非酒精性脂肪性肝病與胰島素抵抗的研究進展

崔姍姍，劉 英，江 霞

（天津市第一中心醫(yī)院內(nèi)分泌與代謝科，天津 300010）

非酒精性脂肪性肝?。╪on-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）包括非酒精性單純性脂肪性肝、非酒精性脂肪性肝炎及其相關肝硬化、肝纖維化以及肝細胞肝癌[1]。通過肝臟組織活檢，NAFLD 的評定標準是肝臟內(nèi)脂肪浸潤大于5%，且不伴有過量飲酒、病毒感染、自身免疫和藥物性損傷的肝病。相關流行病學研究顯示[2]，NAFLD 已經(jīng)成為導致慢性肝病的主要原因，且其發(fā)病率呈逐年上升趨勢。由此可見，脂肪肝可能作為未來慢性肝病的主要防治對象。目前，關于NAFLD 的發(fā)病機制研究較多，但是無統(tǒng)一標準，主要體現(xiàn)在兩方面：一方面認為主要是肝內(nèi)脂肪過度堆積，這個過程與胰島素抵抗（IR）密切相關；另一方面認為脂質(zhì)過氧化和氧化應激反應，誘發(fā)肝臟氧化應激反應，從而導致肝臟細胞炎癥反應的發(fā)生。由此可見，IR 與NAFLD 的發(fā)病過程中具有重要的作用。同時有文獻報道顯示[3]，IR 在NAFLD 的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮著重要作用，也進一步證實了以上結(jié)論。本文主要對IR 與NAFLD 關系、IR 形成相關的脂肪因子以及NAFLD 的治療現(xiàn)狀進行綜述，以期為NAFLD 的診治奠定理論基礎。

1 NAFLD 和IR

IR 為人類多種代謝疾病的病理生理基礎和發(fā)病機制中的重要環(huán)節(jié)，會引起機體和脂質(zhì)代謝紊亂。胰島素可以抑制脂類分解作用，當處于IR 狀態(tài)時，胰島素抑制甘油三酯（TG）的水解，促進周圍組織攝取游離脂肪酸，導致合成脂肪作用減弱。同時功能受損的脂肪細胞會通過細胞肥大、增生等進行代償過程，在該過程中會產(chǎn)生大量細胞因子、激素，從而發(fā)生炎癥反應，加劇IR[4]。而脂肪組織過度分解出大量脂肪酸，會代謝產(chǎn)生甘油三酯衍生產(chǎn)物，衍生產(chǎn)物會加速TG 的合成，促進極低密度脂蛋白合成。同時，其還會減弱胰島素刺激脂肪組織脂蛋白脂肪酸活性作用，造成極低密度脂蛋白降解減少，加重高總膽固醇血癥。與此同時，TG 酶活性增高，促進高密度脂蛋白水平下降[5]。因此，肝臟的TG作用在IR 狀態(tài)下會受到抑制，一旦TG 形成超過肝臟對TG 的代謝和轉(zhuǎn)運能力，即會發(fā)生肝臟脂肪沉積，形成脂肪肝。故IR 與NAFLD 的發(fā)生、發(fā)展顯著相關，其主要通過增加肝臟的血清游離脂肪酸攝取促進肝臟脂肪生成。

Xu MX 等[6]研究發(fā)現(xiàn)，NAFLD 患者空腹胰島素水平高于健康組（P＜0.05），由此表明，NAFLD 患者空腹胰島素水平較高，進一步分析可能存在一定程度的IR。IR 為NAFLD 形成的獨立危險因素，貫穿NAFLD 的發(fā)生、發(fā)展。發(fā)生IR 時，脂肪活性顯著增加，游離脂肪酸快速釋放，促進TC、TG 的合成，并沉積于肝臟，從而導致NAFLD。此外，周正平等[7]對20例血糖正?；颊哌M行肝活檢，對NAFLD 患者、健康者、2 型糖尿病患者進行高糖鉗夾試驗，結(jié)果顯示NAFLD 患者存在IR，且與健康人比較，其胰島β 細胞功能下降50%以上，該結(jié)論進一步證實了以上結(jié)果?？傊琋AFLD 患者存在IR，且其發(fā)生發(fā)展與IR有密切的相關性。目前，臨床關于NAFLD 與IR 的相關性研究較多，且多項研究結(jié)論存在差異，具體的關系還需要不斷深入研究。

2 NAFLD 與IR 相關的脂肪因子

2.1 瘦素 瘦素由脂肪細胞分泌，作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)來調(diào)節(jié)食物的攝取和脂肪代謝。Lonardo A 等[8]的研究顯示，瘦素參與NAFLD 的發(fā)生發(fā)展。張璞[9]的報道也指出，NAFLD 患者存在瘦素升高，PI3-K 信號通路激活缺陷，可能是瘦素造成IR 的原因。徐毓[10]的研究發(fā)現(xiàn)，NAFLD 患者脂肪因子瘦素、脂聯(lián)素水平顯著高于健康對照者，且瘦素的水平隨著肝臟脂肪病變程度升高，研究認為其發(fā)生機制可能與中樞抑制飲食攝入，增加了交感神經(jīng)性活性，從而提高代謝率，進而促進脂肪組織的IR 有關?；蚴且驗镹AFLD 患者存在瘦素抵抗，抑制作用減弱，出現(xiàn)高胰島素血癥。高胰島素血癥又增加瘦素mRNA 的表達，使瘦素水平升高，進而加劇IR，影響肝細胞胰島素信號通路，使肝細胞內(nèi)脂肪酸含量增加，從而導致脂肪肝?？傊?，瘦素可通過改變IR 程度影響NAFLD 的發(fā)生發(fā)展，值得臨床深入研究其作用機制。

2.2 脂聯(lián)素 肥胖患者與健康者對比，其脂聯(lián)素分泌減少，可改變肝臟的脂質(zhì)代謝和胰島素敏感性。梁健等[11]發(fā)現(xiàn)，給予肥胖小鼠重組脂聯(lián)素可顯著減輕因高脂飲食誘導的肝大、脂肪變性和炎癥。由此可見，正常脂肪細胞的脂聯(lián)素分泌減少，可能促進脂肪性肝炎發(fā)生和脂肪組織的IR。楊小花等[12]的研究顯示，脂聯(lián)素可通過與脂聯(lián)素受體結(jié)合，激活過氧化酶體增值物激活受體α 途徑，以增加胰島素的敏感性。李桂芬等[13]研究發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，NAFLD 患者脂聯(lián)素水平明顯降低，提示脂聯(lián)素的低水平表達可以用來預測NAFLD 的發(fā)生。脂聯(lián)素可通過激活腺苷酸活化蛋白激酶途徑，調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝，對降低總膽固醇、游離脂肪酸，增加胰島素敏感性的作用，利于IR 的改善，對肝細胞具有保護作用。而脂聯(lián)素隨著脂肪容量增大其分泌反而減少。因此，脂聯(lián)素在IR 的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮著重要的作用，且NAFLD 患者中脂聯(lián)素水平較低，IR 加重。

2.3 抵抗素 人體抵抗素主要存在于脂肪組織、肝臟、骨骼肌細胞等。Lee DY 等[14]對脂肪肝患者和健康者進行比較，發(fā)現(xiàn)脂肪肝患者抵抗素水平高于健康者，提示抵抗素可能參與IR 的形成和發(fā)展。血漿抵抗素水平升高也可能導致NAFLD 患者出現(xiàn)極低密度脂蛋白失調(diào)、肝臟脂肪組織變性、炎癥壞死。于寧等[15]的報道指出，抵抗素不僅可阻礙胰島素敏感性信號通路傳導，而且可使TG 升高，并導致其轉(zhuǎn)運障礙，造成脂質(zhì)的沉積。因此，抵抗素可加重IR 的程度，進一步誘發(fā)肝脂肪變性的發(fā)生。由此可見，抵抗素與IR 具有密切的關系。

2.4 腫瘤壞死因子-α 腫瘤壞死因子-α 主要由脂肪組織和巨噬細胞產(chǎn)生，可影響胰島素的信號轉(zhuǎn)導，進一步造成IR 的發(fā)生。楊華等[16]的研究指出，腫瘤壞死因子-α 會直接抑制脂肪細胞中葡萄糖轉(zhuǎn)運子4，從而誘發(fā)IR；同時還可刺激脂肪組織脂解顯著增加，進一步增加游離脂肪酸水平，游離脂肪酸會增加肝臟代謝，進一步加重IR。由此可見，腫瘤壞死因子-α 與IR 的直接關系可通過增加游離脂肪酸或抑制葡萄糖轉(zhuǎn)運子4 通路，加重IR 發(fā)生。因此，臨床加強對腫瘤壞死因子-α 表達的監(jiān)測，可進一步預測IR 的嚴重程度。張亞杰等[17]的研究發(fā)現(xiàn)，游離脂肪酸可通過NF-κB 途徑使巨噬細胞分泌腫瘤壞死因子-α 增加，進而形成腫瘤壞死因子-α 與游離脂肪酸相互促進、相互作用的惡性循環(huán)。

2.5 白介素-6 白介素-6 同樣主要由巨噬細胞和脂肪組織產(chǎn)生，是炎癥反應的主要因子。Xue L 等[18]對IR 大鼠進行研究發(fā)現(xiàn)，白細胞介素-6 可激活葡萄糖攝取信號通路，促進機體對葡萄糖的攝取，從而減輕IR 嚴重程度，表明白細胞介素-6 在IR 組織中可能是一種保護因子。但其具體的作用機制尚未明確，還需要進一步探究。

2.6 視黃醇-結(jié)合蛋白-4 視黃醇-結(jié)合蛋白-4 主要由肝臟產(chǎn)生，脂肪組織也可分泌。有研究指出[19]，IR時視黃醇-結(jié)合蛋白-4 水平顯著升高，并存在一定的相關性。血清視黃醇-結(jié)合蛋白-4 可減少其受體的合成和轉(zhuǎn)化，進而抑制肝臟、肌肉組織對葡萄糖的利用，造成IR 發(fā)生，進一步促進脂肪組織的脂解，導致脂肪在肝細胞沉積。雖然關于NAFLD 與視黃醇-結(jié)合蛋白-4 的關系尚未完全明確，但兩者間具有一定的關聯(lián)，今后可將其作為研究NAFLD 的一個新標志物進行探索。

3 NAFLD 與IR 的治療

3.1 胰島素增敏劑

3.1.1 二甲雙胍 二甲雙胍具有改善IR 的作用，主要機制是通過抑制肝臟輸出葡萄糖，增強外周組織對胰島素的敏感性，并減少脂肪組織的脂肪酸氧化反應。李劍霜等[20]采用二甲雙胍治療NAFLD 總有效率為86.19%，IR 顯著改善，該結(jié)論表明二甲雙胍治療NAFLD 具有一定的效果，且可顯著改善IR，進而改善周圍和肝臟組織對胰島素的敏感性。金春花等[21]采用二甲雙胍治療肝硬化，發(fā)現(xiàn)該法可降低IR，提高胰島素的敏感性。由此可見，二甲雙胍對非酒精性脂肪肝的治療具有一定的效果，可顯著改善IR，且治療安全性良好。張宇恒等[22]的報道顯示，二甲雙胍能改善IR，提高抗氧化應激的能力，從而發(fā)揮對NAFLD 的治療作用。故二甲雙胍在治療NAFLD 中具有一定優(yōu)勢，值得臨床應用。

3.1.2 噻唑烷二酮類 噻唑烷二酮類屬于PPAR-γ 受體激動劑，可增強胰島素敏感性，增強脂肪細胞攝取游離脂肪酸的能力，進而促進骨骼肌和肝對葡萄糖的利用率，減少肝臟葡萄糖輸出，改善IR。研究顯示[23]，噻唑烷二酮類用于NAFLD 治療具有一定的效果，但是長期應用該類藥物可造成體重增加。該類藥物臨床主要為羅格列酮和吡格列酮。常薪霞等[19]采用吡格列酮增敏劑治療NAFLD，結(jié)果顯示患者IR 和肝功能指標均有所改善。付淑姣等[24]比較了吡格列酮和羅格列酮治療NAFLD 的效果，結(jié)果顯示羅格列酮在改善肝臟炎癥、纖維化程度方面效果更加顯著。需要說明的是，目前關于噻唑烷二酮類長期使用的藥物安全性備受爭議，還需要臨床不斷的探究。

3.2 中醫(yī)治療 隨著NAFLD 發(fā)病率的升高，臨床對于NAFLD 及其誘發(fā)癥狀無理想治療藥物。中醫(yī)藥在我國發(fā)展歷史悠久，在NAFLD 治療中具有獨特的優(yōu)勢。在中醫(yī)學中，脂肪肝屬于“脅痛”“痞滿”“肥氣”的范疇，其病證屬于本虛標實，脾腎不足為本虛，水濕痰瘀停滯為標實。中醫(yī)學從發(fā)病機制入手，辨證論治可實現(xiàn)標本兼治的目的，最終改善患者臨床癥狀，逆轉(zhuǎn)脂肪肝的發(fā)展過程。

3.2.1 姜黃 Sun Y 等[25]采用姜黃素對NAFLD 家兔進行治療，結(jié)果顯示NAFLD 家兔血脂指標、肝臟脂質(zhì)的聚積和合成改善，腫瘤壞死因子-α 水平下降，且對IR、肝臟脂肪變性、纖維化程度均有所改善。由此可見，姜黃素可有效防治NAFLD，促進肝臟脂肪變性的改善，逆轉(zhuǎn)脂肪肝的發(fā)展。胰島素抵抗是NAFLD 發(fā)病的重要機制，而腫瘤壞死因子-α 在胰島素抵抗形成機制中起重要作用。研究發(fā)現(xiàn)[26]，腫瘤壞死因子-α 抑制劑己酮可可堿可以通過影響大鼠肝臟蛋白信號通路，增加胰島素受體底物-2 的表達，改善NAFLD 大鼠肝臟IR。以上研究中所采用姜黃素是姜黃中提取的有效成分。目前，關于姜黃素對NAFLD 的治療僅停留在動物實驗階段，具體的有效性還需要臨床試驗證實。

3.2.2 葛根 張瑜等[27]的研究發(fā)現(xiàn)，葛根素與羅格列酮類具有相似的作用，可改善高脂誘導的大鼠IR 狀態(tài)。因此，推斷葛根素對NAFLD 具有一定的效果。馬軍等[28]采用葛根素治療高脂誘導的大鼠IR，結(jié)果顯示IR 顯著改善，胰島素水平升高，胰島素敏感性增強。由此可見，葛根中提取的有效成分葛根素可促進胰島β 細胞分泌胰島素，提高組織細胞對胰島素的敏感性，改善IR 狀態(tài)，促進血糖下降，改善脂質(zhì)代謝。但是關于葛根素改善IR 的作用機制尚未明確，還需要臨床研究證實。

3.2.3 中藥復方 隨著中醫(yī)學的不斷發(fā)展，中藥復方在臨床廣泛應用。黃延芹[29]的研究采用健脾消渴方治療NAFLD 大鼠，結(jié)果顯示該法可有效改善NAFLD 大鼠的肝臟組織病變，影響血脂指標（TC、TG）代謝，一定程度糾正脂質(zhì)代謝紊亂狀態(tài)。同時可減輕NAFLD 大鼠的IR 程度，進而抑制氧化應激、肝臟的脂質(zhì)過氧化、以及炎癥反應，從而減輕TG 在肝臟的蓄積與脂質(zhì)合成[30]。中藥復方是在中醫(yī)學理論基礎，以辨證論治為原則對NAFLD 進行診治的。因此，臨床可通過改變患者證型，以減輕患者脂肪肝、IR 的程度。但是中藥復方應用于NAFLD 的治療缺少大樣本臨床數(shù)據(jù)證實，還需要不斷的深入探究證實。雖然中藥治療機制尚未完全明確，但是在治療NAFLD 方面取得了一定的療效，中藥復方除了能改善患者癥狀，還可以逆轉(zhuǎn)脂肪肝的發(fā)展進程，具有重要的臨床應用價值。

4 總結(jié)與展望

IR 與NAFLD 的關系密切，且IR 與多種脂肪因子存在相互影響、相互促進的作用，加速NAFLD 的進展。臨床通過對IR 的治療，進一步實現(xiàn)治療NAFLD 的目的。但目前，臨床仍然無特效治療方法，西醫(yī)主要采用胰島素增敏劑，但是長期治療安全性上存在爭議。中醫(yī)對NAFLD 的防治具有顯著的效果，通過改善IR 可以顯著改善患者的臨床癥狀，還能延緩或逆轉(zhuǎn)脂肪肝的發(fā)展。

總之，從激素、胰島素抵抗這些方面對NAFLD的發(fā)病機制進行研究，有助于臨床通過早期預防或者診斷、治療，改善患者的預后。如通過激素可以減少體脂、通過靶向細胞改變IR，為臨床治療NAFLD提供幫助。隨著對基因和表觀遺傳學、NAFLD 與IR共同發(fā)病機制及相互影響的不斷研究，相信未來臨床對NAFLD 的防治將更加安全可靠。