膿毒性休克液體復(fù)蘇策略的共識與爭議

李真玉，齊穎，陳兵

(天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，天津 300211)

膿毒癥是由于感染引起宿主反應(yīng)失調(diào)而導(dǎo)致的危及生命的器官功能障礙。膿毒性休克則是由感染導(dǎo)致的循環(huán)、細胞/代謝功能異常，雖經(jīng)充分的液體復(fù)蘇但仍存在低血壓，且需要血管活性藥物才能維持平均動脈壓(mean arterial pressure，MAP)≥65 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)[1]。國外一項針對127個發(fā)達國家約30年的膿毒癥發(fā)病率和病死率的調(diào)查顯示，膿毒癥的發(fā)病率約為288/10萬，近10年的發(fā)病率約為437/10萬，病死率約為17%[2]。2020年，國內(nèi)一項針對44個重癥監(jiān)護病房(intensive care unit，ICU)的流行病學(xué)調(diào)查顯示，ICU膿毒癥的發(fā)病率約為20.6%[3]。雖然目前關(guān)于膿毒癥的基礎(chǔ)研究和臨床治療均取得一定進展，但膿毒性休克的病死率仍高達40%[4]。除了應(yīng)用廣譜抗生素治療外，積極、恰當(dāng)?shù)囊后w復(fù)蘇對于膿毒癥休克患者也至關(guān)重要。目前對于膿毒性休克患者的液體復(fù)蘇存在某些共識，如早期充分的液體復(fù)蘇(復(fù)蘇液體采用晶體液以及可聯(lián)合應(yīng)用人血白蛋白等)，但也存在一些爭議，如液體復(fù)蘇的限制性措施、液體復(fù)蘇反應(yīng)性的評估以及液體復(fù)蘇的終點等。現(xiàn)就膿毒性休克液體復(fù)蘇策略的共識與爭議予以綜述。

1 膿毒性休克患者的血流動力學(xué)及液體復(fù)蘇病理生理基礎(chǔ)

良好的血流動力學(xué)由充足的循環(huán)容量(前負荷)、良好的心臟功能(泵)和血管張力(后負荷)三方面共同維持。膿毒性休克屬于分布性休克，其主要特征是全身血管廣泛擴張、外周血管麻痹(后負荷下降)；同時，由于毛細血管內(nèi)皮細胞損傷、血管內(nèi)皮屏障完整性破壞導(dǎo)致通透性增高，引起液體滲漏，部分患者會出現(xiàn)嘔吐、腹瀉等癥狀，最終導(dǎo)致有效循環(huán)血容量顯著減少、組織灌注不足(前負荷不足)[5]。除了前、后負荷不足，在心肌抑制因子、一氧化氮、心肌細胞凋亡、鈣離子穩(wěn)態(tài)失衡、自主神經(jīng)功能失調(diào)等因素刺激下，約50%的患者還會發(fā)生膿毒性心肌抑制(泵衰竭)[6]。

前、后負荷不足引起的有效循環(huán)血容量下降是進行液體復(fù)蘇的理論基礎(chǔ)。液體復(fù)蘇的目的是為了提高有效循環(huán)血容量、增加前負荷，進而增加心排血量和氧輸送，改善機體氧供和器官灌注。根據(jù)Frank-Starling定律，當(dāng)心臟處于Frank-Starling曲線的上升支時，擴容治療可顯著增加心室每搏輸出量(stroke volume，SV)、心排血量及氧輸送；當(dāng)心臟處于Frank-Starling曲線的平臺期時，擴容治療并不能顯著增加心室SV[7]。研究發(fā)現(xiàn)，僅約50%的膿毒性休克患者存在容量反應(yīng)性，即在增加液體負荷后，左心室SV顯著增加，給予液體負荷(250～500 ml)后SV增加10%～15%的患者被認為具有液體反應(yīng)性[8]。膿毒性休克患者液體復(fù)蘇時還應(yīng)兼顧大循環(huán)與微循環(huán)的統(tǒng)一。液體反應(yīng)性陽性的患者接受液體后，需要轉(zhuǎn)換為氧輸送，且只有在增加組織耗氧量的情況下，增加對組織的氧供才是有益的。

心臟作為大循環(huán)系統(tǒng)的中心，左心室將血泵入主動脈，右心房接受靜脈系統(tǒng)的回流血，由于中心靜脈壓的存在，靜脈回流的驅(qū)動力取決于體循環(huán)平均充盈壓與右心房壓之間的壓力差，只有在體循環(huán)平均充盈壓增加的幅度大于右心房壓增加的幅度時，才具有液體反應(yīng)性[9]。因此，對于右心功能和靜脈回流曲線的評估非常重要。

2 開放性與限制性液體復(fù)蘇策略的選擇

自2001年River等[10]提出早期目標靶向治療(early goal-directed therapy，EGDT)以來，作為膿毒癥治療的基石，EGDT不斷被“拯救膿毒癥戰(zhàn)役”指南推薦[11]。EGDT要求在6 h內(nèi)建立中心靜脈置管并進行中心靜脈壓(central venous pressure，CVP)監(jiān)測、液體復(fù)蘇以及血管活性藥、正性肌力藥和紅細胞輸注，最終達到以下目標：①MAP≥65 mmHg；②CVP 8～12 mmHg；③混合靜脈血氧飽和度≥0.70或上腔靜脈血氧飽和度≥0.65；④尿量≥0.5 ml/(kg·h)[10]。復(fù)蘇目標涉及前負荷、灌注壓和氧輸送。EGDT策略使River等[10]研究中的感染性休克患者住院病死率降低16%，28 d病死率降低15.9%。但另一多中心、大樣本研究顯示，與常規(guī)治療相比，EGDT并不能降低患者病死率，且EGDT需要中心靜脈置入或輸注更多的液體才能達到液體正平衡，而液體過負荷會導(dǎo)致肺水腫、機械通氣時間延長、多器官功能不全以及患者病死率增加等[12]。目前EGDT關(guān)于液體復(fù)蘇的理念已延伸至微循環(huán)層面，而休克的本質(zhì)是氧供與氧消耗失衡導(dǎo)致的微循環(huán)障礙。

臨床關(guān)于開放性液體復(fù)蘇與限制性液體復(fù)蘇策略始終存在爭議。研究發(fā)現(xiàn)，膿毒癥急性肺損傷患者的肺血管內(nèi)皮黏附連接蛋白發(fā)生解離、毛細血管通透性增加，若不分時機進行開放性液體復(fù)蘇，可能加重肺水腫[13]。另有臨床研究顯示，液體正平衡可增加膿毒癥患者的病死率[14]。Andrews等[15]對急診209例膿毒性休克患者在6 h內(nèi)行液體復(fù)蘇，結(jié)果發(fā)現(xiàn)靶向治療患者的醫(yī)院病死率約為48.1%(51/106)，常規(guī)治療患者的病死率約為33%(34/103)，且靶向治療患者在初始6 h內(nèi)的液體輸注量中位數(shù)為3.5 L，而常規(guī)治療患者為2.0 L。Corl等[16]將109例ICU的嚴重膿毒癥和膿毒性休克患者隨機分為限制性液體復(fù)蘇組(55例)和常規(guī)治療組(54例)，其中限制性液體復(fù)蘇組72 h內(nèi)輸注液體量較少，但治療后兩組患者的30 d病死率、器官衰竭發(fā)生率、ICU住院時間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。目前臨床主要按照“搶救-優(yōu)化-穩(wěn)定-消退”分階段的液體復(fù)蘇策略進行液體復(fù)蘇[17]。早期充分復(fù)蘇，初始3 h內(nèi)晶體液30 ml/kg，后期限制性液體復(fù)蘇，同時應(yīng)根據(jù)液體容量反應(yīng)性動態(tài)調(diào)整[18]。

3 液體復(fù)蘇容量反應(yīng)性及評估方法

具有容量反應(yīng)性的患者接受液體復(fù)蘇才能獲得益處，且需要動態(tài)評估。CVP是臨床最常用的靜態(tài)參數(shù)，動態(tài)參數(shù)則可通過脈搏指示劑連續(xù)心排血量監(jiān)測、超聲心動圖等技術(shù)獲得，包括被動抬腿試驗(passive leg raising，PLR)、補液試驗、脈壓變異度(pulse pressure variability，PPV)、每搏變異度(stroke volume variation，SVV)以及下腔靜脈直徑變異度(inferior vena cava diameter variability，ΔIVC)等。

3.1CVP CVP是指右心房及上、下腔靜脈胸腔段的壓力。EGDT推薦，膿毒性休克患者6 h內(nèi)CVP應(yīng)達到8～12 mmHg，機械通氣者應(yīng)達到12～15 mmHg[10]。但有研究證明，CVP并不能很好地反映患者容量狀態(tài)(前負荷)和容量反應(yīng)性[19]。CVP受胸腔疾病、心臟順應(yīng)性以及心臟瓣膜功能、機械通氣、腹高壓等因素影響，因此靜止CVP已不作為液體復(fù)蘇容量復(fù)蘇指標，動態(tài)監(jiān)測CVP則具有一定意義。

3.2PPV和SVV 對于采用機械通氣的患者，PPV和SVV作為反映心肺交互作用的動態(tài)指標更多地用于評估容量反應(yīng)性[20]。PPV是呼吸周期中脈搏壓最大值與最小值之差/脈搏壓平均值，是機械通氣中隨胸腔內(nèi)壓變化而動態(tài)變化的參數(shù)。SVV為呼吸周期中每搏量的變化值。Myatra等[21]研究發(fā)現(xiàn)，通過瞬時增加潮氣量(6～8 ml/kg)獲得的PPV及SVV較低潮氣量時(6 ml/kg)獲得的PPV和SVV更能預(yù)測液體反應(yīng)性。PPV和SVV監(jiān)測適用于無心律失常的機械通氣患者，且監(jiān)測時需要給予鎮(zhèn)靜、肌松藥(可能抑制自主呼吸)，同時需維持潮氣量為8 ml/kg，這些均限制了其臨床應(yīng)用。對于急性呼吸窘迫綜合征患者，PPV和SVV的應(yīng)用還受到潮氣量和跨肺壓等的影響[22]。

3.3下腔靜脈直徑 經(jīng)胸超聲測量的下腔靜脈直徑可作為預(yù)測液體容量反應(yīng)性的指標。下腔靜脈直徑與CVP隨呼吸周期而變動，且相關(guān)性良好。Vignon等[23]研究發(fā)現(xiàn)，以上腔靜脈直徑變異度≥21%作為截斷點，其預(yù)測容量反應(yīng)性的靈敏度為61%、特異度為84%，且上腔靜脈直徑變異度預(yù)測價值高于ΔIVC。Lu等[24]研究發(fā)現(xiàn)，以20.5%作為截斷點，ΔIVC預(yù)測容量反應(yīng)性的靈敏度為67%、特異度為70%。Charbonneau等[25]研究發(fā)現(xiàn)，上腔靜脈直徑變異度預(yù)測容量反應(yīng)性的受試者工作者特征曲線下面積僅為0.74，而ΔIVC預(yù)測容量反應(yīng)性的受試者工作者特征曲線下面積為0.43，無預(yù)測價值。由此可見，下腔靜脈直徑作為獨立指標評估液體反應(yīng)性存在一定局限，受患者肥胖、胸腔內(nèi)壓變化、潮氣量及操作者操作水平及下腔靜脈直徑取樣位置移動等因素影響。

3.4PLR PLR是一種簡單、有效評估容量反應(yīng)性的方法，且不會增加額外的循環(huán)血量[26]。PLR操作時需抬高雙側(cè)下肢，在重力作用下，下肢靜脈血流可逆行回流至胸腔，使回流量、心臟前負荷、心排血量增加，因此容量反應(yīng)性較好，且不受自主呼吸和心律失常等因素影響。PLR實時操作時，需要借助脈搏指示劑連續(xù)心排血量監(jiān)測、Vigileo FloTracTM和超聲心動圖等監(jiān)測技術(shù)實時獲得SV、心排血量、心臟指數(shù)等血流動力學(xué)參數(shù)。Mesquida等[27]研究發(fā)現(xiàn)，PLR評估液體反應(yīng)性具有較好的靈敏度和特異度。Rameau等[28]研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用脈搏指示劑連續(xù)心排血量監(jiān)測技術(shù)進行PLR可減少48 h內(nèi)膿毒性休克患者液體輸入量。

4 血管活性藥物的選擇與應(yīng)用時機

膿毒癥治療指南推薦，對于膿毒性休克患者，首先應(yīng)于3 h內(nèi)完成以晶體液為主的液體復(fù)蘇，若達不到復(fù)蘇目標，可加用血管活性藥物(如去甲腎上腺素和血管升壓素)；此外，該指南中還強調(diào)2個問題：①液體復(fù)蘇在應(yīng)用時間上應(yīng)先于血管活性藥物；②將去甲腎上腺素作為一線用藥，而多巴胺、多巴酚丁胺僅用于心動過速低風(fēng)險或低心排血量患者[29]。但歐洲危重病醫(yī)學(xué)會推薦，在液體復(fù)蘇完成前即可開始應(yīng)用去甲腎上腺素[30]。早期使用去甲腎上腺素可更快糾正低灌注狀態(tài)、增加心排血量和改善微循環(huán)。還有研究發(fā)現(xiàn)，與去甲腎上腺素相比，特利加壓素并不能很好地改善膿毒性休克患者預(yù)后，且不良反應(yīng)更多，如手指缺血[31]。因此，血管升壓素和特利加壓素僅可作為去甲腎上腺素的輔助用藥，兩者與去甲腎上腺素聯(lián)合應(yīng)用可減少去甲腎上腺素用量，從而避免過度的血管收縮，減輕胃腸等重要器官缺血。血管緊張素Ⅱ可有效升高患者的動脈血壓[32]。

5 液體復(fù)蘇終點

液體復(fù)蘇的目標是通過補充容量恢復(fù)組織灌注。關(guān)于液體復(fù)蘇的終點目前尚無金標準，臨床工作中更多地將組織灌注指標與血流動力學(xué)參數(shù)相結(jié)合以指導(dǎo)液體復(fù)蘇。

5.1中心靜脈血氧飽和度(central venous oxygen saturation，ScvO2) ScvO2是組織恢復(fù)灌注的指標，患者液體復(fù)蘇目標為 ScvO2≥0.7，ScvO2<0.7是組織灌注不足的標志[10]。He等[33]推薦，以氧-血流-壓力三重指標作為膿毒性休克患者的液體復(fù)蘇目標，而不單純以ScvO2≥0.7作為患者復(fù)蘇目標。過高水平的ScvO2(>0.9)可增加患者病死率，這可能與組織氧攝取能力降低及微血管動靜脈分流有關(guān)[34]。ScvO2的變化受血紅蛋白水平、心排血量、動脈血氧飽和度、氧耗量以及血液分流等影響，因此單獨應(yīng)用ScvO2評估液體復(fù)蘇終點存在局限性。

5.2MAP 膿毒癥指南推薦將MAP≥65 mmHg作為初始的液體復(fù)蘇目標[29]。但目前關(guān)于液體復(fù)蘇中MAP的具體值仍存在爭議。對于大多數(shù)膿毒性休克患者，以MAP達到65 mmHg作為復(fù)蘇目標較適宜，但對于一些慢性高血壓患者，提高復(fù)蘇目標可降低急性腎損傷的發(fā)生率[35]。歐洲危重病醫(yī)學(xué)會推薦，對于慢性高血壓以及CVP和腹腔壓升高的患者，液體復(fù)蘇目標應(yīng)為MAP≥65 mmHg[36]。

5.3毛細血管再充盈時間(capillary refill time，CRT) 當(dāng)血容量充足、毛細血管功能正常時，CRT一般為2 s；當(dāng)休克發(fā)生時，CRT延長。但CRT不受神經(jīng)體液調(diào)節(jié)影響。Lara等[37]研究發(fā)現(xiàn)，CRT延長和乳酸升高均與膿毒癥患者不良結(jié)局相關(guān)，可作為液體復(fù)蘇終止指標。Hernandez等[38]通過研究84例存活的膿毒性休克患者發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過液體復(fù)蘇，患者2 h CRT達標率為70%，且24 h CRT均恢復(fù)正常。

5.4旁流暗視野成像 液體復(fù)蘇的最終目的是恢復(fù)微循環(huán)組織灌注，但液體復(fù)蘇對大循環(huán)的影響和微循環(huán)的影響可能并不平行。隨著計算機輔助軟件的應(yīng)用，微循環(huán)監(jiān)測技術(shù)逐漸應(yīng)用于臨床[39]。Pan等[40]通過旁流暗視野成像技術(shù)觀察膿毒性休克患者的液體復(fù)蘇情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者舌下微循環(huán)狀態(tài)與大循環(huán)顯著相關(guān)，同時還與患者預(yù)后相關(guān)。

6 小 結(jié)

膿毒性休克的本質(zhì)是組織細胞缺氧，而液體復(fù)蘇是提高氧輸送的重要方法。臨床應(yīng)根據(jù)膿毒癥休克患者不同階段的病理生理特點和血流動力學(xué)變化進行個體化、階段化液體復(fù)蘇[41]。早期應(yīng)充分晶體液復(fù)蘇，并于3 h內(nèi)達到30 ml/kg，后續(xù)的液體復(fù)蘇需要評估液體反應(yīng)性，進入優(yōu)化、穩(wěn)定階段。PLR聯(lián)合實時血流動力學(xué)監(jiān)測是目前公認的容量反應(yīng)性優(yōu)化方法。目前關(guān)于血管活性藥物的應(yīng)用時機仍存在爭議，早期應(yīng)用去甲腎上腺素可能更早獲益。結(jié)合膿毒癥循證醫(yī)學(xué)、遵循指南，個體化、動態(tài)化、階段化進行液體復(fù)蘇，可顯著改善膿毒性休克患者預(yù)后。