抗血小板藥物治療心血管疾病的研究現(xiàn)狀

李 晶，黃 波

（天津航醫(yī)心血管病醫(yī)院藥劑科，天津 301700）

心血管疾病（cardiovascular disease）在全球范圍內(nèi)是造成患者死亡的主要原因。據(jù)統(tǒng)計(jì)[1]，全球約有31%的人死于心血管疾病，心血管疾病已經(jīng)成為社會(huì)公共衛(wèi)生問題。當(dāng)血管內(nèi)皮受到損傷，相應(yīng)部位血小板會(huì)活化，隨著動(dòng)脈粥樣硬化血栓的形成，造成血管阻塞，甚至多器官功能損傷。目前，臨床治療心血管疾病首選藥物保守治療?？寡“逅幬锸穷A(yù)防和治療動(dòng)脈血栓栓塞性疾病的基礎(chǔ)藥物，在臨床廣泛應(yīng)用[2]。不同抗血小板藥物具有其獨(dú)特的特點(diǎn)、適用范圍，如何科學(xué)選擇、規(guī)范用藥，是提高抗血小板治療的關(guān)鍵。基于此，本文對(duì)常用抗血小板藥物治療心血管疾病進(jìn)展、藥物聯(lián)用機(jī)制以及抗血小板治療的問題進(jìn)行綜述，以期為臨床合理應(yīng)用抗血小板藥物奠定理論基礎(chǔ)。

1 抗血小板藥物適應(yīng)證及臨床應(yīng)用

1.1 環(huán)氧化酶（COX）抑制劑 阿司匹林是經(jīng)典的COX 抑制劑，具有顯著的抗血小板聚集效果，是當(dāng)前臨床抗血小板治療的首選藥物。研究顯示[3]，阿司匹林的抗血小板作用是通過進(jìn)入機(jī)體后的代謝產(chǎn)物而實(shí)現(xiàn)的，即降低COX 活性，以抑制血栓烷A2（TXA2）生成，從而發(fā)揮抗血小板聚集和釋放的作用，且還可減少血管內(nèi)皮細(xì)胞酸。研究證實(shí)[4]，阿司匹林長(zhǎng)期給藥可降低約25%的嚴(yán)重心血管事件。阿司匹林的主要適應(yīng)證為：慢性病人群的一級(jí)預(yù)防；心肌梗死的二級(jí)預(yù)防；急性冠狀動(dòng)脈綜合征。許丹等[5]給予原發(fā)性高血壓、糖尿病、早發(fā)心腦血管疾病家族史等患者口服阿司匹林（74～100 mg/d）治療，結(jié)果顯示該類人群心血管疾病發(fā)生率顯著降低，且總死亡率降低約22%。該結(jié)論進(jìn)一步證實(shí)，慢性病患者建議使用小劑量阿司匹林，以預(yù)防心血管疾病，降低相關(guān)疾病死亡率。但是在臨床應(yīng)用過程中，必須進(jìn)行個(gè)體化評(píng)估。對(duì)于急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者，臨床推薦阿司匹林給藥劑量為100 mg/d。對(duì)于急性，需要立即獲得抗血栓效果，需要增加阿司匹林給藥劑量為300 mg（嚼服腸溶或口服水溶性），該方法可使TXA2 依賴性血小板聚集情況得到迅速、徹底的抑制[6]?？傊?，阿司匹林不僅可作為一線抗血小板藥物，還可用于心腦血管疾病的一級(jí)和二級(jí)預(yù)防。

1.2 血小板膜二磷酸腺苷（ADP）受體抑制劑 臨床常用的血小板膜ADP 受體抑制劑包括氯吡格雷、噻氯匹定，兩種藥物均屬于噻吩并吡啶衍生物，但是其結(jié)構(gòu)存在差異。從分子方面來看，噻氯匹定比氯吡格雷少一個(gè)羥甲基團(tuán)。氯吡格雷臨床應(yīng)用的有效性、安全性方面可能會(huì)更顯著。楊靖等[7]研究發(fā)現(xiàn)，血小板膜ADP 受體抑制劑代謝產(chǎn)物會(huì)與血小板膜表面ADP 受體（P2YAC）發(fā)生不可逆結(jié)合，從而使ADP阻斷腺苷酸環(huán)化酶抑制作用。唐蕓[8]的研究觀察了氯吡格雷的臨床效果，結(jié)果顯示氯吡格雷具有顯著的抗血小板作用，但給藥后不良反應(yīng)發(fā)生率較高，常見的有血小板減少性紫癜、再生障礙性貧血、白細(xì)胞減少、血小板減少等，治療安全性欠佳。分析認(rèn)為可能是由于氯吡格雷屬于前體藥物，需要通過肝臟代謝的活性代謝產(chǎn)物才能發(fā)揮作用。但是個(gè)體差異遺傳多態(tài)性可能影響氯吡格雷的反應(yīng)變異性，從而影響治療效果，并且可能增加臨床治療風(fēng)險(xiǎn)。普拉格雷是新型血小板ADP 受體抑制劑，其作用與氯吡格雷相似，但應(yīng)用安全性更佳，給藥后臨床不良反應(yīng)發(fā)生率低于氯吡格雷?？赡苁且?yàn)槠绽窭撞恍枰闻K代謝，且不受基因多態(tài)性影響。研究認(rèn)為[9]，替格瑞洛（180 mg）與氯吡格雷（600 mg）的抗血小板作用存在差異，相對(duì)而言替格瑞洛起效時(shí)間短，抑制血小板聚集作用更強(qiáng)，不良反應(yīng)發(fā)生率更低。替格瑞洛抗血小板治療效果更顯著，且起效快速，不良反應(yīng)少，相對(duì)氯吡格雷具有更高有效性和安全性。臨床對(duì)于ST 段抬高型急性冠脈綜合征患者，高危出血風(fēng)險(xiǎn)、禁忌證或無危及生命的出血患者，推薦選擇普拉格雷（首次劑量為60 mg，次日起增加10 mg）用于病變情況明確和擬行PCI 術(shù)治療患者，尤其是合并糖尿病患者獲益更顯著[10]。對(duì)于非ST 段抬高型心肌梗死無出血高風(fēng)險(xiǎn)患者可給予每天180 mg 的負(fù)荷劑量，以90 mg/d 維持治療。對(duì)于存在短暫性腦缺血病史等高出血風(fēng)險(xiǎn)的患者，普拉格雷負(fù)荷劑量后（首次劑量為60 mg），以10 mg/d維持治療[11]。對(duì)擬行PCI 的ST 段抬高型心肌梗死無出血高風(fēng)險(xiǎn)患者，替格瑞洛負(fù)荷劑量后，以每天90 mg 維持。存在高出血風(fēng)險(xiǎn)且擬行直接PCI 術(shù)治療患者，負(fù)荷劑量后，以10 mg/d 維持治療[12]。而對(duì)于急診冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)患者，術(shù)前至少停用替格瑞洛24 h，擬行冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)患者，術(shù)前至少停用替格瑞洛5 d。

1.3 血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受體拮抗劑 血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受體拮抗劑會(huì)在血小板活化后形成粘附分子受體，從而促進(jìn)血小板聚集，為血栓形成創(chuàng)造條件。臨床通過給予血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受體拮抗劑，可有效阻斷纖維蛋白原配體與血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受體結(jié)合過程，最終抑制血小板聚集，預(yù)防血栓的形成[13]。臨床常用的血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受體拮抗劑有阿昔單抗、埃替非巴肽、替羅非班，以上藥物均具有其各自的特點(diǎn)。阿昔單抗屬于不可逆性血小板抑制劑，可在血小板整個(gè)生命周期發(fā)揮作用。埃替非巴肽屬于合成環(huán)鈦，對(duì)血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體具有可逆性抑制作用，且起效快、選擇性高。替羅非班可與血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受體競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，發(fā)揮競(jìng)爭(zhēng)性抑制效果，但是藥效僅維持4 h，進(jìn)一步提示其抗血小板效果具有可逆性[14]。目前，臨床已經(jīng)達(dá)成的共識(shí)指出，冠狀動(dòng)脈造影現(xiàn)時(shí)有大量血栓，且慢血流，無復(fù)流和新血栓并發(fā)癥急性患者，可給予血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受體拮抗劑。同時(shí)擬行PCI 治療的高危、但出血風(fēng)險(xiǎn)較低患者，術(shù)中冠脈內(nèi)推注替羅非班，間隔5 min 給藥，總量不超過2250 μg。如果準(zhǔn)備6 h 給予至少300 mg 氯吡格雷負(fù)荷劑量時(shí)，則不使用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 抑制劑[15]。目前該類藥物僅限于PCI 術(shù)后的冠狀動(dòng)脈疾病患者，并且主要是存在大血栓或血流較慢時(shí)的救助藥物。

1.4 凝血酶抑制劑 凝血酶屬于蛋白質(zhì)，具有多種生物功能，在機(jī)體中參與止血、血栓的形成過程。有研究指出，血小板功能最強(qiáng)激素之一為凝血酶，在血小板粘附[16]、血栓初期形成。但是待血小板促凝血表面形成，凝血酶產(chǎn)生會(huì)減少，從而快速、穩(wěn)定的生成血栓。凝血酶活化血小板主要通過G 蛋白偶聯(lián)的蛋白酶活化受體介導(dǎo)。血小板表達(dá)的兩種受體包括PAR1 與PAR4，凝血酶可連接、切割這兩種蛋白酶活化受體從而激發(fā)跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，引起血小板聚集、釋放以及膜糖蛋白的一系列改變[17]。目前，正在開發(fā)的該類藥物主要包括快速可逆的PAR1 受體拮抗劑和可能對(duì)出血影響更小的PAR4 受體拮抗劑[18]。但是關(guān)于抑制PAR1 與PAR4 可能對(duì)血小板以外細(xì)胞產(chǎn)生作用尚未明確，這在一定程度上影響了該類藥物的研發(fā)，且無相關(guān)臨床試驗(yàn)報(bào)道，還需要臨床進(jìn)一步探究。

1.5 蛋白酶激活受體1 拮抗劑 目前，臨床研究的口服蛋白酶激活受體1 拮抗劑有Vorapaxar 和Atopaxar，其口服生物利用度良好，半衰期較長(zhǎng)[19]。但是對(duì)于Vorapaxar 和Atopaxar 臨床療效、改善預(yù)后效果等均尚未完全明確，還需要臨床試驗(yàn)證實(shí)。蛋白酶激活受體1 拮抗劑有望開發(fā)成為口服抗血小板藥物，該類藥物對(duì)血小板功能的有效性、安全性目前正在研究中。

1.6 血栓烷A2 受體拮抗劑 血栓烷A2 受體拮抗劑有效克服了阿司匹林不能完全抑制血小板聚集和血栓烷A2 持續(xù)產(chǎn)生的缺陷。目前，臨床典型代表藥物為S18886，其是一種口服選擇性S18886 血栓烷A2受體拮抗劑[20]。該類藥物作為抗血小板藥物對(duì)心血管疾病的療效還處于臨床試驗(yàn)階段[21]。在今后的臨床試驗(yàn)中，觀察該類藥物的有效性、安全性是主要研究方向。

1.7 磷酸二酯酶抑制劑 磷酸二酯酶抑制劑主要包括雙嘧達(dá)莫、西洛他唑，西洛他唑主要通過抑制磷酸二酯酶活性，提高血小板內(nèi)環(huán)磷酸腺苷濃度，從而抑制血小板聚集，并促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷分泌，在擴(kuò)張血管的同時(shí)，促進(jìn)末梢動(dòng)脈血流量。喬月芹等[22]采用西洛他唑治療物心力衰竭的周圍動(dòng)脈疾病患者，結(jié)果顯示該藥可改善臨床癥狀，并顯著增加步行距離。Johnston SC 等[23]研究發(fā)現(xiàn)，與阿司匹林相比，長(zhǎng)期給予西洛他唑可降低出血風(fēng)險(xiǎn)，且實(shí)現(xiàn)二級(jí)預(yù)防的作用。但有學(xué)者指出，西洛他唑與阿司匹林比較，不能降低心肌梗死的復(fù)發(fā)率。因此，西洛他唑否用于一線治療或二級(jí)預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成造成的冠狀動(dòng)脈疾病還需要臨床進(jìn)一步研究。

2 藥物聯(lián)用機(jī)制

隨著臨床對(duì)心血管疾病發(fā)病機(jī)制的不斷深入研究，抗血小板藥物聯(lián)合應(yīng)用逐漸成為該類疾病的主要治療方案，特別是阿司匹林、噻吩吡啶等藥物的聯(lián)合應(yīng)用，是心血管疾病治療的主要聯(lián)合應(yīng)用方案。但是心血管疾病患者的抗血小板聯(lián)合治療方案仍頗具爭(zhēng)議。王磊等[24]采用阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療冠心病合并房顫PCI 術(shù)后患者，結(jié)果顯示雙抗聯(lián)合治療患者血小板聚集率低于常規(guī)對(duì)照組（P＜0.05），兩組凝血功能指標(biāo)、心血管事件發(fā)生率、不良反應(yīng)發(fā)生率基本一致（P＞0.05）。表明雙抗藥治療的效果更好，且不會(huì)增加不良反應(yīng)。分析認(rèn)為可能是由于阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷作用機(jī)制不同，前者通過抑制血栓烷，抑制血小板聚集；而后者通過阻止二磷酸腺苷與血小板抗體結(jié)合，發(fā)揮抗血小板聚集的效果，進(jìn)一步提升抗血小板聚集效果[25]。同時(shí)，聯(lián)合用藥可減少單用阿司匹林給藥劑量，從而減少不良反應(yīng)。總之，抗凝藥和抗血小板聚集藥物聯(lián)合治療的效果更好，且安全性高。目前，臨床關(guān)于聯(lián)合用藥方案尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，亦缺乏采用其他藥物替代的明確結(jié)論，尤其是對(duì)心血管事件預(yù)防效果的改善。因此，為了降低二級(jí)預(yù)防中的出血風(fēng)險(xiǎn)，當(dāng)前阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷仍然是聯(lián)合給藥的最佳選擇方案。今后，臨床應(yīng)加大對(duì)其他抗血小板藥物聯(lián)合應(yīng)用的研究。

3 抗血小板治療注意問題

3.1 血栓、出血風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估 抗血小板治療的同時(shí)，出血風(fēng)險(xiǎn)是客觀存在的問題。臨床客觀評(píng)估患者缺血和出血風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)行個(gè)體化抗血小板治療，使患者達(dá)到最佳的風(fēng)險(xiǎn)平衡，獲得最大收益，是心血管疾病患者抗血小板治療的原則[26]。目前，臨床常用的非ST段太高型急性冠脈綜合征缺血評(píng)分法有GRACE 評(píng)分和TIMI 評(píng)分。出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分有CRUSADE 評(píng)分、ACUITY 評(píng)分、HAS－BLED 評(píng)分[27]。出血和血栓受多種因素影響，并且具有多種相同的危險(xiǎn)因素，出血風(fēng)險(xiǎn)越高的患者，血栓栓塞事件風(fēng)險(xiǎn)也相對(duì)較高[28]。因此，該類患者接受抗血小板治療的臨床獲益可能更大?？傊?，心血管疾病患者進(jìn)行抗血小板治療存在出血風(fēng)險(xiǎn)，臨床應(yīng)科學(xué)合理選擇治療方案，預(yù)防血栓栓塞事件和出血事件，使患者獲得最大受益。

3.2 出血相關(guān)并發(fā)癥處理 抗栓治療的同時(shí)可能并發(fā)多種并發(fā)癥，部分并發(fā)癥可直接導(dǎo)致患者死亡。臨床對(duì)于出血局部處理無效時(shí)，應(yīng)立即停止抗栓治療，并輸注新鮮血小板，以逆轉(zhuǎn)抗血小板作用[29]。輸注新鮮血小板是臨床逆轉(zhuǎn)抗血小板唯一的有效途徑。通常確定出血控制后，至少間隔24 h 以上，再次考慮抗栓治療。

3.3 血小板差異性 血小板差異性是抗血小板治療的一個(gè)關(guān)鍵問題。研究顯示[30]，患者在接受氯吡格雷治療存在顯著的個(gè)體差異。如2 型糖尿病患者血小板反應(yīng)性增強(qiáng)，會(huì)使抗血小板藥物的療效受到影響。目前，普拉格雷和替格瑞洛的差異性低于氯吡格雷，但是普拉格雷出血風(fēng)險(xiǎn)高，而替格瑞洛應(yīng)用易發(fā)生非冠狀動(dòng)脈搭橋手術(shù)相關(guān)出血、可誘發(fā)呼吸困難，有顱內(nèi)出血史的患者應(yīng)禁用。因此，在心血管疾病抗血小板治療中，應(yīng)根據(jù)患者的實(shí)際狀況，選擇合理、科學(xué)的藥物，以提高心血管疾病的治愈率。

4 總結(jié)

抗血小板治療是當(dāng)前心血管疾病的有效手段之一，特別是隨著新型抗血小板藥物的不斷研發(fā)，在心血管疾病治療和預(yù)防方面發(fā)揮了重要的作用，也進(jìn)一步提高了抗血小板治療的有效性及安全性。但是臨床用藥時(shí)，應(yīng)準(zhǔn)確掌握各類抗血小板藥物的特點(diǎn)，并依據(jù)患者實(shí)際情況合理選擇抗血小板藥物以及給藥方案。不僅要關(guān)注藥物抗血小板聚集的能力，也要重視其出血風(fēng)險(xiǎn)及其他不良反應(yīng)，尋找更安全、有效的抗血小板給藥方案是未來抗血小板藥物研究的重點(diǎn)。