替格瑞洛致血小板減少1例

廖榮華，潘姝

(1.四川省達(dá)州市第三人民醫(yī)院藥劑科，達(dá)州 635000；2.上海交通大學(xué)附屬第九人民醫(yī)院藥劑科，上海 200011)

1 病例介紹

患者，男，52歲，2021年2月11日,因“胸悶3 d”至上海交通大學(xué)附屬第九人民醫(yī)院急診科就診。入院體檢：血壓105/68 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，心率80次·min-1，律齊，各瓣膜聽(tīng)診區(qū)未聞及病理性雜音，雙下肢輕度水腫。輔助檢查，心肌酶：肌鈣蛋白I(cTNI)>78 ng·mL-1，肌紅蛋白(MYO)2414 ng·mL-1，肌酸激酶同工酶(CKMB-m)68 ng·mL-1，B型利腦肽(BNP)2590 pg·mL-1；血常規(guī)：白細(xì)胞(WBC)12.8×109·L-1，中性粒細(xì)胞百分?jǐn)?shù)(N%)91.0%，血小板計(jì)數(shù)(PLT)184×109·L-1，C反應(yīng)蛋白(CRP)139.01 mg·L-1，降鈣素原(PCT)2.18 ng·mL-1；血生化：肌酐(Cr)964 μmol·L-1，腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)5 mL·min-1·(1.73 m2)-1。心電圖示急性下壁、廣泛前壁心肌梗死。胸部CT提示兩肺多發(fā)滲出伴實(shí)變，考慮為感染性病變，兩側(cè)胸腔積液?；颊呒韧哐獕骸⑻悄虿?0年余；腎功能不全2年余，未行透析治療。入院診斷：冠心病、急性ST段抬高型心肌梗死(下壁+廣泛前壁)，心功能Killip Ⅱ級(jí)，經(jīng)皮冠脈介入術(shù)(percutaneous coronary intervention，PCI)術(shù)后，心力衰竭，心功能Ⅳ級(jí)(NYHA分級(jí))，腎功能不全(CKD 5期)，肺部感染，胸腔積液，原發(fā)性高血壓Ⅲ級(jí)(極高危組)，2型糖尿病。

患者2021年2月11日入院后予阿司匹林腸溶片300 mg，po，qd，替格瑞洛片180 mg，po，qd(阿斯利康制藥有限公司，批號(hào)：2008151，每片90 mg)負(fù)荷后行冠脈造影，冠脈造影顯示冠狀動(dòng)脈左前降支及右冠狀動(dòng)脈多處血栓性狹窄，共植入藥物洗脫支架5枚。術(shù)后給予阿司匹林腸溶片(100 mg，po，qd)、替格瑞洛片(90 mg，po，bid)抗血小板維持治療，阿托伐他汀鈣片(20 mg，po，qd)降脂穩(wěn)斑，呋塞米注射液(20 mg，iv，bid)利尿，注射用美羅培南0.5 g，靜脈滴注，qd(2月11—22日)、利奈唑胺葡萄糖注射液600 mg，ivt，q12h(2月13—22日)針對(duì)肺部抗感染，酒石酸美托洛爾片(12.5 mg，po，qd)改善心肌缺血(2月23日啟用)。住院期間維持性血液透析?；颊呷朐寒?dāng)日PLT 184×109·L-1，2021年2月15日PLT 136×109·L-1，此后患者血小板逐漸降低，2021年3月1日復(fù)查PLT 34×109·L-1?；颊哐“遢^低，出血風(fēng)險(xiǎn)較大，但同時(shí)考慮患者處于心肌梗死急性期，且合并多處狹窄，血栓風(fēng)險(xiǎn)較高，臨床藥師在3月1日會(huì)診后結(jié)合患者病史及相關(guān)指南，建議停用替格瑞洛片，換硫酸氫氯吡格雷片(75 mg，po，qd)聯(lián)合阿司匹林腸溶片(100 mg，po，qd)抗血小板治療。2021年3月4日復(fù)查PLT 81×109·L-1，2021年3月9日復(fù)查PLT 148×109·L-1?；颊咔闆r穩(wěn)定，2021年3月9日出院后因腎功能不全(CKD 5期)至血管外科行頸內(nèi)靜脈長(zhǎng)期導(dǎo)管植入術(shù)，此后規(guī)律血液透析治療，PLT未見(jiàn)異常。

2 討論

2.1血小板減少原因分析

2.1.1疾病因素 以PLT<100×109·L-1作為診斷標(biāo)準(zhǔn)，患者入院時(shí)血小板正常，既往無(wú)血液系統(tǒng)疾病及血小板減少病史，因此，本次入院后血小板減少考慮繼發(fā)性可能。文獻(xiàn)報(bào)道感染與血小板減少具有相關(guān)性，可能與病原體對(duì)血小板的直接破壞，血小板消耗增多以及生成減少有關(guān)[1]，血小板減少常常發(fā)生在入院后的早期[2]，且隨著感染的控制PLT可升高或恢復(fù)。該患者入院時(shí)合并肺部感染，經(jīng)抗感染治療12 d后炎癥指標(biāo)較前明顯好轉(zhuǎn)(WBC 6.1×109·L-1，N% 87.9%，CRP 72.41 mg·L-1)，無(wú)明顯咳嗽、咯痰，無(wú)發(fā)熱，而血小板卻開(kāi)始進(jìn)行性下降，因此，感染導(dǎo)致血小板減少的可能性較低，考慮藥物引起的血小板減少癥。

2.1.2藥物因素 ①美羅培南和利奈唑胺?；颊呷朐汉笱Ｒ?guī)提示W(wǎng)BC 12.8×109·L-1，N% 91.0%，CRP 139.01 mg·L-1，PCT 2.18 ng·mL-1，因意識(shí)喪失，指脈氧70%行氣管插管機(jī)械通氣治療。感染科專家會(huì)診后，結(jié)合患者腎功能[eGFR 5 mL·min-1·(1.73 m2)-1]，經(jīng)驗(yàn)性選用美羅培南0.5 g，qd，抗感染治療[3-5]。治療2 d后(2月13日)患者出現(xiàn)發(fā)熱(體溫39.5 ℃)，炎癥指標(biāo)較前進(jìn)一步升高，考慮繼發(fā)呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎可能，結(jié)合指南[6]及患者腎功能，經(jīng)驗(yàn)性聯(lián)合利奈唑胺600 mg，q12h，抗感染治療。治療12 d后，患者體溫恢復(fù)正常，無(wú)明顯咳嗽、咳痰，肺部未聞及明顯濕啰音，復(fù)查血常規(guī)WBC 6.1×109·L-1，N% 87.9%，CRP 72.41 mg·L-1。血培養(yǎng)、痰培養(yǎng)均無(wú)明顯異常，故進(jìn)行降階梯治療(停用上述2種藥物)。美羅培南[7]及利奈唑胺[8]均有導(dǎo)致血小板減少的相關(guān)報(bào)道，但上述2例患者血小板減少均發(fā)生在用藥期間且分別在停用美羅培南2 d及利奈唑胺4 d后血小板逐漸上升至正常。本例患者使用美羅培南及利奈唑胺期間血小板降低不明顯，感染較前明顯好轉(zhuǎn)停用美羅培南、利奈唑胺后患者血小板仍進(jìn)行性下降。故考慮上述藥物致血小板減少的可能性較小。

②肝素和阿司匹林。肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥是在應(yīng)用肝素類藥物過(guò)程中出現(xiàn)的、由抗體介導(dǎo)的不良反應(yīng)[9]。血小板減少癥分為2種類型，Ⅰ型為非免疫介導(dǎo)的血小板減少，通常PLT>100×109·L-1[10-11]。Ⅱ型為免疫相關(guān)性，通常血小板下降>50%[9]。目前主要在4T's評(píng)分和血小板動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)的基礎(chǔ)上，聯(lián)合HIT抗體檢測(cè)進(jìn)行診斷。根據(jù)2019年中國(guó)急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南[12]，接受PCI的患者術(shù)中均應(yīng)給予腸外抗凝治療(I，A)，且優(yōu)先選擇普通肝素(I，C)。該患者本次入院后因PCI及維持性血液透析使用肝素鈉注射液，出現(xiàn)血小板減少時(shí)使用肝素鈉注射液的時(shí)間已超過(guò)10 d，患者血小板減少>50%且PLT最低值≥20×109·L-1，此外沒(méi)有臨床癥狀或體征表明發(fā)生了新的血栓事件，故患者4T's評(píng)分為3，4T's評(píng)分<4具有較高的陰性預(yù)測(cè)價(jià)值(97%～99%)[13]。血小板減少癥抗體檢測(cè)具有較高的陰性和較低的陽(yáng)性預(yù)測(cè)價(jià)值，且因條件限制，故未進(jìn)行檢測(cè)?；颊吆罄m(xù)因透析治療長(zhǎng)期暴露于肝素制劑，未再次誘發(fā)血小板減少癥，可基本排除肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥。此外，有個(gè)案報(bào)道阿司匹林可能會(huì)導(dǎo)致血小板減少，但發(fā)生率較低[14]。此次治療期間因考慮患者血栓風(fēng)險(xiǎn)較高，未停用阿司匹林，提示阿司匹林誘導(dǎo)的血小板減少癥的可能性更小。

③替格瑞洛。根據(jù)國(guó)家藥品不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)及Naranjo藥品不良反應(yīng)評(píng)估量表(評(píng)分為3分)，該患者血小板減少可能與替格瑞洛相關(guān)。停用替格瑞洛后，患者PLT快速改善和維持表明替格瑞洛是該患者血小板減少癥的最可能原因且符合藥物性血小板減少癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)[15]。但PLATO研究[16]及藥品說(shuō)明書(shū)均未提及替格瑞洛有導(dǎo)致血小板減少的不良反應(yīng)，既往發(fā)表的病例顯示血小板減少癥是與替格瑞洛相關(guān)的非常罕見(jiàn)的不良反應(yīng)，國(guó)內(nèi)外僅有3篇個(gè)案報(bào)道[17-19]。其中，侯微等[17]報(bào)道1例第2次PCI術(shù)后服用阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛約1個(gè)月后出現(xiàn)血小板減少，排除患者聯(lián)合使用的硫酸羥氯喹、阿司匹林，作者高度懷疑血小板減少由替格瑞洛誘導(dǎo)，停用替格瑞洛換用氯吡格雷治療后患者血小板逐漸上升，隨訪患者血小板未再減少。SIAO等[18]和KHAN等[19]分別報(bào)道了在PCI術(shù)后使用替格瑞洛約2周及PCI圍手術(shù)期使用負(fù)荷劑量替格瑞洛后出現(xiàn)血小板減少的病例，排除肝素鈉注射液誘導(dǎo)的HIT及阿司匹林導(dǎo)致的血小板減少，均考慮為替格瑞洛導(dǎo)致的孤立性血小板減少癥。本例患者既往無(wú)血小板減少病史，入院后使用美羅培南、利奈唑胺期間血小板減少不明顯，感染較前明顯好轉(zhuǎn)后，停用美羅培南及利奈唑胺，患者血小板卻開(kāi)始進(jìn)行性下降，因此抗感染藥物致血小板減少的可能性較小?；颊叱霈F(xiàn)血小板減少時(shí)4T's評(píng)分為3，且后續(xù)因血液透析長(zhǎng)期暴露于肝素制劑未再次誘發(fā)血小板減少癥，可基本排除。此外，患者住院期間及出院后均未停用阿司匹林，而2021年3月1日停用替格瑞洛后患者血小板逐漸上升至正常。故排除疾病因素、抗感染藥物、阿司匹林及肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥，本例患者血小板減少考慮為替格瑞洛相關(guān)的嚴(yán)重孤立性血小板減少癥。

目前發(fā)現(xiàn)噻吩吡啶類藥物氯吡格雷與血小板減少癥的發(fā)生存在相關(guān)性[20-22]，替格瑞洛不屬于噻吩吡啶家族，其誘導(dǎo)血小板減少的潛在機(jī)制尚不明確，但替格瑞洛作為可逆的二磷酸腺苷(ADP)P2Y12受體拮抗劑，受體與噻吩吡啶類藥物相同，其誘導(dǎo)血小板減少的機(jī)制是否與氯吡格雷相同有待進(jìn)一步研究。此外，既往發(fā)表的個(gè)案報(bào)道顯示，3例患者分別在使用替格瑞洛數(shù)小時(shí)內(nèi)、2周后及約1個(gè)月出現(xiàn)血小板減少[17-19]。本例患者使用替格瑞洛12 d后出現(xiàn)血小板減少，提示替格瑞洛誘導(dǎo)血小板減少的時(shí)間跨度較大，臨床在使用該藥的整個(gè)過(guò)程中均需關(guān)注患者出血情況，及時(shí)發(fā)現(xiàn)替格瑞洛誘導(dǎo)的血小板減少癥并進(jìn)行干預(yù)。藥物引起的血小板減少癥通常在停藥后1～2 d內(nèi)開(kāi)始恢復(fù)，大多在1周內(nèi)完全恢復(fù)正常[15]。本例患者在停用替格瑞洛后，未進(jìn)行輸注血小板等其他治療，停用3 d后，患者血小板顯著增加，停用約1周后血小板完全恢復(fù)正常，表明替格瑞洛誘導(dǎo)的嚴(yán)重血小板減少癥在停藥后可自行恢復(fù)且該患者血小板變化符合藥物性血小板減少癥的特征。

2.2替格瑞洛的替代治療方案 根據(jù)2017年歐洲ESC及2019年中國(guó)急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南[12，23]，對(duì)于直接進(jìn)行PCI且無(wú)禁忌證的急性ST段抬高型心肌梗死患者，均應(yīng)給予阿司匹林150～300 mg負(fù)荷劑量(I，B)，繼以予75～100 mg長(zhǎng)期維持治療(I，A)。同時(shí)在無(wú)相關(guān)禁忌(如高出血風(fēng)險(xiǎn))時(shí)，在直接PCI前(或最遲在PCI時(shí))推薦使用替格瑞洛(180 mg負(fù)荷劑量，90 mg，bid 維持)(I，A)。而對(duì)于替格瑞洛有禁忌時(shí)可選用氯吡格雷(I，A)[12]。該患者Crusade出血評(píng)分為60分，出血風(fēng)險(xiǎn)高。根據(jù)指南建議應(yīng)選擇阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷抗血小板治療，但因考慮患者為急性ST段抬高型心肌梗死(下壁+廣泛前壁)且冠脈造影顯示冠狀動(dòng)脈左前降支及右冠狀動(dòng)脈多處血栓性狹窄，共植入藥物洗脫支架5枚，栓塞風(fēng)險(xiǎn)較高，故在密切監(jiān)測(cè)患者出血情況下給予阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛抗血小板治療。治療12 d后，患者PLT<100×109·L-1，且進(jìn)行性減少。根據(jù)2017年歐洲急性冠脈綜合征合并血小板減少抗血小板治療處理意見(jiàn)[24]，對(duì)于高出血風(fēng)險(xiǎn)患者應(yīng)避免使用替格瑞洛，且當(dāng)PLT<50×109·L-1，應(yīng)考慮停用所有抗血小板藥物。但考慮該方案未根據(jù)患者是否植入支架來(lái)評(píng)估抗血小板方案，且本例患者為血栓栓塞高危人群，臨床藥師權(quán)衡患者風(fēng)險(xiǎn)/獲益比后，建議停用替格瑞洛，改為阿司匹林與氯吡格雷的雙聯(lián)抗血小板治療。停用替格瑞洛后，患者PLT在短期內(nèi)恢復(fù)且維持在正常水平，未發(fā)生血栓及出血不良事件。

血小板減少是替格瑞洛較罕見(jiàn)但嚴(yán)重的不良反應(yīng)，在PCI術(shù)后血小板減少癥的鑒別診斷中應(yīng)予以考慮。臨床藥師對(duì)服用替格瑞洛的患者進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)時(shí)需密切關(guān)注患者用藥后是否有牙齦出血、皮膚黏膜瘀斑等出血跡象，同時(shí)加強(qiáng)對(duì)血常規(guī)等相關(guān)指標(biāo)的監(jiān)測(cè)。發(fā)生嚴(yán)重血小板減少時(shí)應(yīng)及時(shí)停藥，并積極協(xié)助醫(yī)生進(jìn)行治療方案的調(diào)整，避免嚴(yán)重不良事件的發(fā)生。