鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑治療糖尿病探討

曾莎（天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院空港醫(yī)院內(nèi)分泌科，天津 300280）

鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋2抑制劑（SGLT2i）是近幾年受到高度重視及應(yīng)用的一類新型降糖藥，目前中國上市的3種SGLT-2i分別是達(dá)格列凈、恩格列凈和卡格列凈，該類別藥物除有持續(xù)、穩(wěn)定有效的降糖之外，還有減輕體重、降壓，并且有降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)、減少尿蛋白及降低腎臟終點(diǎn)事件等額外收益。自2012年11月首個(gè)SGLT2i上市后，美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)已多次針對(duì)SGLT2i誘發(fā)酮癥酸中毒做出警告。此后亦有多篇文獻(xiàn)提示應(yīng)用SGLT2i的患者有發(fā)生DKA的風(fēng)險(xiǎn)，且以euDKA為主，其特點(diǎn)為血糖濃度并不顯著升高［1］，但出現(xiàn)血酮、尿酮升高、碳酸氫鹽下降及代謝性酸中毒，目前認(rèn)為euDKA的血糖標(biāo)準(zhǔn)為＜13.9 mmol/L［2］。本文主要以SGLT2i與酮癥或非高血糖性酮癥酸中毒的關(guān)系及防治作一綜述與探討。

1 SGLT2i的作用機(jī)制

SGLT2i是一類腎靶向藥物，主要在腎臟近端小管作用，能夠?qū)⒛I臟重吸收葡萄糖阻斷，增加尿液中葡萄糖排泄，從而將血糖水平降低。也是一種葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，親和力低，負(fù)載高，對(duì)腎臟重吸收90%左右的葡萄糖進(jìn)行負(fù)責(zé)。NA+/K+-ATP酶泵在腎小管底部分布，正常生理?xiàng)l件下，其向血液中泵3個(gè)鈉離子，并向胞中泵2個(gè)鉀離子，在此過程中將三磷酸腺苷（ATP）充分利用起來，這就將細(xì)胞內(nèi)鈉含量降低，驅(qū)使SGLT2泵逆濃度梯度從管腔向胞中轉(zhuǎn)運(yùn)鈉與葡萄糖（1:1）的化學(xué)劑量，之后對(duì)SGLT2進(jìn)行易化擴(kuò)散，從胞內(nèi)向管周毛細(xì)血管擴(kuò)散重吸收的葡萄糖，從而增加血漿葡萄糖水平。SGLT2i結(jié)合SGLT2后會(huì)將其發(fā)揮重吸收葡萄糖的作用阻止，從而隨尿液向體外排出更多的葡萄糖。

2 SGLT2i的降糖作用特點(diǎn)

SGLT2主要在腎近曲小管S1段中表達(dá)，能完成90%左右的葡萄糖在腎小管中的重吸收。有研究提示，糖尿病患者其SGLT2的表達(dá)升高，而且如果血糖控制不佳，高血糖可能會(huì)進(jìn)一步刺激SGLT2的表達(dá)，形成惡性循環(huán)［3］；而SGLT2i可以使葡萄糖的重吸收減少約30%～50%，其降糖的本質(zhì)是減少尿液中葡萄糖的重吸收、促進(jìn)尿葡萄糖排泄，且單藥治療不增加低血糖的風(fēng)險(xiǎn)。SGLT2i將腎糖閾降低是其對(duì)腎臟葡萄糖重吸收進(jìn)行抑制的根本。有研究表明［4］，連續(xù)應(yīng)用10 mg達(dá)格列凈單藥1周后，2型糖尿病患者與健康受試者的腎糖閾均明顯下降，依據(jù)模型測算，二者的腎糖閾分別從（196±63）mg/dl、（171±57）mg/dl下降到（21±46）mg/dl、（37±40）mg/dl（1mmol/L=18mg/dl）。SGLT2i將腎糖閾降低能夠減少腎小管重吸收葡萄糖，為2型糖尿病患者將過多的葡萄糖排出提供有利條件，比如，10 mg達(dá)格列凈能夠?qū)?型糖尿病患者、健康受試者24h尿糖分別穩(wěn)定增加約70g、40g，能夠?qū)⒛芰慷嘞?00～300kcal/d（1kcal=4.184 kJ）左右。

恩格列凈EMPA-REG OUTCOME研究［5］、達(dá)格列凈DECLARE-TIMI58研究［6］、卡格列凈CANVAS研究［7］結(jié)果均顯示SGLT2i有顯著的降低2型糖尿病合并動(dòng)脈硬化性心血管疾病患者的心血管不良事件風(fēng)險(xiǎn)，且無論有無心衰史均可以降低心衰住院或死亡的風(fēng)險(xiǎn)。達(dá)格列凈的DAPA-CKD研究［8］證實(shí)SGLT2i可以降低糖尿病患者腎臟事件主要終點(diǎn)。此外，SGLT2i還可改善β細(xì)胞功能。2020版中國2型糖尿病防治指南提到對(duì)于合并動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病、心血管高風(fēng)險(xiǎn)、心衰、慢性腎臟疾病的2型糖尿病患者，無論其糖化血紅蛋白是否達(dá)標(biāo)，只要沒有禁忌都建議在二甲雙胍的基礎(chǔ)上加用SGLT2i。

3 SGLT2i引發(fā)酮癥或euDKA的機(jī)制

DKA是糖尿病急性并發(fā)癥之一。目前已有多項(xiàng)研究提示SGLT2i可導(dǎo)致酮癥或euDKA。酮癥酸中毒的誘發(fā)因素為絕對(duì)或相對(duì)胰島素缺乏，患者可能有呼吸中有水果味（丙酮）、呼吸困難、腹痛、惡心、口渴等癥狀出現(xiàn)。FDA不良事件數(shù)據(jù)庫中數(shù)據(jù)顯示，2013年3月至2014年6月，有20例患者在對(duì)SGLT2i進(jìn)行應(yīng)用后有酮癥酸中毒出現(xiàn)需要住院，其中2型糖尿病患者占較大比例，也有1型糖尿病患者，可能需要同時(shí)接受胰島素治療。大部分患者表現(xiàn)為高陰離子間隙代謝性酸中毒，具有較高的尿酮或血酮，其潛在誘發(fā)因素為飲酒史、液體與食物攝入量減少等。其發(fā)病機(jī)制可能有以下幾點(diǎn)：

3.1 抑制胰島素分泌并促進(jìn)胰高血糖素分泌2型糖尿病患者在口服SGLT2i后，其空腹、餐后胰島素水平降低，而胰高血糖素、游離脂肪酸和β-羥丁酸較基線升高。其胰島素降低的原因可能為尿糖的排泄過多使血糖濃度降低，而低血糖濃度抑制了胰島素的釋放，故口服SGLT2i后可出現(xiàn)胰島素分泌減少。目前服用SGLT2i后胰高血糖素升高的機(jī)制尚不明確，可能與直接作用α細(xì)胞有關(guān)。有研究提示，胰島素在酮癥的發(fā)生中起到重要的作用，它的降低可能會(huì)導(dǎo)致生酮基因的表達(dá)上調(diào)，使體內(nèi)的生酮作用增強(qiáng)，當(dāng)酮體生成大于肝外組織的代謝時(shí)便會(huì)在體內(nèi)蓄積，使血酮升高，嚴(yán)重時(shí)發(fā)生DKA［9］。

3.2 腎臟排酮體能力減弱腎臟對(duì)酮體的清除率受濾過、重吸收和分泌的綜合影響。SGLT2i可使鈉和葡萄糖的重吸收下降，進(jìn)而通過管球反饋降低腎小球?yàn)V過率。同時(shí)有研究提示SGLT2i可促進(jìn)腎和腸道中酮體吸收，使血酮濃度上升。這些提示SGLT2i通過減少酮體的濾過、增加其重吸收使酮體在體內(nèi)蓄積。

3.3 脂肪利用增加由于SGLT2i的排糖作用，相當(dāng)于碳水化合物丟失增加，類似于能量攝入不足，為維持機(jī)體能力穩(wěn)態(tài)，能量需求轉(zhuǎn)向脂肪組織，脂肪分解利用增加，進(jìn)而導(dǎo)致酮體生成增多。

3.4 減少血容量因尿中鈉和葡萄糖的含量增加，產(chǎn)生了滲透性利尿的作用。血容量不足伴胰島素缺乏是引發(fā)euDKA的主要條件之一，再者下丘腦-垂體-腎上腺軸活性增加，脂肪組織分解加速，酮體生成增加。

4 euDKA的防治

SGLT2i還有多種降糖之外的益處，目前在內(nèi)分泌科、腎內(nèi)科及心內(nèi)科的應(yīng)用日益廣泛，因此，我們更需要警惕其不良事件的發(fā)生，只有合理選擇人群，才能趨利避害，發(fā)揮藥物的最大價(jià)值。

4.1 識(shí)別危險(xiǎn)因素糖尿病病程長、胰島功能低下、糖化血紅蛋白明顯升高、低身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、腎小球?yàn)V過率低下的人群易發(fā)SGLT2i相關(guān)的酮癥或酮癥酸中毒。如果患者患有急癥、無法進(jìn)食或有惡心、嘔吐、腹部不適等情況時(shí)，應(yīng)暫停使用SGLT2i；用藥期間避免停用胰島素或過度減量，如果使用胰島素治療的患者正在改變胰島素治療方式（如從注射更換胰島素泵，或手動(dòng)模式到自動(dòng)模式），應(yīng)暫停使用SGLTi。

4.2 治療當(dāng)患者有乏力、惡心、嘔吐、精神差、腹痛、老年人可出現(xiàn)反應(yīng)遲鈍、呼吸困難等癥狀時(shí)，即使血糖水平處于或接近正常水平，也應(yīng)想到酮癥酸中毒可能，應(yīng)立即停藥并完善尿常規(guī)（尿酮體）、血?dú)猓ㄈ缬袟l件還應(yīng)完善血酮）等檢查。目前對(duì)于輕度而持續(xù)的酮體升高的患者，停藥的標(biāo)準(zhǔn)尚不明確；但對(duì)于懷疑或明確診斷為DKA（或者euDKA）的患者，應(yīng)立即停用SGLT2i，并按照傳統(tǒng)的DKA治療程序進(jìn)行治療；補(bǔ)液是首要治療措施，胰島素劑量可從0.1 U/（kg·h）開始，一旦血糖小于14 mmol/L，應(yīng)予靜脈10%葡萄糖治療，如果血糖在輸注10%的葡萄糖情況下下降，則胰島素劑量降低至0.05 U/（kg·h），以避免低血糖。

5 總結(jié)

在2型糖尿病的治療中應(yīng)用SGLT2i，在碳水化合物氧化降低的情況下，會(huì)減少胰島素分泌，增加胰高血糖素分泌，為脂質(zhì)氧化、脂肪分解提供有利條件；在底物（葡萄糖）濃度降低的情況下，會(huì)減少乳糖釋放、糖原合成，增多向肝臟運(yùn)輸?shù)挠坞x脂肪酸，增加酮體生成，提升空腹、餐后β-羥丁酸［10］。1型糖尿病患者在碳水化合物利用受到嚴(yán)重限制或缺乏胰島素的情況下會(huì)有輕度酮癥發(fā)生，更易向euDKA發(fā)展，具有較多的陰離子間隙、較低的血清碳酸氫鹽濃度及血漿pH值。在臨床的應(yīng)用中需結(jié)合患者自身的臨床情況，綜合考藥物的療效性、安全性及其他因素，選擇最適合的治療方案，以使患者獲益風(fēng)險(xiǎn)比達(dá)到最大化。