腫瘤代謝特征及其營養(yǎng)支持策略研究進展

孔燦，張恒，付濤

(武漢大學(xué)人民醫(yī)院胃腸外Ⅱ科，武漢430060)

惡性腫瘤的一項重要特征——局部炎癥，不但提供支持惡性腫瘤生長的微環(huán)境，也是腫瘤發(fā)生和發(fā)展的重要驅(qū)動因素[1]。在慢性炎癥刺激下，免疫系統(tǒng)被激活，能量代謝被擾亂，大量能量遭消耗，從而使機體向分解代謝轉(zhuǎn)變，出現(xiàn)胰島素抵抗和合成代謝受抑制[2]。因此，惡性腫瘤患者營養(yǎng)不良發(fā)生率高，且營養(yǎng)不良影響患者的生活質(zhì)量、治療反應(yīng)和生存時間等方面，40%～80%的腫瘤患者存在不同程度的營養(yǎng)不良，其中約20%甚至死于嚴重營養(yǎng)不良，而非腫瘤本身[3-6]。由于腫瘤細胞物質(zhì)代謝的異常，腫瘤患者常存在營養(yǎng)不良的風(fēng)險，而營養(yǎng)支持則可改善腫瘤患者的生活質(zhì)量及預(yù)后[7-9]。因此，對腫瘤患者實行規(guī)范的營養(yǎng)評估和營養(yǎng)支持已成為腫瘤綜合治療的重要組成部分。但在臨床工作中，由于營養(yǎng)支持不夠規(guī)范，少數(shù)醫(yī)務(wù)人員對目標(biāo)患者進行營養(yǎng)支持的意識不夠強烈，部分需要進行營養(yǎng)支持的患者未能獲得有效的營養(yǎng)干預(yù)?，F(xiàn)從腫瘤異常代謝特征、腫瘤患者營養(yǎng)不良的篩查、評估及營養(yǎng)干預(yù)等方面予以綜述。

1 腫瘤的物質(zhì)代謝特征

腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移受到多種因素的高度復(fù)雜調(diào)控，如蛋白激酶、抑癌基因以及癌基因等。盡管這些調(diào)控機制在許多研究中已經(jīng)得到很好的闡述，但它們在其他重要生理過程中的調(diào)節(jié)作用尚未得到系統(tǒng)研究，如腫瘤的能量代謝過程[10]。目前認為，能量代謝在癌細胞中發(fā)揮重要的雙重作用，一方面可調(diào)節(jié)ATP的供應(yīng)，是能量需求(增殖、分化、遷移、侵襲、定植、離子穩(wěn)態(tài))和合成代謝(核酸、蛋白質(zhì)、磷脂、膽固醇的生物合成)過程的前體；另一方面，氧和底物(葡萄糖、谷氨酰胺、脂肪酸)又可通過多個調(diào)控通路的作用來調(diào)節(jié)能量代謝[1，11]。癌細胞改變了正常的新陳代謝過程，以滿足其無限增殖的生物能量、生物合成和躲避宿主免疫攻擊的需求[11-12]。

1.1葡萄糖 與灌注良好的器官相比，腫瘤組織的葡萄糖和氧水平在空間和時間上是不均勻的，而且經(jīng)常稀缺。因此，癌細胞重編程其代謝機制，以滿足在生長及轉(zhuǎn)移過程中的能量和物質(zhì)需要。癌細胞從氧化磷酸化途徑產(chǎn)生ATP轉(zhuǎn)變?yōu)橥ㄟ^糖酵解產(chǎn)生ATP，這一過程較氧化磷酸化途徑快，但葡萄糖利用率明顯降低，導(dǎo)致腫瘤的葡萄糖攝取異常升高。這種現(xiàn)象于20世紀(jì)20年代由Warburg[13]首次報道，與正常細胞相比，癌細胞吸收的葡萄糖明顯增多。此外，他還發(fā)現(xiàn)即使在氧氣充足的條件下，癌細胞產(chǎn)生的乳酸也較正常組織更高。這種在常氧條件下持續(xù)通過糖酵解提供能量的現(xiàn)象被稱為“Warburg效應(yīng)”，已在多種類型的腫瘤中被發(fā)現(xiàn)[14]。

研究發(fā)現(xiàn)，在靠近血管的腫瘤細胞中(即在常氧和常血糖下)，糖酵解主要為細胞增殖所需蛋白質(zhì)、核酸、糖原和磷脂的生物合成提供前體；在遠離血管的腫瘤細胞(在低氧和低血糖癥下)中，能量代謝重編程被激活，糖酵解成為主要的ATP來源且氧化磷酸化被抑制[15]。這種活躍的代謝重組可能由生長因子信號通路的改變、低氧或常氧缺氧誘導(dǎo)因子-1的轉(zhuǎn)錄激活、癌基因激活或抑制基因的功能缺失所引導(dǎo)，并在惡性腫瘤微環(huán)境中實現(xiàn)。腫瘤細胞這種“利己的”重編程影響包括：①加快糖酵解速率，積累與腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)的糖酵解中間產(chǎn)物，增加機體的葡萄糖消耗；②ATP快速生產(chǎn)以滿足能量需求，乳酸的大量累積導(dǎo)致的細胞酸中毒在很大程度上有助于促進腫瘤進展，這反過來促進了腫瘤的進展和對某些抗腫瘤治療的耐藥性，并損害機體抗腫瘤免疫[15]。

1.2氨基酸 氨基酸分為必需氨基酸(精氨酸、亮氨酸和蛋氨酸等)和非必需氨基酸(絲氨酸、谷氨酸、甘氨酸、谷氨酰胺等)兩類。其中，非必需氨基酸可通過內(nèi)源性合成，為癌細胞提供更大的靈活性，以確保充足的供應(yīng)。豐富的氨基酸供給對于維持癌細胞的增殖十分重要，除了直接用于合成蛋白質(zhì)的底物外，它們還可以在能量生成、促進核苷酸合成和維持細胞氧化還原平衡方面發(fā)揮重要作用[16]。

在所有氨基酸中，癌細胞消耗量最大的為谷氨酰胺。作為含量最豐富的游離氨基酸，谷氨酰胺通過提供碳和氮來參與癌細胞的能量產(chǎn)生、大分子合成和信號傳遞等過程[17]。在腫瘤細胞中，谷氨酰胺酶的表達和谷氨酰胺代謝可被癌基因c-myc激活[18]，谷氨酸可以轉(zhuǎn)移到線粒體，經(jīng)谷氨酸脫氫酶1氧化脫氨生成α-酮戊二酸。且谷氨酸也可以在胞質(zhì)或線粒體中通過轉(zhuǎn)胺作用轉(zhuǎn)化為α-酮戊二酸，同時產(chǎn)生非必需氨基酸(如絲氨酸)。隨后，線粒體中的α-酮戊二酸被作為三羧酸循環(huán)中間體參與能量代謝。這些變化滿足了腫瘤代謝重組后的能量和物質(zhì)需求，而對腫瘤患者的影響則是顯著性的機體消耗。

1.3脂肪 除葡萄糖外，脂肪酸是腫瘤細胞的又一重要能量來源，腫瘤細胞為更有利于自身代謝而誘導(dǎo)了脂質(zhì)代謝的重編程，脂質(zhì)代謝重編程被認為是人類惡性腫瘤進展過程中的重要因素[19-20]，通過促進外源性脂質(zhì)攝取或增加內(nèi)源性脂質(zhì)合成，活躍增殖的癌細胞表現(xiàn)出高度的脂肪親和力[21]；癌細胞在脂質(zhì)代謝的不同方面表現(xiàn)出特異性改變，主要包括快速的脂質(zhì)從頭合成、通過甲羥戊酸途徑合成膽固醇以及對脂質(zhì)氧化依賴增加等[22]。目前，已經(jīng)觀察到癌細胞對脂質(zhì)氧化作為主要能量來源的依賴性增加，如前列腺癌常表現(xiàn)出低葡萄糖利用率和一些β-氧化酶的過表達，這表明脂肪酸氧化可能是其主要生物能量來源[23]。

研究還發(fā)現(xiàn)，脂質(zhì)代謝異常與病原性(細菌、真菌和病毒)感染，脂質(zhì)相關(guān)疾病(高脂血癥、脂質(zhì)存儲疾病、肥胖等)和惡性腫瘤相關(guān)[24]，且已知的Notch、Hippo cascades、Hedgehog 和Wnt等腫瘤干性相關(guān)信號通路與脂質(zhì)代謝也密切相關(guān)[25-27]，這些途徑很可能被重組以維持腫瘤細胞不受限制的增殖、侵襲和耐藥[28]?？傊?，脂肪酸代謝可以通過改變細胞信號和調(diào)控表觀遺傳修飾因子來增加腫瘤細胞的遷移和侵襲。而強烈的脂質(zhì)分解代謝，可使腫瘤患者體重減輕，肌肉量降低，甚至最終導(dǎo)致腫瘤惡病質(zhì)。

2 腫瘤患者營養(yǎng)不良的篩查、評估與干預(yù)

由于腫瘤的物質(zhì)代謝重編程，腫瘤細胞的高分解代謝，腫瘤患者營養(yǎng)不良的發(fā)生率較高且影響其整個病程。近年一項納入16種常見惡性腫瘤共23 904例患者的研究指出，79.4%的住院患者存在不同程度的營養(yǎng)不良，其中晚期腫瘤患者尤為突出[5]。腫瘤患者營養(yǎng)不良的負面影響主要包括降低治療的耐受性和生活質(zhì)量，增加臨床和手術(shù)并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險，延長住院時間等[2,29-30]。而對目標(biāo)患者有效的營養(yǎng)支持治療不僅可改善預(yù)后及生活質(zhì)量，減少并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險等，還可以促進腫瘤營養(yǎng)學(xué)科的規(guī)范發(fā)展。因此，對營養(yǎng)不良的患者及時發(fā)現(xiàn)和實施有效干預(yù)應(yīng)引起醫(yī)務(wù)人員的高度重視。

目前世界多個營養(yǎng)學(xué)會已發(fā)表多份關(guān)于腫瘤患者的營養(yǎng)支持指南，但有研究發(fā)現(xiàn)這些指南在營養(yǎng)篩查和評估、免疫營養(yǎng)素的應(yīng)用、營養(yǎng)支持路徑的選擇等方面存在一定的異質(zhì)性[31]，臨床工作需結(jié)合實際情況選擇性參考使用。

2.1營養(yǎng)不良的篩查 歐洲臨床營養(yǎng)與代謝協(xié)會(European Society for Clinical Nutrition and Metabolism，ESPEN)指南建議，應(yīng)對所有腫瘤患者進行標(biāo)準(zhǔn)的營養(yǎng)不良風(fēng)險篩查[32]，盡早地篩查可識別出營養(yǎng)不良的風(fēng)險人群，篩查應(yīng)在門診或入院時立即進行[29]，一旦篩查發(fā)現(xiàn)存在營養(yǎng)不良，應(yīng)按照程序繼續(xù)進入營養(yǎng)不良的評定及營養(yǎng)不良的干預(yù)階段。如果有需要，可以在治療過程中重復(fù)進行篩查評估。目前，一些問卷調(diào)查工具已被開發(fā)并用于篩查患者的營養(yǎng)風(fēng)險，如營養(yǎng)不良篩查工具、營養(yǎng)不良通用篩查工具和營養(yǎng)風(fēng)險篩查2002，其中營養(yǎng)不良篩查工具常用于腫瘤患者的營養(yǎng)風(fēng)險篩查[33]。而營養(yǎng)風(fēng)險篩查2002是唯一通過最高級別驗證的篩查工具：即經(jīng)該工具篩查出存在營養(yǎng)風(fēng)險的患者，經(jīng)營養(yǎng)干預(yù)后確可能獲得更有利的臨床結(jié)局，可作為營養(yǎng)風(fēng)險篩查的有效工具[34-35]。

2.2營養(yǎng)不良的評估 當(dāng)患者被篩查出具有營養(yǎng)不良的風(fēng)險后，應(yīng)由營養(yǎng)專家客觀地進行評估：①目前的營養(yǎng)和代謝狀態(tài)；②營養(yǎng)不良的原因，如攝食減少、吸收和合成代謝異常等[32]。評估應(yīng)量化患者的身體組成，主要包括人體測量數(shù)據(jù)(體質(zhì)指數(shù)、身高、體重、肱三頭肌皮褶厚度、上臂肌圍等)，實驗室檢測數(shù)據(jù)(前白蛋白、白蛋白、血紅蛋白、總淋巴細胞計數(shù)等)以及患者的日常體力活動狀態(tài)。此外，還包括對每個患者的營養(yǎng)攝入、飲食習(xí)慣、食物耐受性和飲食偏好的評估；評估結(jié)果最好以規(guī)范文書的形式記錄下來，供整個醫(yī)療小組使用。營養(yǎng)評估應(yīng)貫穿腫瘤營養(yǎng)支持治療的整個過程，并在治療過程中判斷營養(yǎng)支持的實際效果。

目前，常用的營養(yǎng)不良評估工具主要有主觀全面評定(subjective global assessment，SGA)、病人自評主觀全面評定(patient-generated subjective global assessment，PG-SGA)、微型營養(yǎng)評價[36]，其中PG-SGA是由SGA改編而來，被用作腫瘤患者的主觀營養(yǎng)評估金標(biāo)準(zhǔn)。研究表明，SGA和PG-SGA對癌癥患者有較好的評估效能[35]，已通過驗證且被ESPEN和美國飲食協(xié)會推薦用于成人腫瘤患者營養(yǎng)評估[5,37]。

2018年9月，全球營養(yǎng)學(xué)組織領(lǐng)導(dǎo)人提出了全球領(lǐng)導(dǎo)人營養(yǎng)不良倡議(global leadership initiative on malnutrition，GLIM)標(biāo)準(zhǔn)，旨在統(tǒng)一目前關(guān)于營養(yǎng)不良的評定/診斷標(biāo)準(zhǔn)[38]。GLIM共識明確了營養(yǎng)不良診斷的方針，即首先通過使用任何經(jīng)過驗證的篩查工具進行篩查以確定營養(yǎng)風(fēng)險狀態(tài)，然后對營養(yǎng)不良的嚴重程度進行分級。分級的依據(jù)為兩種指標(biāo)，即表現(xiàn)型指標(biāo)(非自主性體重丟失、低體質(zhì)指數(shù)、肌肉量降低)和病因型指標(biāo)(食物攝入或吸收減少、炎癥反應(yīng))[39]。依據(jù)GLIM標(biāo)準(zhǔn)診斷營養(yǎng)不良至少要有一個表型標(biāo)準(zhǔn)和一個病因?qū)W標(biāo)準(zhǔn)，而對營養(yǎng)不良的嚴重程度進行分級則需要進一步利用3個表現(xiàn)型指標(biāo)[39]。

隨著以GLIM為標(biāo)準(zhǔn)臨床試驗的不斷開展，其臨床有效性和臨床結(jié)局的關(guān)聯(lián)性已被越來越多的研究所驗證[40-42]。近年一項多中心研究也指出，營養(yǎng)風(fēng)險篩查2002與GLIM的相關(guān)性好，且GLIM標(biāo)準(zhǔn)可用于確認PG-SGA確定的成人癌癥患者營養(yǎng)不良的存在，說明目前的數(shù)據(jù)表明GLIM標(biāo)準(zhǔn)的臨床有效性較為可靠[43]，但是由于標(biāo)準(zhǔn)形成的時間較短，可能還需更多高質(zhì)量研究的支持。

2.3營養(yǎng)不良的干預(yù) 目前認為，腫瘤患者的營養(yǎng)惡化是由癌癥本身及營養(yǎng)和(或)代謝等因素導(dǎo)致的最終結(jié)果，適當(dāng)?shù)臓I養(yǎng)可以改善患者的癥狀和整體健康狀況，提高患者的生存率和改善其生活質(zhì)量[44]。營養(yǎng)支持無法完全逆轉(zhuǎn)腫瘤惡病質(zhì)，但可以防止?fàn)I養(yǎng)狀況進一步惡化[29]；對于腫瘤進展較慢的患者，營養(yǎng)支持可提高機體對手術(shù)、放療或化療等的耐受性，改善患者遠期預(yù)后；對于腫瘤已發(fā)生多器官轉(zhuǎn)移及機體嚴重消耗的患者，營養(yǎng)支持則只能減緩自身消耗[32，45],并無明確證據(jù)表明營養(yǎng)支持會促進腫瘤的生長，故不能因此影響對腫瘤患者的營養(yǎng)干預(yù)。在治療過程中也應(yīng)注重監(jiān)測患者的營養(yǎng)狀況信息及病程中相關(guān)變化的客觀數(shù)據(jù)，針對不同的腫瘤類型和分期采取不同的營養(yǎng)支持模式，制訂個體化、全程管理的營養(yǎng)支持策略。

2.3.1腫瘤營養(yǎng)支持原則 營養(yǎng)問題應(yīng)該從腫瘤診斷之初就考慮在內(nèi)，并貫穿整個治療過程，與抗腫瘤治療并行。然而，在世界范圍內(nèi)，與腫瘤相關(guān)的營養(yǎng)不良在臨床實踐中仍在很大程度上被低估或治療不足。腫瘤患者營養(yǎng)支持的原則與非腫瘤患者一樣，也推薦五階梯治療原則[46]。首先是營養(yǎng)咨詢，鼓勵患者攝入耐受良好的富含蛋白質(zhì)和能量的食物及液體以改善營養(yǎng)狀況；當(dāng)營養(yǎng)咨詢不能有效實現(xiàn)營養(yǎng)目標(biāo)時，則提供口服營養(yǎng)補充。然后依次選擇完全腸內(nèi)營養(yǎng)、部分腸外營養(yǎng)、全腸外營養(yǎng)。若連續(xù)3～5 d不能滿足目標(biāo)需求量的60%，應(yīng)上調(diào)營養(yǎng)治療階梯。

2.3.2能量和主要營養(yǎng)素需求 雖然腫瘤患者常處于高分解代謝狀態(tài)，但日?；顒涌赡茌^正常人偏少，因此腫瘤患者的生理能量需求與正常人相近，除非計算了患者的總能量消耗，否則其能量供給一般推薦為25～30 kcal/(kg·d)[47]?？偰芰肯牡挠嬎惴椒梢愿鶕?jù)靜息能量消耗的標(biāo)準(zhǔn)公式和體力活動水平[48]的標(biāo)準(zhǔn)值來估算。目前，關(guān)于腫瘤患者蛋白質(zhì)營養(yǎng)供應(yīng)量的研究較少，其最佳供氮量尚未確定。2021年，ESPEN指南推薦腫瘤患者的最低蛋白質(zhì)供應(yīng)量為1 g/(kg·d)，目標(biāo)供應(yīng)量為1.5 g/(kg·d)[32,47,49]。在將脂肪作為能量底物的問題上，則一般推薦脂肪供能占非蛋白能量供給的50%，而對于體重減輕并伴有胰島素抵抗的腫瘤患者，可適當(dāng)增加脂肪供能比重[49]。而維生素和礦物質(zhì)的攝入量應(yīng)接近每日推薦量，不建議使用大劑量的微量元素。

2.3.3晚期腫瘤患者的營養(yǎng)支持 當(dāng)腫瘤患者處于無法切除的局部晚期或已發(fā)生轉(zhuǎn)移而無法獲得根治性治療時，抗腫瘤治療的目標(biāo)為姑息治療[50]，考慮到患者的潛在生存效益，應(yīng)積極對這些患者實施營養(yǎng)支持治療。對于長期口服營養(yǎng)攝入不足和(或)無法控制的吸收不良的腫瘤患者，家庭人工營養(yǎng)(home artificial nutrition，HAN)則可以納入家庭姑息治療計劃，經(jīng)過培訓(xùn)后的家庭營養(yǎng)護理小組可為患者提供較長時間的HAN，包括家庭腸內(nèi)/腸外營養(yǎng)支持[51-52]，HAN可有效降低因營養(yǎng)不良導(dǎo)致的死亡，且有助于改善患者的生活質(zhì)量。但是，對于預(yù)期壽命少于2個月的姑息性治療患者，不建議使用HAN，而如果患者可能因嚴重營養(yǎng)不良而非疾病進展導(dǎo)致過早死亡時，則應(yīng)使用HAN以改善其營養(yǎng)狀況[53]。此外，如果臨床癥狀出現(xiàn)惡化(出現(xiàn)嚴重的器官功能障礙或癥狀失控)，體力狀態(tài)明顯下降，預(yù)計壽命明顯減少和患者意志嚴重消沉，應(yīng)停用HAN?？傊?，姑息性治療患者的營養(yǎng)干預(yù)應(yīng)根據(jù)患者的需求和狀態(tài)進行調(diào)整，并以支持過程舒適和改善生活質(zhì)量為主要目的。在營養(yǎng)支持過程中應(yīng)注意規(guī)范操作，以免導(dǎo)致一些較嚴重的風(fēng)險和并發(fā)癥，如導(dǎo)管相關(guān)血行感染、導(dǎo)管阻塞和血栓形成等[54]。

3 小 結(jié)

腫瘤細胞對物質(zhì)代謝過程重編程，一方面促進了腫瘤細胞的快速生長和增殖，與此同時也加速了機體的營養(yǎng)消耗，因此，腫瘤患者營養(yǎng)不良發(fā)生率高。而營養(yǎng)狀況與腫瘤的發(fā)展、患者的癥狀、抗腫瘤治療的反應(yīng)和恢復(fù)情況密切相關(guān)，對患者生活質(zhì)量和預(yù)后有重要影響。為更好地對腫瘤患者的營養(yǎng)狀況進行管理，其營養(yǎng)支持應(yīng)按照營養(yǎng)不良的篩查、評定、干預(yù)及干預(yù)后再評估流程。遵循規(guī)范、科學(xué)、個體化的原則，通過不同的營養(yǎng)支持策略，改善腫瘤患者的營養(yǎng)狀況。在針對腫瘤代謝重編程的研究中，也可以通過靶向腫瘤代謝過程，開發(fā)具有抗腫瘤代謝作用的藥物，實現(xiàn)腫瘤代謝的靶向治療。但由于腫瘤的異常代謝機制復(fù)雜，尚有許多問題需進一步研究。未來應(yīng)加強對腫瘤異常代謝的機制研究，規(guī)范和普及腫瘤患者的規(guī)范營養(yǎng)支持策略，防止腫瘤患者的營養(yǎng)惡化，使患者獲益。