腸道菌群與肥胖發(fā)病機制的研究

向姣姣，李國娟，楊通艷，黃雨婷

（南華大學附屬南華醫(yī)院內(nèi)分泌科，湖南 衡陽 421000）

據(jù)報道[1]，從1975 年至2016 年全球肥胖的人數(shù)增加了3 倍，且截至2016 年，全球共有19 億人超重，6.5 億人患有肥胖癥，顯著增加了糖尿病、心血管疾病、哮喘、骨關(guān)節(jié)病和某些癌癥等疾病發(fā)生的風險。肥胖是遺傳與環(huán)境共同作用的結(jié)果，但其發(fā)病的具體機制尚未明確。隨著16sRNA 技術(shù)、宏基因組學及代謝組學等技術(shù)的成熟與發(fā)展，腸道菌群在肥胖中的作用逐漸被認識，并且引起了學者們的廣泛關(guān)注。人體腸道微生物區(qū)系含有1013～1014個細菌，為構(gòu)成人體細胞總數(shù)的10 倍，其編碼的基因數(shù)為人類基因組的150 倍[2]，在維持人體穩(wěn)態(tài)中有著十分重要的作用。2004 年，B?ckhed F 等[3]研究發(fā)現(xiàn)，無菌小鼠比常規(guī)小鼠的脂肪含量低42%，而在移植了特定菌群后，無菌小鼠總脂肪含量增加，說明腸道菌群能促進能量的吸收和儲存，其在肥胖的發(fā)生中起著不可或缺的作用，也首次證實了腸道菌群會影響肥胖，揭開腸道菌群與肥胖研究的序幕。后續(xù)研究表明[4-6]，與非肥胖者相比，肥胖患者腸道菌群發(fā)生顯著變化，主要表現(xiàn)在腸道菌群多樣性下降、厚壁菌門與擬桿菌門的比率顯著上升。腸道菌群對肥胖的影響可能涉及脂肪組織褐化、能量積累、炎癥反應、短鏈脂肪酸等，本文就腸道菌群影響肥胖發(fā)生的可能機制作一綜述，旨在為臨床治療肥胖提供參考。

1 腸道菌群影響肥胖發(fā)生的可能機制

1.1 脂肪組織褐化 人體內(nèi)有3 種不同類型的脂肪組織，分別為白色脂肪組織、米色脂肪組織及棕色脂肪組織，其中白色脂肪組織以甘油三酯的形式儲存多余的能量，導致肥胖的發(fā)生；棕色脂肪組織通過適應性產(chǎn)熱增加能量消耗、加速脂肪分解，從而改善肥胖；米色脂肪組織即為褐色化的白色脂肪組織，有利于改善肥胖。研究發(fā)現(xiàn)[7]，腸道微生物可通過影響棕色脂肪組織的活化及白色脂肪組織的褐色化從而影響肥胖，如補充特定的腸道微生物可增加高脂喂養(yǎng)小鼠的褐色脂肪組織標志物UCP-1、PRDM16、PGC-1a 和SIRT1 的mRNA 的水平。Suárez-Zamorano N 等[8]對無菌小鼠或經(jīng)抗生素處理后腸道微生物區(qū)系枯竭的小鼠進行觀察，結(jié)果發(fā)現(xiàn)小鼠大脂肪細胞數(shù)量減少，小脂肪細胞數(shù)量增加，呈多房型，染色更深，且UCP-1、Cidea、Ppargc1a、Ppara均升高，而這些均為棕色脂肪組織的標志。但就腸道菌群對脂肪組織影響的作用機制目前仍存在爭議。Suárez-Zamorano N 等[8]研究認為，白色脂肪組織褐化是由2 型細胞因子介導的，因為無菌小鼠或經(jīng)抗生素處理的腸道微生物區(qū)系枯竭小鼠在脂肪組織褐色化的同時，腹股溝皮下脂肪組織中的2 型細胞因子白介素-4、白介素-5 和白介素-13 顯著上調(diào)，而消除白介素-4 受體α 基因后脂肪組織褐化作用消失。但Li B 等[9]卻認為，2 型細胞因子的上調(diào)可能只是對免疫系統(tǒng)損傷后的補償，因為2 型細胞因子的上調(diào)并不伴有脂肪組織褐色化基因的上調(diào)，但丁酸鹽灌胃卻能顯著增加經(jīng)抗生素處理的腸道微生物區(qū)系枯竭小鼠的產(chǎn)熱能力、促進脂肪組織褐化，因此他們提出細菌代謝物丁酸鹽可能是促使褐化的主要動力。也有部分學者持有相同或類似的觀點，即腸道菌群可通過特定的代謝產(chǎn)物影響脂肪組織褐色化。Kou G 等[10]研究提出，益生菌通過增加體內(nèi)短鏈脂肪酸的含量，激活G 蛋白偶聯(lián)受體43，從而誘導白色脂肪組織褐變；且多元回歸分析也表明，在控制了年齡、性別、胰島素敏感等眾多影響因素后，腸道微生物區(qū)系代謝產(chǎn)物乙酸對皮下脂肪組織PRDM16mRNA 的上調(diào)有顯著貢獻[11]。但Fang C 等[12]研究顯示，脂肪組織褐色化與腸道菌群代謝產(chǎn)物無關(guān)，而是通過其他途徑影響脂肪組織褐色化，如植物乳桿菌通過激活肩胛骨間棕色脂肪組織中的腺苷酸活化蛋白激酶途徑促進脂肪組織褐化。

1.2 能量積累 肥胖是由于長期能量攝入大于能量消耗，導致體內(nèi)能量蓄積。腸道菌群對能量的吸收在其中起重要作用。Goffredo M 等[6]研究提出，腸道微生物區(qū)系可能通過產(chǎn)生過量的丁酸，即結(jié)腸的主要能源物質(zhì)，推動能量積累，導致肥胖發(fā)生。能量積累主要體現(xiàn)在體內(nèi)脂肪組織增多，具體表現(xiàn)在脂肪組織合成增強和（或）脂肪組織的氧化分解減弱。而腸道菌群在該過程中發(fā)揮著重要的作用，如植物乳酸桿菌能顯著抑制脂肪生成相關(guān)蛋白基因Acc1，減少脂肪生成[7]；發(fā)酵乳桿菌LM1016 能增強脂肪組織的氧化磷酸化，增加能量消耗[13]；白藜蘆醇-微生物區(qū)系降低脂肪生成標志物SREBP-1c、FAS 和SCD1的表達，增加脂肪氧化標志物CPT-1α、PDK4 和PPARa 的表達[14]；上述作用的具體機制尚不明確，推測可能與腸道菌群的代謝產(chǎn)物相關(guān)。如Virtue AT等[15]實驗發(fā)現(xiàn)，腸道微生物區(qū)系的代謝產(chǎn)物吲哚-3-羧酸及其衍生代謝產(chǎn)物吲哚硫酸鹽可通過調(diào)控白色脂肪細胞miR-181 的表達而影響能量積累。

1.3 炎癥反應 肥胖的特征之一就是慢性低水平的炎癥狀態(tài)，這可能與內(nèi)毒素的水平增高有關(guān)。內(nèi)毒素為革蘭陰性菌的細胞壁成分，而肥胖患者腸菌紊亂后會導致內(nèi)毒素水平升高，作為主要促炎介質(zhì)的內(nèi)毒素入血后與內(nèi)毒素結(jié)合蛋白形成復合物，而后激活免疫細胞表面的CD14/Toll 樣受體-4（TLR-4），促進炎癥介質(zhì)的釋放及炎癥的發(fā)生，且腸菌紊亂會破壞腸道屏障，增加腸道通透性，進一步促進內(nèi)毒素吸收入血，加重炎癥反應。此外，炎癥反應還可能涉及ROS/NF-κB 等信號通路。腸道菌群之間的平衡及適量補充益生菌可改善炎癥反應，有助于肥胖的控制，如發(fā)酵乳桿菌能顯著降低炎癥因子單核細胞趨化因子-1、轉(zhuǎn)化生長因子-β、干擾素-γ、白介素-1β 和白介素-18 的表達[14]；植物乳桿菌HY7714 顯著降低血漿中的基質(zhì)金屬蛋白酶-2 和基質(zhì)金屬蛋白酶-9，從而減輕炎癥反應[16]。以上作用可能涉及的途徑包括：①通過腸道菌群代謝產(chǎn)物短鏈脂肪酸下調(diào)炎癥通路上TLR-4 的表達，阻斷NF-κB 信號通路，抑制白介素-6、白介素-8、白介素-12、腫瘤壞死因子-α 等炎癥因子的表達，促進白介素-10 等抗炎因子的產(chǎn)生，改善炎癥反應[17，18]；②改善腸道屏障功能，減少內(nèi)毒素吸收入血，減輕內(nèi)毒素血癥；③激活內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)，包括?抑制TLR-4/miR-155/NFκBp65 炎癥通路[19]；?通過Nrf2/HO-1 途徑抑制促炎型M1 巨噬細胞的極化，下調(diào)腫瘤壞死因子-α、白介素-6、誘導型一氧化氮合酶、趨化因子CCL2 和趨化因子CXCL10，激活抗炎表型M2 巨噬細胞的表達，上調(diào)白介素-10 和精氨酸酶-1[20]；?干擾ROS/NF-κB 信號通路，減少還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸的產(chǎn)生預防脂多糖誘導的炎癥的發(fā)生[21]；④通過調(diào)節(jié)膽汁酸代謝參與炎癥的調(diào)控[22]。

1.4 短鏈脂肪酸及腸道屏障 短鏈脂肪酸是由結(jié)腸的厭氧菌酵解未消化吸收的碳水化合物而成，主要包括乙酸、丙酸和丁酸。Whitt J 等[23]研究發(fā)現(xiàn)，高脂喂養(yǎng)會導致小鼠體重增加，糖耐量降低，但腸上皮細胞中的組蛋白去乙?；?（HDAC3）被破壞后上述作用消失，且在已經(jīng)發(fā)生肥胖的小鼠中，破壞腸上皮細胞中HDAC3 仍能減輕體重并改善代謝狀況。短鏈脂肪酸作為一種經(jīng)典的HDAC3 抑制劑，可顯著降低腸上皮細胞中HDAC3 的活性，從而預防并治療飲食誘導的肥胖。此外，肥胖會破壞腸道屏障，進一步加速肥胖的發(fā)生，而短鏈脂肪酸有助于改善腸道屏障[24]，增加腸道緊密連接蛋白Claudins-7[25]、Claudins-3 和Claudins-4 的蛋白豐度和mRNA 表達[18]、減輕ZO-1 和閉合蛋白的破壞程度；且作為一種經(jīng)典的組蛋白去乙?；敢种苿?，短鏈脂肪酸同樣能抑制炎癥小體NLRP3 對腸道屏障的破壞[26]。

1.5 內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)（ECS）ECS 主要由花生四烯酸乙醇胺（AEA）、2-花生四烯酰甘油（2-AG）、CB1受體（CB1R）、CB2 受體（CB2R）及其合成酶系及降解酶系組成[27]。大量證據(jù)表明腸道菌群可直接或間接影響內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)的活性。Manca C 等[28]研究證實，糞菌移植可逆轉(zhuǎn)無菌小鼠ECS 的信號，降低結(jié)腸CB1 的表達，增加空腸Gpr18、Gpr55（均為大麻素受體）的表達。此外，在雄性和成年雌性無菌小鼠大腦中2-AG 的含量顯著降低，成年雌性無菌小鼠大腦中AEA 及其同系物N-酰乙醇胺（NAEs)的含量增加[29]?？死锼闺频南鄬ωS度與NAEs 呈負相關(guān)，而消化鏈球菌科和韋榮氏菌科的相對豐度與NAEs 呈正相關(guān)，阿克曼氏菌與2-AG 的同系物2-單?；视偷乃匠守撓嚓P(guān)[30]。Chevalier G 等[31]研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群的紊亂（該實驗中主要表現(xiàn)為乳桿菌下降）會導致ECS 的活性下降，且在補充乳桿菌后ECS 的活性增強。以上研究均證明了腸道菌群會影響ECS 的活性，而ECS 在調(diào)節(jié)食欲、脂肪代謝、炎癥、體重等方面發(fā)揮著重大作用。研究發(fā)現(xiàn)[32，33]，暴飲暴食患者的AEA、2-AG 水平顯著高于非暴飲暴食者，神經(jīng)性厭食癥患者的血漿AEA 水平明顯降低，表明了ECS 對食欲存在正向調(diào)節(jié)作用。此外，ECS 還可影響體內(nèi)脂肪的含量，激活ECS 的總體效應[34，35]，表現(xiàn)為增加體內(nèi)脂肪的含量，這可能是通過促進脂肪生成、抑制脂肪分解實現(xiàn)的。

1.6 禁食誘導脂肪細胞因子（FIAF）FIAF 又稱血管生成素樣蛋白4（ANGPTL4）是一種脂蛋白脂酶抑制劑，可抑制甘油三酯在脂肪細胞中的沉積?？傮w來說，益生菌通過增加FIAF 的水平抑制脂蛋白脂酶，減少脂肪儲存，改善肥胖。Jacouton E 等[36]觀察到無菌小鼠在定植益生菌鼠李糖乳桿菌后血漿FIAF 水平增高，小腸FIAF 基因的表達上調(diào)，且這種作用是在過氧化物酶體增殖物激活受體的介導下實現(xiàn)的。但Korecka A 等[37]研究表明，益生菌代謝產(chǎn)物短鏈脂肪酸尤其是丁酸才是上調(diào)FIAF 的主要因素。

1.7 膽汁酸代謝 肥胖患者表現(xiàn)為膽汁酸代謝紊亂，改善膽汁酸代謝有助于肥胖的控制，而腸道菌群在膽汁酸代謝中發(fā)揮著重要作用[38]，如熊去氧膽酸即為腸道細菌的代謝副產(chǎn)物[39]；梭狀芽孢桿菌可促進小鼠肝臟膽汁酸的合成和排泄[40]。腸道菌群可通過TGR5/UCP1 途徑促進膽汁酸代謝[41]，而后膽汁酸可能通過以下機制影響肥胖的發(fā)生：①調(diào)節(jié)GLP-1 的合成及釋放，人結(jié)腸腸內(nèi)分泌細胞可同時表達GLP-1 和TGR5，因此通過TGR5 途徑轉(zhuǎn)運的結(jié)合膽汁酸可誘導GLP-1 的釋放，增加飽腹感，延緩胃排空，控制肥胖的發(fā)生，但當膽汁酸觸發(fā)FXR/FGF19 途徑后，血清GLP-1 水平下降，將加速肥胖的發(fā)生[42]；②調(diào)節(jié)FIAF 的分泌[43]；③參與脂肪組織褐化[14]。

1.8 其他 除此之外，腸道微生物還可通過其他途徑參與肥胖的發(fā)生發(fā)展，如參與免疫的調(diào)節(jié)[22]、胰島素抵抗的發(fā)生[44]、GLP-1 及肽YY 的釋放[45]。

2 總結(jié)

盡管有越來越多的證據(jù)表明腸道菌群與肥胖的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，但其具體機制仍不明確，且腸道菌群數(shù)量豐富，每種特定的菌群在參與肥胖的發(fā)生發(fā)展中可能涉及不同的機制，進一步加大了研究的難度。因此，迫切需要更多的研究去論證腸道菌群與肥胖的關(guān)系，為腸道菌群治療肥胖提供新靶點。