長鏈非編碼RNA UCA1與婦科惡性腫瘤關(guān)系的研究進(jìn)展

黃錦源，代蔭梅

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院/北京婦幼保健院婦科，北京 100026)

長鏈非編碼RNA(long non-coding RNA，lncRNA)是長度超過200個(gè)核苷酸的非編碼RNA，雖不能編碼蛋白質(zhì)，但能通過與DNA、RNA和蛋白質(zhì)相互作用，改變?nèi)旧|(zhì)功能，調(diào)節(jié)不同階段的轉(zhuǎn)錄等方式參與調(diào)節(jié)體內(nèi)多種生理和病理狀態(tài)[1]。其中，lncRNA尿路上皮癌胚抗原1(urothelial carcinoma antigen 1，UCA1)是一種新的lncRNA，最早在膀胱移行細(xì)胞癌中被發(fā)現(xiàn)，特別是檢測患者尿沉渣中的lncRNA UCA1表達(dá)水平對(duì)膀胱移行細(xì)胞癌的診斷具有很高的敏感性和特異性[2]。研究發(fā)現(xiàn)，其在乳腺癌、胃癌、肝癌、肺癌等惡性腫瘤中同樣高表達(dá)，lncRNA UCA1的高表達(dá)與臨床病理特征尤其是患者總生存期縮短密切相關(guān)[3]。此外，lncRNA UCA1能通過與微RNA(microRNA，miRNA/miR)競爭性結(jié)合，激活下游多條關(guān)鍵信號(hào)通路，改變表觀遺傳和轉(zhuǎn)錄調(diào)控等作用機(jī)制，介導(dǎo)癌細(xì)胞的增殖、凋亡、遷移、侵襲、上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transition，EMT)、化療耐藥性以及放射抵抗性等惡性生物學(xué)行為，在惡性腫瘤發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用[4]。隨著對(duì)lncRNA UCA1研究的不斷深入，lncRNA UCA1在宮頸癌、卵巢癌和子宮內(nèi)膜癌中的研究不斷增多，其能通過不同作用機(jī)制促進(jìn)婦科惡性腫瘤的進(jìn)展?，F(xiàn)就lncRNA UCA1與婦科惡性腫瘤關(guān)系的研究進(jìn)展予以綜述，以期為婦科惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展提供理論基礎(chǔ)以及為其早期診斷、靶向治療和預(yù)后預(yù)測提供新靶點(diǎn)。

1 lncRNA UCA1概述

lncRNA UCA1是由Wang等[2]通過生物信息學(xué)分析和反轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)在膀胱移行細(xì)胞癌中發(fā)現(xiàn)的一種新lncRNA。lncRNA UCA1基因定位于19p13.12正鏈上，其互補(bǔ)DNA長1 442 bp，包含3個(gè)外顯子和2個(gè)內(nèi)含子，與人類內(nèi)源性反轉(zhuǎn)錄病毒H家族同源[2]。由于選擇性剪切，lncRNA UCA1還存在另外兩種變異體，一個(gè)是大小為2.2 kb的lncRNA UCA1a[又稱為CUDR(lncRNA cancer upregulated drug resistant)]，另一個(gè)大小為2.7 kb，但具體結(jié)構(gòu)和功能作用尚不清楚[5]。lncRNA UCA1a主要定位于細(xì)胞核，而lncRNA UCA1主要定位于細(xì)胞質(zhì)，這使得lncRNA UCA1能夠作為一個(gè)競爭性內(nèi)源性RNA發(fā)揮作用[6]。因此，lncRNA UCA1與lncRNA UCA1a在亞細(xì)胞定位的不同決定了各自發(fā)揮功能的機(jī)制不同。組織學(xué)表達(dá)譜發(fā)現(xiàn)，lncRNA UCA1在絨毛、胎盤和胎兒膀胱組織中高表達(dá)，而在成人器官標(biāo)本(除心臟和脾臟外)中不表達(dá)[7]。目前，有關(guān)lncRNA UCA1的研究主要集中于其在惡性腫瘤的異常表達(dá)、與臨床病理特征的關(guān)系以及具體作用機(jī)制的探索。研究發(fā)現(xiàn)，lncRNA UCA1能通過不同作用機(jī)制促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展，并在腫瘤的早期篩查、早期診斷、治療應(yīng)用和預(yù)后預(yù)測方面具有較為理想的應(yīng)用價(jià)值[3,8]。這提示，lncRNA UCA1可作為人類惡性腫瘤診斷、治療和預(yù)后的分子靶點(diǎn)或生物標(biāo)志物。

2 lncRNA UCA1與婦科惡性腫瘤

目前研究顯示lncRNA UCA1在宮頸癌、卵巢癌和子宮內(nèi)膜癌中顯著高表達(dá)，其不僅介導(dǎo)婦科惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程，促進(jìn)癌細(xì)胞的增殖、遷移、侵襲和EMT過程，抑制細(xì)胞凋亡，還參與化療耐藥和放射抵抗過程[3,7-8]。因此，lncRNA UCA1可能是一種新的潛在的婦科惡性腫瘤診斷和預(yù)后的生物標(biāo)志物，有望成為臨床治療靶點(diǎn)。

2.1lncRNA UCA1與宮頸癌 盡管宮頸癌的多種治療和預(yù)防策略已被引入并廣泛應(yīng)用于臨床，但其仍是最常見的婦科惡性腫瘤，嚴(yán)重威脅女性身心健康[9]。因此，迫切需要闡明宮頸癌的分子機(jī)制，以為宮頸癌的診斷、治療和預(yù)后評(píng)估提供潛在靶點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)，lncRNA UCA1在宮頸癌組織中的表達(dá)水平顯著高于癌旁正常宮頸組織，其高表達(dá)與國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(International Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO)分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和血管侵襲密切相關(guān)，而與患者年齡、腫瘤大小、組織學(xué)類型和分化程度等臨床病理特征無關(guān)[10]。且lncRNA UCA1高表達(dá)的宮頸癌患者生存時(shí)間顯著短于低表達(dá)者[10-12]。劉珊珊等[11]認(rèn)為，宮頸癌組織中l(wèi)ncRNA UCA1的表達(dá)水平及FIGO分期均為宮頸癌患者獨(dú)立的預(yù)后指標(biāo)。以上研究表明，lncRNA UCA1在宮頸癌組織中的表達(dá)水平顯著升高，并與宮頸癌患者不良預(yù)后密切相關(guān)。此外，楊慧等[13]通過檢測宮頸癌組、宮頸上皮內(nèi)瘤變組和正常組中多種lncRNA的表達(dá)水平發(fā)現(xiàn)，宮頸上皮內(nèi)瘤變組的lncRNA UCA1、HOX轉(zhuǎn)錄反義RNA和肺腺癌轉(zhuǎn)移相關(guān)轉(zhuǎn)錄子1表達(dá)水平明顯高于宮頸癌組及正常組，提示lncRNA UCA1可促進(jìn)宮頸上皮內(nèi)瘤變的發(fā)生和發(fā)展，且與其他lncRNA聯(lián)合檢測可成為宮頸上皮內(nèi)瘤變?cè)缙诤Y查、早期診斷的監(jiān)測指標(biāo)。因此，基于以lncRNA UCA1等lncRNA為基礎(chǔ)的實(shí)驗(yàn)室檢測結(jié)果建立臨床模型預(yù)測宮頸上皮內(nèi)瘤變和宮頸癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)以及預(yù)測患者預(yù)后可能具有重要臨床意義。

基于血液的液體活檢是組織活檢的重要補(bǔ)充，其具有微侵入性、實(shí)現(xiàn)疾病的動(dòng)態(tài)檢測、克服腫瘤異質(zhì)性等優(yōu)勢(shì)，應(yīng)用前景廣泛。研究發(fā)現(xiàn)，與宮頸炎患者和健康體檢者相比，宮頸癌患者血清中的lncRNA UCA1與lncRNA H19和轉(zhuǎn)化生長因子-β激活的lncRNA表達(dá)水平均顯著升高，與宮頸癌患者發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及患者TNM分期呈線性相關(guān)；血清中的lncRNA UCA1聯(lián)合lncRNA H19和轉(zhuǎn)化生長因子-β激活的lncRNA表達(dá)水平區(qū)分宮頸癌與宮頸炎和健康體檢者的靈敏度顯著高于血清lncRNA UCA1單獨(dú)檢測，且進(jìn)一步研究認(rèn)為血清中高lncRNA UCA1、lncRNA H19和轉(zhuǎn)化生長因子-β激活的lncRNA表達(dá)水平均是宮頸癌發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[14]。因此，通過聯(lián)合檢測宮頸癌患者血清中的lncRNA UCA1、lncRNA H19和轉(zhuǎn)化生長因子-β激活的lncRNA表達(dá)水平有助于宮頸癌的早期診斷，在評(píng)估宮頸癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移中可能具有一定的臨床價(jià)值，未來需進(jìn)一步探索。

在機(jī)制上，lncRNA UCA1能通過作為競爭性內(nèi)源性RNA、調(diào)控下游蛋白質(zhì)水平和信號(hào)通路等介導(dǎo)宮頸癌的發(fā)生發(fā)展。與正常宮頸組織相比，宮頸癌組織中l(wèi)ncRNA UCA1表達(dá)明顯增加，并可通過直接靶向miR-145下調(diào)其表達(dá)，從而調(diào)控宮頸癌細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲過程[15]。Yang等[12]研究發(fā)現(xiàn)，lncRNA UCA1通過下調(diào)miR-155的表達(dá)促進(jìn)宮頸癌細(xì)胞的增殖、遷移、侵襲和EMT過程。此外，lncRNA UCA1還可以通過海綿miR-204上調(diào)驅(qū)動(dòng)蛋白家族成員20A的表達(dá)，促進(jìn)宮頸癌體外細(xì)胞的增殖、侵襲和體內(nèi)腫瘤的生長[10]。而lncRNA UCA1的下調(diào)抑制了宮頸癌細(xì)胞的增殖和糖酵解過程，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，lncRNA UCA1通過負(fù)性調(diào)控miR-493-5p的表達(dá)，促進(jìn)己糖激酶2蛋白的表達(dá)，進(jìn)而調(diào)控宮頸癌細(xì)胞糖酵解過程[16]。因此，lncRNA UCA1/miR-493-5p/己糖激酶2軸在宮頸癌中發(fā)揮致癌作用。此外，lncRNA UCA1敲除還可通過上調(diào)miR-206抑制血管內(nèi)皮生長因子的表達(dá)，從而顯著抑制宮頸癌細(xì)胞的增殖、存活、遷移和侵襲[17]。另一項(xiàng)研究證實(shí)，下調(diào)宮頸癌細(xì)胞中l(wèi)ncRNA UCA1的表達(dá)能顯著抑制細(xì)胞增殖，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，以及明顯下調(diào)β聯(lián)蛋白和T細(xì)胞因子4 信使RNA和蛋白表達(dá)水平，提示lncRNA UCA1調(diào)節(jié)宮頸癌細(xì)胞的增殖和凋亡過程可能與β聯(lián)蛋白/T細(xì)胞因子4信號(hào)通路有關(guān)[18]。Gao等[19]研究發(fā)現(xiàn)，宮頸癌細(xì)胞產(chǎn)生的外泌體中l(wèi)ncRNA UCA1的表達(dá)顯著上調(diào)，其能作為miR-122-5p的競爭性內(nèi)源性RNA，上調(diào)轉(zhuǎn)錄因子性別決定區(qū)Y框蛋白2的表達(dá)，促進(jìn)宮頸癌干細(xì)胞的增殖、遷移、侵襲，抑制細(xì)胞凋亡，從而調(diào)節(jié)宮頸癌干細(xì)胞的自我更新和分化?？梢?，不斷探索lncRNA UCA1在宮頸癌中的分子機(jī)制，可為了解宮頸癌的發(fā)生發(fā)展提供理論基礎(chǔ)。

化療和放療是宮頸癌的一線治療方法，可作為宮頸癌的主要治療策略或輔助治療，然而臨床治療中出現(xiàn)的化療耐藥性和放射抵抗性嚴(yán)重影響宮頸癌患者的治療效果、生活質(zhì)量以及遠(yuǎn)期預(yù)后。順鉑作為化療藥物可在宮頸癌治療早期降低lncRNA UCA1的表達(dá)，從而抑制細(xì)胞的生長和增殖，促進(jìn)細(xì)胞凋亡；而經(jīng)過長期、大劑量的順鉑治療后，lncRNA UCA1的表達(dá)恢復(fù)甚至上調(diào)，宮頸癌細(xì)胞對(duì)順鉑產(chǎn)生耐藥性；進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，過表達(dá)的lncRNA UCA1通過增加存活素水平和降低p21蛋白水平來促進(jìn)細(xì)胞增殖，而通過下調(diào)凋亡因子胱天蛋白酶3的表達(dá)和上調(diào)細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶2水平來抑制細(xì)胞凋亡，從而介導(dǎo)宮頸癌細(xì)胞對(duì)順鉑的耐藥性[20-21]。提示lncRNA UCA1可能在宮頸癌順鉑耐藥中發(fā)揮重要作用，為lncRNA UCA1作為逆轉(zhuǎn)宮頸癌順鉑耐藥治療策略的潛在靶點(diǎn)提供依據(jù)。王瑞國等[22]研究發(fā)現(xiàn)，阿霉素或γ射線照射導(dǎo)致的DNA損傷可誘導(dǎo)宮頸癌細(xì)胞中l(wèi)ncRNA UCA1的表達(dá)上調(diào)，促進(jìn)細(xì)胞增殖，降低其誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡率，提示lncRNA UCA1可能介導(dǎo)宮頸癌細(xì)胞對(duì)阿霉素和輻射的耐受作用。此外，lncRNA UCA1在放射抵抗宮頸癌細(xì)胞中的表達(dá)水平顯著高于敏感細(xì)胞；高表達(dá)lncRNA UCA1通過調(diào)控己糖激酶2/糖酵解途徑促進(jìn)宮頸癌細(xì)胞對(duì)放療的抵抗性，而使用葡萄糖類似物2-脫氧-D-葡萄糖抑制糖酵解過程可逆轉(zhuǎn)lncRNA UCA1過表達(dá)對(duì)宮頸癌細(xì)胞中己糖激酶2蛋白的表達(dá)和放射抵抗性的影響[23]。lncRNA UCA1能降低人宮頸癌細(xì)胞對(duì)放療的敏感性，其作用機(jī)制可能為激活磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路[24]。目前，傳統(tǒng)中藥治療惡性腫瘤引起廣泛關(guān)注，而黃芩苷作為中藥黃芩的主要有效成分之一，可通過抑制宮頸癌細(xì)胞中l(wèi)ncRNA UCA1的表達(dá)，促進(jìn)宮頸癌細(xì)胞對(duì)放療的敏感性[25]。因此，積極尋找宮頸癌治療的關(guān)鍵靶點(diǎn)，有助于促進(jìn)宮頸癌治療策略的發(fā)展。

2.2lncRNA UCA1與卵巢癌 卵巢癌是婦科惡性腫瘤中致死率較高的腫瘤，其病理組織學(xué)類型眾多，臨床以上皮性卵巢癌多見。研究發(fā)現(xiàn)，上皮性卵巢癌組織中l(wèi)ncRNA UCA1的表達(dá)水平明顯高于良性卵巢組織；受試者工作特征曲線分析表明，lncRNA UCA1表達(dá)能很好地區(qū)分上皮性卵巢癌與卵巢良性疾病，其曲線下面積為0.838[26]。這提示，卵巢癌組織中l(wèi)ncRNA UCA1的表達(dá)水平在卵巢癌的早期診斷中具有潛在應(yīng)用價(jià)值。lncRNA UCA1在卵巢癌組織中的表達(dá)水平高于正常卵巢組織，其高表達(dá)與腫瘤分期、組織學(xué)分級(jí)、腹膜積液和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)[27]。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，lncRNA UCA1高表達(dá)與卵巢癌患者的FIGO分期和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，也可預(yù)示卵巢癌患者預(yù)后不良[26,28]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，lncRNA UCA1高表達(dá)是上皮性卵巢癌患者的獨(dú)立預(yù)后因素[28-29]。Liu等[30]通過對(duì)成對(duì)的高、低轉(zhuǎn)移性上皮性卵巢癌細(xì)胞進(jìn)行微陣列l(wèi)ncRNA譜分析發(fā)現(xiàn)，lncRNA UCA1在高轉(zhuǎn)移性上皮性卵巢癌細(xì)胞中顯著上調(diào)，提示其可能在上皮性卵巢癌轉(zhuǎn)移中發(fā)揮部分或關(guān)鍵作用。此外，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和FIGO Ⅲ+Ⅳ期卵巢癌患者lncRNA UCA1的表達(dá)水平高于非淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和FIGO Ⅰ+Ⅱ期卵巢癌患者，通過分層分析發(fā)現(xiàn)，在年齡不超過60歲的卵巢癌患者中，lncRNA UCA1高表達(dá)與更短的生存時(shí)間密切相關(guān)[29]。以上結(jié)果提示，lncRNA UCA1可作為判斷卵巢癌患者生存和預(yù)后的分子標(biāo)志物。

lncRNA UCA1與卵巢癌的發(fā)生發(fā)展過程密切相關(guān)。lncRNA UCA1在上皮性卵巢癌細(xì)胞中是一個(gè)受超級(jí)增強(qiáng)子調(diào)控的lncRNA，過表達(dá)lncRNA UCA1能與磷酸化血管生成抑制素結(jié)合蛋白(angiomotin，AMOT)中的一個(gè)剪切體AMOT p130結(jié)合，促進(jìn)AMOT與轉(zhuǎn)錄共激活因子Yes相關(guān)蛋白(Yes-associated protein，YAP)之間的相互作用，從而拮抗磷酸化大腫瘤抑制分子1/2-YAP相互作用和YAP的磷酸化，形成一個(gè)更大的活性YAP池；這反過來促進(jìn)了YAP的核轉(zhuǎn)位及其與TEA轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合，從而激活下游致癌基因信號(hào)的表達(dá)，在上皮性卵巢癌的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要的促癌作用[31]。而沉默lncRNA UCA1可通過上調(diào)miR-145的表達(dá)來降低卵巢癌細(xì)胞的增殖和侵襲能力，調(diào)控卵巢癌的發(fā)生發(fā)展過程和惡性行為[32]。此外，lncRNA UCA1可通過競爭性結(jié)合miR-485-5p并抑制其表達(dá)，上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶14的表達(dá)，介導(dǎo)上皮性卵巢癌的轉(zhuǎn)移過程[28]。同時(shí)，lncRNA UCA1還可能通過上調(diào)卵巢癌細(xì)胞中基質(zhì)金屬蛋白酶2、基質(zhì)金屬蛋白酶9的表達(dá)而發(fā)揮促進(jìn)其侵襲及轉(zhuǎn)移的作用[33]。因此，lncRNA UCA1在卵巢癌中被認(rèn)為是一種癌基因，可促進(jìn)卵巢癌的惡性生物學(xué)行為。

臨床上，卵巢癌的耐藥性仍是改善患者預(yù)后的主要障礙，目前較多研究集中于逆轉(zhuǎn)卵巢癌的化療耐藥性。lncRNA UCA1高表達(dá)與卵巢癌患者的化療耐藥顯著相關(guān)，特別是對(duì)化療有反應(yīng)的患者[29]。有研究顯示，lncRNA UCA1在順鉑耐藥卵巢癌組織中的表達(dá)水平顯著高于順鉑敏感卵巢癌組織和正常卵巢組織；lncRNA UCA1作為分子海綿下調(diào)miR-143，從而部分取消其對(duì)靶基因FOS樣抗原2在卵巢癌細(xì)胞中的翻譯抑制，并通過促進(jìn)細(xì)胞增殖，抑制順鉑誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡來介導(dǎo)卵巢癌細(xì)胞對(duì)順鉑的耐藥性；此外，lncRNA UCA1在順鉑耐藥卵巢癌患者的血清外泌體中顯著上調(diào)且水平穩(wěn)定，有望成為順鉑耐藥卵巢癌患者的非侵入性生物標(biāo)志物[34]。Wambecke等[6]研究證實(shí)，下調(diào)卵巢癌細(xì)胞中的lncRNA UCA1時(shí)，miR-27a-5p表達(dá)上調(diào)并能通過下調(diào)其直接靶標(biāo)泛素結(jié)合酶2N，導(dǎo)致促凋亡蛋白Bcl-2樣蛋白11上調(diào)，從而提高順鉑耐藥卵巢癌細(xì)胞對(duì)順鉑的敏感性?？梢姡殉舶┗颊邔?duì)鉑類化療藥物的治療反應(yīng)受lncRNA UCA1/miR-27a-5p/泛素結(jié)合酶2N軸的調(diào)節(jié)。同時(shí)，lncRNA UCA1還可通過激活絲氨酸/精氨酸蛋白激酶1的表達(dá)和調(diào)節(jié)凋亡相關(guān)蛋白途徑來促進(jìn)細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲，抑制細(xì)胞凋亡以及誘導(dǎo)細(xì)胞對(duì)順鉑的耐藥性[35]。因此，通過不斷探索卵巢癌順鉑耐藥的分子機(jī)制，可為逆轉(zhuǎn)順鉑耐藥性提供新的潛在分子治療靶標(biāo)。

此外，lncRNA UCA1在紫杉醇耐藥細(xì)胞中同樣高表達(dá)，其能通過觸發(fā)多種細(xì)胞內(nèi)機(jī)制來促進(jìn)卵巢癌細(xì)胞對(duì)紫杉醇的耐藥性。lncRNA UCA1通過海綿化miR-129，上調(diào)多藥物外排轉(zhuǎn)運(yùn)體ATP結(jié)合盒B亞家族成員1的表達(dá)，從而增強(qiáng)卵巢癌細(xì)胞對(duì)紫杉醇的耐藥性，而下調(diào)lncRNA UCA1通過增強(qiáng)紫杉醇誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡來逆轉(zhuǎn)卵巢癌細(xì)胞對(duì)紫杉醇的耐藥性[36]。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，lncRNA UCA1通過調(diào)節(jié)miR-654-5p/鹽誘導(dǎo)激酶2軸促進(jìn)卵巢癌細(xì)胞對(duì)紫杉醇的耐藥性，而下調(diào)lncRNA UCA1表達(dá)可顯著抑制紫杉醇耐藥卵巢癌細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲，促進(jìn)其細(xì)胞凋亡過程，逆轉(zhuǎn)細(xì)胞對(duì)紫杉醇的耐藥性[37]。研究表明，與紫杉醇敏感和lncRNA UCA1低表達(dá)卵巢癌細(xì)胞相比，同時(shí)敲除VGF基因和O1基因的溶瘤痘苗病毒能顯著增強(qiáng)紫杉醇耐藥和lncRNA UCA1高表達(dá)卵巢癌細(xì)胞的溶瘤作用，從而顯著抑制紫杉醇耐藥卵巢癌細(xì)胞構(gòu)建的小鼠腹膜轉(zhuǎn)移模型的腫瘤生長[38]。因此，lncRNA UCA1的表達(dá)水平可能用于指導(dǎo)卵巢癌治療策略的選擇，如lncRNA UCA1高表達(dá)的卵巢癌可能適合選擇溶瘤痘苗病毒治療，而lncRNA UCA1低表達(dá)的卵巢癌則適合選擇紫杉醇治療。溶瘤痘苗病毒在治療方面有許多優(yōu)點(diǎn)，如可應(yīng)用多種類型的癌癥、確保宿主基因組的完整性、可在轉(zhuǎn)移瘤中發(fā)揮作用以及快速復(fù)制和傳播來發(fā)揮最大限度的治療效果。而lncRNA UCA1能介導(dǎo)大多數(shù)卵巢癌細(xì)胞中的鳥苷三磷酸結(jié)合蛋白細(xì)胞分裂周期蛋白42的激活，誘導(dǎo)絲狀偽足的形成來增強(qiáng)溶瘤痘苗病毒在卵巢癌細(xì)胞間的擴(kuò)散，從而增強(qiáng)溶瘤痘苗病毒介導(dǎo)的溶瘤作用，極大地提高了溶瘤痘苗病毒對(duì)卵巢癌的治療效果[38]。因此，lncRNA UCA1被認(rèn)為是預(yù)測卵巢癌溶瘤活性和效果的生物標(biāo)志物。

2.3lncRNA UCA1與子宮內(nèi)膜癌 子宮內(nèi)膜癌是常見的婦科惡性腫瘤之一，其發(fā)病率僅次于宮頸癌。Lu等[39]通過檢測15例子宮內(nèi)膜增生組織、45例子宮內(nèi)膜癌組織和15例子宮內(nèi)膜癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組織中的lncRNA UCA1表達(dá)水平發(fā)現(xiàn)，lncRNA UCA1在子宮內(nèi)膜癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組織中的表達(dá)水平顯著高于子宮內(nèi)膜癌組織和子宮內(nèi)膜增生組織；且lncRNA UCA1的高表達(dá)與子宮內(nèi)膜癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、肌層浸潤、分級(jí)、高TNM分期和血管侵犯密切相關(guān)。另有研究發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜癌組織中的lncRNA UCA1表達(dá)水平顯著高于配對(duì)正常子宮內(nèi)膜組織，且高表達(dá)lncRNA UCA1組患者的5年生存率顯著低于lncRNA UCA1低表達(dá)組；同時(shí)lncRNA UCA1高表達(dá)與子宮內(nèi)膜癌的FIGO分期、肌層浸潤深度、盆腔和(或)主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和組織學(xué)分級(jí)密切相關(guān)，而與年齡和絕經(jīng)狀態(tài)無關(guān)[40]。這提示，lncRNA UCA1的高表達(dá)與子宮內(nèi)膜癌進(jìn)展、轉(zhuǎn)移和患者預(yù)后惡化顯著相關(guān)，有望作為預(yù)測子宮內(nèi)膜癌患者侵襲性進(jìn)展和不良預(yù)后的新分子標(biāo)志物。

目前，國內(nèi)外關(guān)于lncRNA UCA1對(duì)子宮內(nèi)膜癌生物學(xué)行為的影響、具體作用機(jī)制的研究處于初步階段。研究顯示，lncRNA UCA1過表達(dá)促進(jìn)了體外原代子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞的增殖、存活、克隆形成、侵襲和EMT過程以及體內(nèi)腫瘤的生長過程，但抑制了體外原代細(xì)胞的凋亡，而lncRNA UCA1表達(dá)下調(diào)則表現(xiàn)出相反的作用[40]。Lu等[39]研究發(fā)現(xiàn)，lncRNA UCA1的過表達(dá)可能部分通過競爭性結(jié)合miR-143-3p，上調(diào)Krüppel樣因子5來促進(jìn)體外原代子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞的增殖、存活、克隆形成和侵襲，抑制細(xì)胞凋亡；通過負(fù)性調(diào)控miR-1-3p，增加松弛素樣家族多肽受體1的表達(dá)，從而促進(jìn)松弛素2誘導(dǎo)的子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞侵襲過程[40]。以上結(jié)果表明，lncRNA UCA1可能參與調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜癌的進(jìn)展，但還需更多研究進(jìn)一步探索其對(duì)子宮內(nèi)膜癌的影響及具體分子作用機(jī)制。

3 小 結(jié)

lncRNA UCA1在婦科三大惡性腫瘤中顯著高表達(dá)，其高表達(dá)與患者較差的臨床病理特征顯著相關(guān)，?？深A(yù)示婦科惡性腫瘤患者的不良預(yù)后。血清或組織中l(wèi)ncRNA UCA1的差異性表達(dá)也顯示出較好的識(shí)別婦科惡性腫瘤患者的能力。對(duì)血清或組織中的lncRNA UCA1進(jìn)行統(tǒng)一、標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)范的定量分析，有望成為婦科惡性腫瘤預(yù)后評(píng)估和輔助診斷的新工具。目前，個(gè)體化醫(yī)療的要求、生物信息學(xué)的發(fā)展和大數(shù)據(jù)的應(yīng)用促進(jìn)了各種臨床模型的構(gòu)建，特別是對(duì)包含lncRNA UCA1的多個(gè)分子標(biāo)志物或生化指標(biāo)的聯(lián)合檢測和評(píng)分的設(shè)置可能是未來的研究方向之一。此外，lncRNA UCA1能通過與miRNA競爭性結(jié)合、調(diào)節(jié)下游蛋白質(zhì)水平和信號(hào)通路等方式在婦科惡性腫瘤中發(fā)揮致癌作用，如促進(jìn)細(xì)胞的增殖、遷移、侵襲和耐藥，抑制細(xì)胞凋亡。對(duì)lncRNA UCA1相關(guān)分子機(jī)制的不斷研究，使得以lncRNA UCA1為中心治療包括宮頸癌、卵巢癌和子宮內(nèi)膜癌在內(nèi)的惡性腫瘤成為可能。