6,31]。急性加重COPD患者氣道微生態(tài)多樣性明顯下降，包括流感嗜血桿菌屬、卡他莫拉菌屬等常見變形菌門致病菌的比例升高，可能與COPD加重有關(guān)[4,32]。急性加重COPD患者與穩(wěn)定期低危COPD患者呼吸道微生物群多樣性的差異極小，而部分菌種豐度有所差異，COPD急性加重可能與部分菌群富集相關(guān)[6]。大部分COPD的急性加重與細(xì)菌和病毒感染有關(guān)，伴下呼吸道感染的急性加重COPD患者往往存在嚴(yán)重肺部損傷和多種呼吸道感染癥狀，下呼吸道感染是導(dǎo)致中重度COPD患者急性加重致死的主要原因。此外，不同季節(jié)COPD患者的呼吸道微生態(tài)有明顯差異，冬季患者呼吸道菌群多樣性更高，且優(yōu)勢菌群與夏季不同，這可能與不同季節(jié)的氣溫以及空氣中顆粒物數(shù)量(即空氣污染程度)的差異有關(guān)[3]。目前的部分研究也說明，微生物通過多種途徑介導(dǎo)影響COPD的發(fā)展與轉(zhuǎn)歸。Short等[33]認(rèn)為，流感嗜血桿菌通過形成生物膜逃避宿主免疫系統(tǒng)影響抗微生物治療的效果。Kaur和Batra[34]對模擬急性加重COPD體外研究模型的研究發(fā)現(xiàn)，COPD加重組白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-8、單核細(xì)胞趨化蛋白1、IL-6、CC趨化因子配體5水平顯著升高，核因子κB介導(dǎo)通路基因的低甲基化與細(xì)菌脂多糖的誘導(dǎo)相關(guān)。COPD患者的常見呼吸道菌群定植情況與健康人基本一致，但部分菌群生物量和致病微生物數(shù)量存在明顯變化，如流感嗜血桿菌。不同炎癥因子對各微生物菌群的影響可能不同，但其具體影響還需要進(jìn)行針對性研究。呼吸道微生態(tài)與COPD密切相關(guān)，部分致病微生物通過自我保護(hù)機(jī)制造成菌群失調(diào)，并調(diào)節(jié)機(jī)體免疫系統(tǒng)，深入研究菌群紊亂影響COPD發(fā)病的潛在機(jī)制將為預(yù)防和治療呼吸系統(tǒng)疾病提供新思路。

3.2CF CF是一種由CF編碼跨膜傳導(dǎo)調(diào)節(jié)因子(一種陰離子通道)基因突變所致的常染色體隱性遺傳病，近年我國的CF診斷率逐漸升高。在CF相關(guān)阻塞性肺病中，厚而黏稠的痰液常堵塞氣道，故機(jī)會致病菌持續(xù)存在，使氣道易受到慢性細(xì)菌感染，進(jìn)而發(fā)生嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致進(jìn)行性氣道組織損傷、肺功能下降，甚至導(dǎo)致患者死亡[7]。CF患者的銅綠假單胞菌和金黃色葡萄球菌的慢性感染率最高[35]。除細(xì)菌外，白色念珠菌和煙曲霉等真菌以及鼻病毒和呼吸道合胞病毒等病毒通常也存在于CF氣道中，當(dāng)細(xì)菌與病毒合并感染呼吸道時，病情更嚴(yán)重[36]。但CF患者氣道中的真菌菌群豐度存在高度波動，表明真菌的存在很可能是吸入，而不是定植[37]。

CF的肺部微生物組在患者之間以及患者內(nèi)部高度可變，微生物組多樣性隨年齡而變化，通常年輕患者的微生物組呈高度多樣性，而老年患者微生物組的多樣性較低[38-39]。銅綠假單胞菌慢性感染是導(dǎo)致CF肺部微生態(tài)失調(diào)的原因[40]。CF患者的細(xì)菌耐藥性隨著抗生素治療周期的延長而增加，并限制了抗生素的療效[41]。此外，生物膜的存在使抗生素?zé)o法穿透生物膜并有效作用于代謝休眠表型的細(xì)菌。Khanolkar等[42]提出的CF生態(tài)演替模型強(qiáng)調(diào)了重要種群間的潛在相互作用，這可能解釋了針對主要病原體治療的效果常低于基于體外試驗(yàn)的預(yù)測效果的原因。因此，呼吸道微生態(tài)的調(diào)控可能是研究傳統(tǒng)抗生素療法替代方案的方向。

3.3COVID-19 COVID-19是由嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus，SARS-CoV)2引起的病毒性肺炎。已有研究顯示，與SARS-CoV相似，SARS-CoV-2通過與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2結(jié)合進(jìn)入人體，引起大量細(xì)胞因子釋放，多種免疫細(xì)胞參與炎癥應(yīng)答，而 Ⅱ 型肺泡上皮細(xì)胞中血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2呈高表達(dá)[43]。SARS-CoV-2與病毒、細(xì)菌、真菌等微生物的共感染是COVID-19的重要因素。病毒易破壞人體免疫系統(tǒng)，故SARS-CoV-2與其他病毒、細(xì)菌、真菌等微生物共感染后，往往病情更嚴(yán)重且更復(fù)雜[44-45]。在所有患者中，危重癥患者的細(xì)菌和真菌合并感染占比更高，且合并感染菌群種類更多，可見SARS-CoV-2與細(xì)菌和真菌混合感染率與疾病嚴(yán)重程度成正比[8]。在COVID-19的治療中，抗生素的使用率很高，而抗生素使用不當(dāng)導(dǎo)致的耐藥性加劇了COVID-19治療的復(fù)雜性[46]。微生物共感染可能對COVID-19的治療和預(yù)后有極大影響。現(xiàn)有研究顯示，SARS-CoV-2通過腸道引起腸道微生態(tài)變化，進(jìn)而通過腸-肺軸引起肺部炎癥。《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第八版)》[47]提到，可使用腸道微生態(tài)調(diào)節(jié)劑維持腸道微生態(tài)平衡，以預(yù)防繼發(fā)的細(xì)菌感染。腸-肺軸通過調(diào)節(jié)呼吸道微生態(tài)減輕病毒感染導(dǎo)致的損傷與病變，這與中醫(yī)理論“肺與大腸相表里”相契合。使用微生態(tài)制劑(如益生菌)調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)有益于促進(jìn)呼吸道微生態(tài)的穩(wěn)定，并減少抗生素的使用，降低機(jī)體對抗生素的耐藥性，進(jìn)而提高肺部炎癥的治療效果[13]。

3.4變應(yīng)性鼻炎 變應(yīng)性鼻炎是一種免疫球蛋白E介導(dǎo)的鼻黏膜炎癥，由變應(yīng)原進(jìn)入致敏個體引起。在變應(yīng)性鼻炎的風(fēng)險(xiǎn)中，基因遺傳因素起重要作用[48]。然而，Schwager等[49]發(fā)現(xiàn)，澳大利亞長期移民中國人的革蘭陽性菌感染率高于短期移民中國人，且金黃色葡萄球菌和肺炎鏈球菌的感染率顯著升高，表明環(huán)境因素等對變應(yīng)性鼻炎的發(fā)展有重要影響。健康嬰兒出生后的鼻腔細(xì)菌多樣性隨著時間的推移而增加，而鼻炎嬰兒的細(xì)菌多樣性下降；在出生18個月鼻炎伴哮鳴音嬰兒鼻腔中，草酸桿菌科更為豐富，而健康嬰兒鼻腔中以棒狀桿菌科和葡萄球菌科的早期定植更多[9]。在3～5歲螨過敏性鼻炎嬰兒咽部，嗜血桿菌屬、奈瑟菌屬和莫拉菌屬等的數(shù)量多于健康嬰兒，特別是莫拉菌屬，現(xiàn)已證實(shí)其參與了螨類致敏與鼻炎的相互作用，提示莫拉菌屬種不僅可能有助于控制鼻炎，還可能在調(diào)節(jié)變應(yīng)性鼻炎相關(guān)變應(yīng)原致敏方面發(fā)揮作用[50]。早期鼻微生物群以棒狀桿菌為主的嬰兒的上呼吸道感染發(fā)病率較低[51]，健康嬰兒鼻上皮中的棒狀桿菌可抑制金黃色葡萄球菌定植，從而減少金黃色葡萄球菌感染的發(fā)生[52]。據(jù)報(bào)道，下鼻甲鼻黏膜微生物群的失調(diào)，特別是金黃色葡萄球菌的增加和痤瘡丙酸桿菌的減少，與變應(yīng)性鼻炎患者免疫球蛋白E水平的升高有關(guān)[53]。此外，鼻病毒可促進(jìn)免疫球蛋白E生成，鼻病毒感染可誘導(dǎo)與B細(xì)胞活化相關(guān)的輔助性T細(xì)胞2的表達(dá)，如IL-4和IL-13以及IL-33和IL-25是鼻病毒感染和輔助性T細(xì)胞2介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)之間的重要聯(lián)系[54-55]。此外，Morin等[56]的一項(xiàng)前瞻性研究顯示，上呼吸道微生物群與DNA甲基化遺傳效應(yīng)圖譜之間存在縱向聯(lián)系，表明生命早期上呼吸道中的細(xì)菌定植在形成鼻上皮的表觀遺傳學(xué)特征方面起著重要作用，且該作用至少持續(xù)至兒童后期，并影響變應(yīng)性鼻炎的發(fā)展。微生態(tài)失調(diào)可能通過破壞緊密連接導(dǎo)致上皮通透性增加，進(jìn)而使上皮屏障功能障礙，而共生生物可能通過防止病原體定植以及提供改善黏膜健康的代謝物發(fā)揮保護(hù)作用。因此，益生菌可能作為恢復(fù)生態(tài)失調(diào)的潛在策略。一些益生菌菌株(如大腸埃希菌Nissle 1917)可通過緊密連接相關(guān)基因或黏附連接相關(guān)基因的表達(dá)增加上皮屏障的完整性[57]。此外，益生菌還可與病原體競爭黏附，競爭性排斥病原微生物，產(chǎn)生抗微生物物質(zhì)，調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)[58]。Miraglia Del Giudice等[59]研究顯示，雙歧桿菌混合物可顯著改善花粉誘發(fā)的變應(yīng)性鼻炎患者的癥狀和生活質(zhì)量。

3.5哮喘 哮喘由多種細(xì)胞及細(xì)胞組分參與，以支氣管高反應(yīng)性和氣道慢性炎癥為特征。穩(wěn)定型哮喘的呼吸道微生物群種類和豐度有一定特征，嗜血桿菌等致病變形菌在成人和兒童哮喘患者的支氣管中均常見，但哮喘患者體內(nèi)缺乏擬桿菌門等[1]。Abdel-Aziz等[60]研究發(fā)現(xiàn)，基于微生物組分布的無偏聚類可將嚴(yán)重哮喘患者分為兩個表型聚類，這兩個表型聚類的微生物群(包括埃氏弧菌屬、普雷沃菌屬等菌屬)有明顯差異特征，認(rèn)為痰微生物群可作為更好區(qū)分哮喘表型的生物標(biāo)志物。研究表明，當(dāng)不同疾病患者呼吸道微生態(tài)相似時，如微生物門水平上相似、臨床相關(guān)菌屬的相對豐度相似，聚類分析可以區(qū)分疾病的共同和特有的亞組[11]。

哮喘具有性別差異，其與主要宿主因素(如免疫反應(yīng)、氣道解剖學(xué))的關(guān)聯(lián)可能受到性別的影響，且得到了近年多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)研究的證實(shí)。Chen等[61]發(fā)現(xiàn)，男性和女性哮喘患者痰液樣本中唾液鏈球菌的相對豐度有顯著差異，與唾液鏈球菌豐度相對較高個體相比，唾液鏈球菌豐度相對較低個體的哮喘患病風(fēng)險(xiǎn)可能更高，且嗜血桿菌屬與哮喘的相關(guān)性僅與男性有關(guān)。氣道微生物群可能是哮喘性別差異的重要潛在機(jī)制，故考慮特定性別背景的氣道微生物學(xué)研究未來可能有助于提高疾病的分辨率?？傊?，在一定條件下，某些微生物成分與哮喘有一定的相關(guān)性，根據(jù)特征微生物進(jìn)行的哮喘分型，有利于患者的個性化治療。但上述研究缺乏具體機(jī)制的研究，且尚未排除環(huán)境、實(shí)驗(yàn)前抗生素使用等因素的干預(yù)，故仍需進(jìn)一步研究。

4 小 結(jié)

呼吸道微生態(tài)與呼吸系統(tǒng)疾病的關(guān)聯(lián)性極強(qiáng)。隨著微生態(tài)研究技術(shù)的不斷進(jìn)步，正常呼吸道各部微生態(tài)組分現(xiàn)已基本明確，故可通過調(diào)控微生態(tài)來治療疾病，以特征性微生物為指標(biāo)判斷疾病，并通過調(diào)控微生態(tài)獲得特定的呼吸系統(tǒng)疾病模型。目前研究多局限于對試驗(yàn)效果的評估，且已有研究為未來益生菌的科學(xué)使用提供了積極證據(jù)[13,59]。此外，合成生物學(xué)療法是一種新興且具有前景的疾病治療方法，共生菌或益生菌作為載體可在呼吸道微生態(tài)中穩(wěn)定定植，并靶向?qū)共≡腥?，以減少抗生素類抗感染藥物的非特異性殺傷[62]。在調(diào)控微生態(tài)時，還需找到更安全、有效、規(guī)范的抗生素和微生態(tài)制劑的使用方案。由于微生態(tài)與機(jī)體自身的復(fù)雜性以及個體差異性，未來還需要探究微生物在疾病發(fā)生發(fā)展中的具體作用機(jī)制，以實(shí)現(xiàn)呼吸系統(tǒng)疾病的個性化治療，并為研究技術(shù)的改良與創(chuàng)新提供支持。