降血糖藥物治療多囊卵巢綜合征的研究進(jìn)展*

朱萬(wàn)龍，劉鑫，李夢(mèng)雅，鐘小燕，魏齊銘，楊旭平，黃毅嵐

(1.西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院藥學(xué)部，瀘州 646000；2.西南醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，瀘州 646000)

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是一種復(fù)雜、受多因素影響的代謝及內(nèi)分泌紊亂綜合征，主要表現(xiàn)為排卵功能障礙、胰島素抵抗、高雄激素血癥、高胰島素血癥以及卵巢多囊樣改變等[1]。

胰島素抵抗(insulin resistance，IR)是PCOS代謝紊亂的中心環(huán)節(jié)，高雄激素血癥及高胰島素血癥為其主要的病理生理改變[2]。PCOS患者存在一定的個(gè)體差異性，據(jù)研究，79%的PCOS患者患有IR[3]。PCOS最重要的臨床表現(xiàn)是雄激素過(guò)多。雄激素過(guò)多會(huì)通過(guò)導(dǎo)致肥胖和IR的復(fù)雜機(jī)制影響顆粒細(xì)胞功能和卵泡發(fā)育[4]。肥胖PCOS患者體內(nèi)存在高水平的循環(huán)游離脂肪酸(free fatty acids，F(xiàn)AAs)，它可導(dǎo)致外周組織IR。反過(guò)來(lái)，IR引起高胰島素血癥，然后通過(guò)作用于垂體前葉、下丘腦-垂體-腎上腺軸及卵泡膜促進(jìn)雄激素的合成，并抑制肝臟合成性激素結(jié)合蛋白而提高游離雄激素濃度[3]，最終促進(jìn)PCOS惡性循環(huán)發(fā)展。且IR可引起機(jī)體糖脂代謝紊亂，繼發(fā)諸多代謝問(wèn)題，故PCOS伴有IR的患者病情更加復(fù)雜，癥狀更加嚴(yán)重，預(yù)后也更差。與無(wú)IR的 PCOS 患者相比，伴有IR的PCOS患者繼發(fā)不孕、2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)和心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)增高[5]。同時(shí)，更易導(dǎo)致空腹血糖增高、腹型肥胖、性激素結(jié)合球蛋白(sex hormone-binding globulin，SHBG)降低及游離睪酮增加[3]。所以改善IR不僅可治療PCOS的眾多并發(fā)癥，更重要的是可打破PCOS與IR之間的惡性循環(huán)，提高PCOS婦女的妊娠成功率[6]。因此，改善IR已經(jīng)成為PCOS治療的一個(gè)重要方向。

在這樣的背景下，使用降血糖藥物，尤其是具有增加胰島素敏感性的降血糖藥物已成為治療PCOS的重要備選方案。除了最為常用的二甲雙胍(metformin，MET)外，噻唑烷二酮類(thiazolidinediones，TZDs)藥物也被用于治療PCOS的研究。近年來(lái)，幾種改善糖脂代謝的新型降糖藥物，如胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)受體激動(dòng)劑、二肽基肽酶IV(dipeptidyl peptidase-4，DPP4)抑制劑、鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(sodium-dependent glucose transporters 2，SGLT-2)抑制劑，α-葡萄糖苷酶抑制劑以及多靶點(diǎn)降糖新藥伊格列明等相繼問(wèn)世，這些降血糖藥用于治療PCOS，尤其用于不同表型的PCOS時(shí)，選擇不同種類降糖藥使用可能將具有更好的潛在優(yōu)勢(shì)[7]。因此，本文就目前關(guān)于治療PCOS降糖藥物的最新進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為臨床治療或研究PCOS提供參考。

1 二甲雙胍

1.1治療PCOS的機(jī)制 MET是最經(jīng)典也是臨床最常用的一種雙胍類藥物，主要用于治療 T2DM，特別針對(duì)伴有肥胖和血脂異常的T2DM患者。1994年，VELAZQUEZ等[8]首次報(bào)道，將MET用于與糖尿病關(guān)聯(lián)密切的PCOS中，并取得了顯著的療效。至今，MET已經(jīng)成為PCOS藥物治療的重要基石，尤其適合于IR、葡萄糖耐受和代謝綜合征發(fā)展的高風(fēng)險(xiǎn)PCOS患者[9]。MET可通過(guò)增加外周組織對(duì)葡萄糖的攝取利用，抑制肝糖異生和腸道葡萄糖的吸收，改善胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，增加胰島素敏感性[9]。有研究發(fā)現(xiàn)，在PCOS發(fā)生過(guò)程中，MET可通過(guò)對(duì)類固醇生成急性調(diào)節(jié)蛋白和17α羥化酶的影響降低IR，并抑制卵巢雄激素的產(chǎn)生[10]。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，MET能夠降低卵巢細(xì)胞色素酶P450C17A的活性，進(jìn)而促進(jìn)肝臟抑制SHBG的合成，降低游離雄激素的濃度[11]。

1.2臨床應(yīng)用研究進(jìn)展 2013年美國(guó)內(nèi)分泌學(xué)會(huì)《多囊卵巢綜合征診療指南》推薦MET用于患有PCOS、T2DM或合并糖耐量受損且生活方式改變失敗的女性[1]。

MET可用于改善PCOS患者異常的病理體質(zhì)量、血漿雄激素和卵泡刺激素(follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH)水平[8]。薈萃分析顯示，MET改善PCOS超重女性患者體質(zhì)量[WMD=-1.25，95%CI(-1.60，-0.91)，P< 0.00 001]和雄激素水平[WMD=-8.96，95%CI(-12.30，-5.62)，P< 0.00 001]，也積極影響其FSH水平[WMD=-0.49，95%CI(-0.85，-0.13)，P=0.007，I2=0%][12]。對(duì)年輕的PCOS患者，促排卵、提高受孕率是PCOS的一個(gè)重要治療目標(biāo)。CHANG等[13]通過(guò)薈萃分析指出，與安慰劑或非手術(shù)干預(yù)相比，MET增加了懷孕的可能性[OR=3.08，95%CI(-1.29，7.37)，P=0.01]。而SHARPE等[14]則指出MET可提高PCOS患者的排卵率[OR=2.64，95%CI(1.85，3.75)；I2=61%]和妊娠率[OR=1.98，95%CI(1.47，2.65)；I2=30%]，甚至最高可增加18%的活產(chǎn)率。

據(jù)眾多研究報(bào)道，MET聯(lián)合其他藥物治療PCOS可獲得更佳的治療效果。MET聯(lián)合口服避孕藥(oral contraceptives，OCS)可以防止后者的代謝功能惡化，特別是在非高雄激素表型的PCOS婦女中[15]。且有薈萃分析表明，MET聯(lián)合克羅米芬治療PCOS，可比單用克羅米芬明顯增加排卵率[OR=1.65，95%CI(1.35，2.03)；I2=63%]和妊娠率[OR=1.62，95%CI(1.32，1.99)；I2=31%]，并增加1%～10%的活產(chǎn)率[14]。MET不僅協(xié)同增強(qiáng)OCS的效果，而且可對(duì)抗OCS對(duì)血糖的負(fù)面影響，能提高SHBG水平，降低雄激素[16]。然而，值得注意的是，MET聯(lián)合OCS可能會(huì)增加胃腸道風(fēng)險(xiǎn)[14]。此外，還有研究發(fā)現(xiàn)，螺內(nèi)酯聯(lián)合MET可更顯著地改善PCOS 患者的臨床和生化高雄激素血癥、多毛癥以及IR[17]。MET聯(lián)合他汀類藥物治療PCOS患者12周后，患者胰島素抵抗指數(shù)(insulin resistance index，IRI)顯著改善(從8.4±2.8降到7.3±1.9)，睪酮濃度降低3%，多毛癥顯著減少[18]。 而對(duì)于患有 PCOS 的超重女性，MET和GLP-1受體激動(dòng)劑聯(lián)用不僅優(yōu)于單藥治療，而且還具有改善空腹血糖的額外優(yōu)勢(shì)[19]。

MET在PCOS患者改善代謝的治療中扮演著重要的角色，尤其在合并肥胖、IR或OCS抵抗的PCOS患者中。MET聯(lián)合OCS及其他藥物使用都表現(xiàn)出較好的獲益。若無(wú)禁忌，耐藥及其他風(fēng)險(xiǎn)，目前MET仍是PCOS患者輔助治療，改善代謝的首選藥物。

2 TZDs藥物

2.1治療PCOS的機(jī)制 TZDs是過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ(Peroxisome proliferator activated receptor-γ，PPAR-γ)激動(dòng)劑，主要通過(guò)激動(dòng)PPAR-γ受體增加脂肪以及骨骼肌等外周組織對(duì)胰島素的敏感性，同時(shí)增加β 細(xì)胞的胰島素分泌，改善IR[20]。有研究顯示，在PCOS中使用TZDs可從脂質(zhì)代謝等多方面改善IR抵抗，調(diào)節(jié)PCOS患者的月經(jīng)周期和排卵，因此，有推薦其用于由遺傳性疾病引起的嚴(yán)重IR PCOS患者[21]。

2.2臨床應(yīng)用研究進(jìn)展 TZDs類藥物主要包括羅格列酮、吡格列酮和曲格列酮等，曲格列酮因嚴(yán)重的肝毒性退出市場(chǎng)。在臨床治療中，TZDs作為PCOS替代治療藥物，適用于代謝和生殖功能異常的PCOS患者[2]，尤其適用于伴有IR，且對(duì)MET不耐受或無(wú)效的PCOS患者[20]。在一項(xiàng)每天使用吡格列酮或安慰劑30 mg治療PCOS 3個(gè)月的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial，RCT)試驗(yàn)中則顯示，與安慰劑組相比，吡格列酮空腹血清胰島素和游離雄激素指數(shù)降低30%，同時(shí)升高23%的SHBG水平[22]。而在另一項(xiàng)比較MET和吡格列酮PCOS療效的薈萃分析中則顯示，吡格列酮顯著改善了排卵和月經(jīng)周期，且效果優(yōu)于MET[OR=2.31，95%CI(1.37，3.91)，P=0.001，I2=41.8%][23]。而在MET耐藥的PCOS患者中加用吡格列酮(15 mg，bid)可顯著改善代謝和激素紊亂[24]。

總體來(lái)講，TZDs類藥物可顯著改善PCOS患者IR，改善激素和代謝紊亂，但因?yàn)槠鋵?duì)體質(zhì)量的不利影響，以及對(duì)心肌損傷、充血性心力衰竭的潛在風(fēng)險(xiǎn)[2]，限制了其在臨床的使用。

3 GLP-1受體激動(dòng)劑及其類似物

3.1治療PCOS的機(jī)制 腸促胰島素包括GLP-1和葡萄糖依賴的促胰島素多肽(glucose-dependent insulinotropic polypeptide，GIP)，是公認(rèn)的葡萄糖依賴型胰島素釋放刺激因子。而PCOS患者存在GLP-1分泌缺陷，因此腸促胰島素水平的變化可能在PCOS的病理發(fā)展中發(fā)揮一定的作用[25]。GLP-1受體激動(dòng)劑是一種可改善PCOS的降糖新藥，這類藥物主要通過(guò)激活GLP-1受體促進(jìn)葡萄糖刺激的胰島素分泌，抑制食欲、胃動(dòng)力以及胰高血糖素的分泌，并促進(jìn)胰腺β細(xì)胞的生長(zhǎng)[25-26]。CENA等[27]認(rèn)為，降低體質(zhì)量的作用可能是GLP-1受體激動(dòng)劑改善PCOS癥狀的主要機(jī)制。另外，最近YARIBEYGI等[28]的一項(xiàng)薈萃分析研究認(rèn)為，GLP-1受體激動(dòng)劑可以通過(guò)作用于多種不同的分子途徑(包括炎癥、氧化應(yīng)激、脂質(zhì)代謝、β細(xì)胞功能等)來(lái)增強(qiáng)胰島素敏感性，這也極有利于PCOS的改善。

3.2臨床應(yīng)用研究進(jìn)展 GLP-1受體激動(dòng)劑，如利拉魯肽、艾塞那肽等6個(gè)已上市，其中短效艾塞那肽和利拉魯肽已被用于PCOS治療研究[26]。從病理上看，肥胖和高水平的雄激素都可能導(dǎo)致PCOS患者IR[25]。而近期TIAN等[29]薈萃分析發(fā)現(xiàn)，利拉魯肽不僅明顯降低了肥胖PCOS患者腰圍-6.28 cm[95%CI(-7.89，-4.67)，P<0.000 01]，體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)-2.53 kg·(m2)-1[95%CI(-2.79，-2.27)，P<0.000 01]，還明顯降低了HOMA-IR評(píng)分[95%CI(-0.97，-0.64)，P<0.000 01]。艾塞那肽和利拉魯肽可降低肥胖PCOS女性患者體質(zhì)量和睪酮，改善IR，并提高排卵率和妊娠率，且與MET聯(lián)用時(shí)，這些指標(biāo)都獲得更好的改善效果[26-27]。另有研究報(bào)道，使用艾塞那肽(10 μg，bid)，在性腺和子宮內(nèi)膜中表現(xiàn)出一定的抗炎和抗纖維化作用，這對(duì)PCOS的治療或許更為有利[30]。

肥胖是影響PCOS患者臨床癥狀及預(yù)后的一個(gè)重要因素。在減重方面，利拉魯肽是唯一被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于減肥的GLP-1受體激動(dòng)劑。此外以目前的數(shù)據(jù)來(lái)看，雙重GLP-1/GIP受體激動(dòng)劑如-LY3298176等，可加強(qiáng)對(duì)T2DM的體質(zhì)量控制，對(duì)PCOS具有潛在的治療作用[18]。與其類似的三重GLP-1/GIP/胰高血糖素激動(dòng)劑HM15211和利拉魯肽相比，顯示出更高的減肥效果，且能降低肝臟脂肪含量，改善血脂狀況[31]。

總之，GLP-1受體激動(dòng)劑對(duì)那些伴有IR的肥胖PCOS患者具有極大的治療潛力。如果在臨床研究中被證明可獲益，三重GLP-1/GIP/胰高血糖素激動(dòng)劑也可能是PCOS患者改善代謝風(fēng)險(xiǎn)的一種潛在治療選擇。

4 DPP-4抑制劑

4.1治療PCOS的機(jī)制 DPP-4是葡萄糖動(dòng)態(tài)平衡和胰島素分泌調(diào)節(jié)關(guān)鍵分子。據(jù)BLAUSCHMIDT等[32]研究，在PCOS患者中DPP-4活性升高2%～12%，而濃度則升高12%。DPP-4抑制劑主要通過(guò)抑制DPP-4降解GLP-1和GIP發(fā)揮作用[33]。DEVIN等[34]在一項(xiàng)雙盲交叉研究中發(fā)現(xiàn)PCOS患者生長(zhǎng)激素水平降低，而西格列汀治療延長(zhǎng)了PCOS的生長(zhǎng)激素半衰期，提示促進(jìn)生長(zhǎng)激素分泌可能是DPP-4改善PCOS的機(jī)制之一。而在另一項(xiàng)先導(dǎo)性隨機(jī)研究中，F(xiàn)ERJAN等[35]認(rèn)為DPP-4抑制劑基于靜態(tài)和動(dòng)態(tài)參數(shù)改善PCOS患者的β細(xì)胞功能和胰島素敏感性，并進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)西格列汀可以通過(guò)阻止或逆轉(zhuǎn)動(dòng)物模型中功能性β細(xì)胞團(tuán)的丟失，延遲PCOS向糖尿病前期和T2DM的過(guò)渡。顯然這有助于預(yù)防和降低PCOS患者的T2DM風(fēng)險(xiǎn)。此外，WANG等[36]還發(fā)現(xiàn)，西格列汀能降低PCOS模型大鼠的空腹血糖，降低雄激素水平，并改善卵巢纖維化。

4.2臨床應(yīng)用研究進(jìn)展 目前臨床使用最廣泛的DPP4抑制劑有西格列汀、利格列汀、維格列汀、沙格列汀和阿格列汀。DPP-4抑制劑能改善PCOS患者肥胖及血糖水平。在最近的幾項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)，患有PCOS的肥胖女性使用DPP-4抑制劑后，顯著降低峰值血糖[均值下降17.2 mg·dL-1，95%CI(-27.7，-6.6)，P<0.01]，并使體質(zhì)量降低[34]。此外，F(xiàn)ERJAN等[35]發(fā)現(xiàn)每天100 mg的西格列汀會(huì)對(duì)MET不耐受的PCOS患者糖耐量狀態(tài)、體質(zhì)量維持、甚至雄激素水平產(chǎn)生有益的影響。另外JENSTERLE等[37]研究證實(shí)，西格列汀(25 mg，qd)聯(lián)合MET(1000 mg，bid)或同時(shí)聯(lián)合吡格列酮(30 mg，qd)治療PCOS可以改善IR[HOMA-IR指數(shù)分別降低1.6±2.3(P=0.039)和2.9±3.3(P=0.001)]，也改善β細(xì)胞功能，同時(shí)對(duì)雄激素產(chǎn)生有益影響。而三者聯(lián)合使用則顯示改善血脂異常，增加月經(jīng)頻率。綜上筆者認(rèn)為，DPP-4抑制劑可用于MET不耐受，且具有高代謝風(fēng)險(xiǎn)的PCOS患者或者作為MET的輔助治療藥物。

5 SGLT-2抑制劑

5.1治療PCOS的機(jī)制 SGLT-2抑制劑是通過(guò)抑制腎臟近曲小管中的SGLT-2，減少葡萄糖重吸收，增加尿糖排泄的一類口服降血糖藥[38]。基于其獨(dú)特的降糖機(jī)制，SGLT-2抑制劑降糖卻不依賴胰島素。這使得合并T2DM的PCOS患者在使用該類藥物時(shí)不僅低血糖發(fā)生率低[39]，而且對(duì)于伴有IR和高胰島素血癥的PCOS患者來(lái)說(shuō)，其降糖效果可能更好。此外，使用SGLT-2抑制劑可降低體質(zhì)量而改善PCOS患者肥胖及脂質(zhì)代謝紊亂，PRUETT等[40]證明在高雄激素性PCOS模型中，恩格列凈對(duì)改善肥胖有益。從機(jī)制上應(yīng)歸因于溫和的利尿作用以及葡萄糖排泄相關(guān)的熱量損失。而后者可能促使機(jī)體由糖代謝供能轉(zhuǎn)向脂肪氧化供能。在改善PCOS患者IR方面，YARIBEYGI等[38]研究認(rèn)為，SGLT-2抑制劑可通過(guò)減少糖脂毒性，增強(qiáng)β細(xì)胞功能，減少氧化損傷、炎癥表達(dá)以及能量沉積等幾種分子途徑改善胰島素敏感性。

5.2臨床應(yīng)用研究進(jìn)展 目前全球上市的SGLT-2抑制劑有達(dá)格列凈、坎格列凈、恩格列凈、伊格列凈、魯格列凈、埃格列凈和托格列凈。在一項(xiàng)恩格列凈(25 mg，qd)與MET(1500 mg，qd)治療PCOS的對(duì)比研究中，JAVED等[41]發(fā)現(xiàn)恩格列凈在減肥和減脂方面比MET更有效(恩格列凈減重3.2%，MET減重2.3%，P=0.006)，而激素和代謝參數(shù)的變化則相當(dāng)。ANAGNOSTIS等[42]研究指出，肥胖、IR、血脂異常和慢性全身炎癥使患有PCOS的女性面臨極大的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)(6項(xiàng)研究中，PCOS患者與非PCOS患者RR值在2～3)。而在最近的一項(xiàng)研究報(bào)道中顯示，在超重或肥胖的PCOS婦女中，短期每天服用恩格列凈15 mg可增加細(xì)胞間黏附分子-1以及血管細(xì)胞黏附分子-1的表達(dá)量，激活內(nèi)皮細(xì)胞，減輕炎癥，改善血管內(nèi)皮狀態(tài)及功能，使 PCOS患者的心血管風(fēng)險(xiǎn)降低35%～38%[43]。而JAVED等[41]發(fā)現(xiàn)，PCOS患者每天服用25 mg恩格列凈后，雖然SHBG和雌二醇水平顯著升高，但游離雄激素指數(shù)FAI和血清總睪酮水平?jīng)]有明顯下降。因此筆者認(rèn)為，SGLT-2抑制劑可能對(duì)PCOS的雄激素水平影響不大。

6 其他降糖藥物

6.1阿卡波糖 研究發(fā)現(xiàn)，α-葡萄糖苷酶抑制劑-阿卡波糖可通過(guò)抑制腸道α-葡萄糖苷酶，減少腸道葡萄糖吸收及餐后血糖波動(dòng)，減少胰島素分泌[44]。阿卡波糖安全性高，降低餐后血糖而不發(fā)生低血糖，目前研究較充分，且有研究顯示，其還具有改善炎癥的作用[45]。這些都可能有助于改善PCOS患者的高胰島素血癥及IR[46]。阿卡波糖可有效治療肥胖合并糖耐量受損的PCOS患者，降低血清胰島素水平，且相較于MET，該藥還能降低三酰甘油和游離脂肪酸[47]。在一項(xiàng)關(guān)于阿卡波糖治療PCOS的薈萃分析中表明，阿卡波糖可降低PCOS患者的睪酮、18.18%的三酰甘油、6.49%的極低密度脂蛋白，升高5.14%的高密度脂蛋白水平[48]。但該項(xiàng)研究的文獻(xiàn)數(shù)量較少，RCT規(guī)模較小且質(zhì)量較差，需進(jìn)一步研究證實(shí)阿卡波糖在PCOS中的作用。

6.2伊格列明 伊格列明是一種正進(jìn)入臨床開(kāi)發(fā)的新藥，其作用機(jī)制不同于現(xiàn)有上市藥物，不僅以線粒體生物能量學(xué)為靶標(biāo)，而且是一種多靶點(diǎn)作用的藥物，2021 年 6 月，伊格列明已經(jīng)在日本正式被批準(zhǔn)用于治療T2DM[49]。研究發(fā)現(xiàn)，該藥作用于IR相關(guān)器官，也作用于胰島β細(xì)胞，且有許多類似于MET和DPP-4抑制劑的作用[18]。最近的一項(xiàng)研究報(bào)道顯示，伊格列明可通過(guò)幾種分子途徑改善胰島素敏感性，包括通過(guò)激活A(yù)kt磷酸化，促進(jìn)胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)[50]。目前研究認(rèn)為伊格列明可改善β細(xì)胞功能、抑制糖異生、降低IR、改善線粒體功能和減輕氧化應(yīng)激[49]?；谝粮窳忻鞯倪@些特性和作用，ABDALLA等[18]認(rèn)為伊格列明在PCOS治療中有較好的應(yīng)用前景，但還需進(jìn)一步臨床試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證其在PCOS患者中的有效性和耐受性。

7 結(jié)束語(yǔ)

降糖藥物可通過(guò)多種途徑改善IR，進(jìn)而治療PCOS。但由于PCOS常表現(xiàn)出不同的表型，也常合并不同的疾病，所以治療PCOS需要結(jié)合患者實(shí)際情況選擇藥物。在降糖藥物中，MET通常是首選，且與其他藥物聯(lián)合使用可獲得較好療效。而當(dāng)MET不耐受，或需實(shí)現(xiàn)更多治療效果時(shí)，可換用或聯(lián)合使用其他降糖藥物。其中，SGLT-2抑制劑和GLP-1受體激動(dòng)劑在改善PCOS婦女代謝異常方面具有顯著的潛在優(yōu)勢(shì)。此外，降糖新藥伊格列明也為治療PCOS提供了新的選擇。隨著降血糖藥物種類的不斷更新，需開(kāi)展更多的臨床研究用于評(píng)估其在PCOS中的有效性和安全性。