慢性偏頭痛的病理生理機制研究現(xiàn)狀及針刺潛在作用機制探討

喻 珮 劉 璐 趙洛鵬 徐曉白 王 鵬 李 彬

(1 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院針灸中心，針灸神經(jīng)調(diào)控北京市重點實驗室，北京，100010； 2 北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京，100029)

慢性偏頭痛是一類反復(fù)發(fā)作的，由遺傳和環(huán)境因素共同影響的腦部功能障礙性疾病，通常由偏頭痛進展而來，表現(xiàn)為每月頭痛超過15 d，持續(xù)3個月及以上。主要特征為單側(cè)或雙側(cè)交替發(fā)作、中重度、搏動性頭痛以及勞累后加重為主，通常持續(xù)4～72 h，同時可能伴隨畏光、畏聲、惡心、嘔吐等[1]。慢性偏頭痛在普通人群中的發(fā)病率為1%～2%[2-4]，然而在偏頭痛患者中，慢性偏頭痛發(fā)病率則高達8%，并且隨著年齡的增長，慢性偏頭痛患者比例逐步攀升[3]?，F(xiàn)在慢性偏頭痛已成為嚴重損害患者社會功能和生命質(zhì)量的神經(jīng)內(nèi)科常見病，與發(fā)作性偏頭痛比較，慢性偏頭痛患者更容易存在心理共病，其抑郁、焦慮和其他慢性疼痛的患病率高出2倍[5]，給患者家庭和社會造成了極大的負面影響。

慢性偏頭痛的病理生理機制目前尚不完全清楚，專家學(xué)者根據(jù)探討研究提出了多種學(xué)說，當(dāng)前非典型疼痛處理、中樞致敏、皮質(zhì)高興奮性和大腦可塑性改變受到廣泛關(guān)注。本文從以上幾個方面對慢性偏頭痛的病理生理機制進行綜述，并從針刺療法的角度探討針刺干預(yù)慢性偏頭痛的潛在作用機制，以期對臨床治療產(chǎn)生積極指導(dǎo)作用。

1 非典型疼痛處理

慢性偏頭痛患者的大腦疼痛調(diào)節(jié)通路呈現(xiàn)出非典型疼痛處理模式。在大腦的疼痛調(diào)節(jié)通路中，腦干占據(jù)了重要的樞紐地位，可對疼痛信號進行處理并上傳至丘腦與皮質(zhì)，同時也在下行疼痛抑制通路中發(fā)揮著重要作用。其中，中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)(Periaqueductal Gray Matter，PAG)尤其受到大多數(shù)學(xué)者的關(guān)注[6]。PAG接收來自額葉皮質(zhì)、下丘腦和其他脊髓上結(jié)構(gòu)的疼痛信息輸入，是下行疼痛調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)的中心，可通過將疼痛信息直接投射到脊髓和脊髓背角來抑制或促進疼痛信息的傳遞[7]。有研究顯示，在偏頭痛發(fā)作頻繁時，PAG周圍神經(jīng)元被反復(fù)激活，降鈣素基因相關(guān)肽(Calcitonin Gene-related Peptide，CGRP)等炎癥介質(zhì)過度表達[8]，對PAG周圍神經(jīng)元造成持續(xù)性損害致其功能紊亂，從而使得下行疼痛抑制通路的作用減弱，頭痛敏感性提高。

從功能連接方面來看，疼痛誘導(dǎo)下行抑制通路中腦干區(qū)域的功能激活與連接也呈現(xiàn)為非典型[9-10]，其對疼痛的抑制呈現(xiàn)普遍降低的趨勢[11]。研究證據(jù)表明在偏頭痛患者大腦中，其他疼痛處理區(qū)域，例如參與感覺辨別、情感和認知疼痛處理的區(qū)域，也呈現(xiàn)出非典型的結(jié)構(gòu)和功能[12-15]，并且這些異常的程度與頭痛頻率的增加正相關(guān)。神經(jīng)影像學(xué)研究也發(fā)現(xiàn)，在慢性偏頭痛患者的疼痛處理腦區(qū)也呈現(xiàn)出非典型結(jié)構(gòu)[16-18]，提示這些可能是偏頭痛慢性化過程中的潛在生物標(biāo)記。靜息態(tài)功能磁共振成像結(jié)果顯示，隨著頭痛頻率的增加，偏頭痛患者PAG與傷害感受和體感處理通路內(nèi)的多個腦區(qū)之間的連接性增強，而與疼痛調(diào)節(jié)區(qū)域諸如前額葉皮質(zhì)、前扣帶回和杏仁核之間的連接強度更弱[19]。

目前被用于偏頭痛相關(guān)研究的大腦區(qū)域主要集中在顳極、前扣帶皮質(zhì)、上顳葉、內(nèi)嗅皮層、內(nèi)側(cè)眶額回和三角部，這些部位已被證明與疼痛處理有關(guān)，尤其是顳極和前扣帶皮質(zhì)經(jīng)常被認定為偏頭痛中具有非典型結(jié)構(gòu)和功能的區(qū)域。顳極是綜合視覺、聽覺、嗅覺和體感刺激等多感覺的區(qū)域[20-21]，神經(jīng)影像學(xué)顯示慢性偏頭痛患者的顳極與健康對照者比較需要更大的誘導(dǎo)激活量，并且具有非典型的靜息狀態(tài)功能連接性和非典型結(jié)構(gòu)[22]，進一步說明其大腦對疼痛刺激呈現(xiàn)出非典型處理模式。

2 中樞致敏

中樞致敏是偏頭痛慢性化進程中的概念，最早在Nature上提出，指由反復(fù)的傷害性輸入(反復(fù)神經(jīng)損傷、炎癥或疼痛刺激等)所觸發(fā)的中樞傷害性通路中神經(jīng)元興奮性延長，主要表現(xiàn)為三叉神經(jīng)脊束核的興奮性增高、閾值降低[23-24]。長期以來，中樞致敏一直被認為是慢性疼痛的一種病理生理學(xué)特征和過程。中樞敏化的機制包括了突觸可塑性、興奮性和抑制性神經(jīng)遞質(zhì)(谷氨酸/γ-氨基丁酸)之間的不平衡，以及單胺類神經(jīng)遞質(zhì)(5-羥色胺、去甲腎上腺素和多巴胺)的紊亂，其病理生理過程表現(xiàn)為腦膜傷害性感受器重復(fù)激活，導(dǎo)致三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)一級(三叉神經(jīng)節(jié))—二級(三叉神經(jīng)頸復(fù)合體)—三級(丘腦)的逐級激活，以及下行痛覺調(diào)控系統(tǒng)的失衡[25]。

中樞致敏主要體現(xiàn)在皮膚痛覺超敏。皮膚痛覺超敏是一種作用在皮膚上的無痛刺激所引起的過度疼痛癥狀，例如在正常輕觸皮膚、衣領(lǐng)或領(lǐng)帶摩擦、刮胡子、梳頭發(fā)等非疼痛刺激下感受到疼痛，通常被認為是三叉神經(jīng)敏化的結(jié)果，是偏頭痛進展的危險因素之一，而慢性偏頭痛患者大多存在皮膚痛覺超敏現(xiàn)象[26-27]。在偏頭痛發(fā)作期，患者在三叉神經(jīng)支配區(qū)域以及三叉神經(jīng)分布之外出現(xiàn)皮膚痛覺過敏，主要體現(xiàn)在對熱刺激和機械刺激的疼痛閾值降低[28]，發(fā)作間期，即使沒有明顯的皮膚異常性疼痛，患者對冷或熱刺激更為敏感。對于發(fā)作間期疼痛閾值也降低的偏頭痛患者，研究者預(yù)計其更容易敏化發(fā)展為慢性偏頭痛[29]。

反復(fù)的神經(jīng)源性炎癥也可能導(dǎo)致中樞致敏。在偏頭痛發(fā)作過程中可產(chǎn)生多種炎癥介質(zhì)，如CGRP、5-羥色胺、組胺、前列腺素E等，這類炎癥介質(zhì)可使谷氨酸的興奮性氨基酸受體激活，并介導(dǎo)細胞毒性反應(yīng)。高頻發(fā)作的偏頭痛也會加速三叉神經(jīng)系統(tǒng)致敏，導(dǎo)致其激活閾值降低，使得偏頭痛發(fā)作更頻繁，乃至轉(zhuǎn)化為慢性偏頭痛[30]。急性藥物過度依賴也可導(dǎo)致中樞致敏，例如阿片類藥物可通過激活神經(jīng)膠質(zhì)細胞，促進炎癥介質(zhì)的釋放以及興奮性神經(jīng)遞質(zhì)活性的增加，從而誘導(dǎo)中樞致敏[31]。然而在急性頭痛發(fā)作時止痛緩解不足，從而導(dǎo)致藥物過量攝入也是促使偏頭痛慢性化的原因之一[8]。有研究報道，曲坦類止痛藥的長期使用可能導(dǎo)致5-羥色胺能受體的表達下調(diào)以及中樞抑制途徑的改變，從而引發(fā)中樞致敏，致使慢性化頭痛[32]。

3 皮質(zhì)高興奮性

隨著近代電生理技術(shù)和神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，慢性偏頭痛的研究逐漸關(guān)注患者大腦結(jié)構(gòu)功能的改變，尤其是枕葉皮質(zhì)的持續(xù)高興奮性，可能導(dǎo)致偏頭痛向慢性偏頭痛轉(zhuǎn)化[6,33-34]。對慢性偏頭痛患者的經(jīng)顱磁刺激研究表明，慢性偏頭痛患者的視覺皮質(zhì)抑制較偶發(fā)性偏頭痛組及健康對照組均降低，提示慢性偏頭痛患者的視覺皮質(zhì)普遍存在高興奮性[35]。另一項根據(jù)視覺誘發(fā)電位評估的研究結(jié)果顯示，在偏頭痛發(fā)作間期，患者的視覺皮質(zhì)持續(xù)存在興奮模式，類似于偏頭痛發(fā)作[36]。由于無先兆偏頭痛患者在偏頭痛發(fā)作間期，大腦皮質(zhì)功能主要表現(xiàn)為適應(yīng)性缺損，興奮性與易感性增強，而在頭痛期則呈現(xiàn)適應(yīng)性改變。而慢性偏頭痛患者在發(fā)作間期也呈興奮性與易感性增強，與無先兆性偏頭痛患者類似，于是有學(xué)者推測可能慢性偏頭痛在發(fā)作間期表現(xiàn)出的視覺皮質(zhì)的興奮性增強，與腦干區(qū)的皮質(zhì)下疼痛抑制通路的異常相關(guān)[23]。

另一部分學(xué)者提出，偏頭痛患者大腦皮質(zhì)興奮性異常的原因可能是由于丘腦廣泛微觀結(jié)構(gòu)改變所導(dǎo)致，這些變化涉及與邊緣系統(tǒng)緊密連接的丘腦核體積減小[37-38]。對慢性偏頭痛兒童采用了腦磁圖定量分析的研究結(jié)果顯示，與健康對照組比較，慢性偏頭痛兒童低頻運動誘發(fā)磁場的潛伏期明顯延長，與偶發(fā)性偏頭痛兒童比較，慢性偏頭痛兒童的同側(cè)感覺運動皮質(zhì)、輔助運動區(qū)、枕區(qū)和深部腦區(qū)激活明顯較高，證明了慢性偏頭痛患者的皮質(zhì)興奮性更高[39]。

綜上所述，慢性偏頭痛患者的大腦皮質(zhì)普遍被認為存在興奮性異常，但這屬于慢性偏頭痛的驅(qū)動因素，還是偏頭痛慢性化所導(dǎo)致的結(jié)果，或是二者相互作用導(dǎo)致的非良性循環(huán)，仍需進一步研究。

4 大腦可塑性改變

慢性偏頭痛的進展與大腦結(jié)構(gòu)異常密切相關(guān)，頻繁的偏頭痛發(fā)作可能會導(dǎo)致大腦可塑性異常，從而出現(xiàn)廣泛的大腦結(jié)構(gòu)改變。Coppola等[40]發(fā)現(xiàn)在偏頭痛發(fā)作間期，無先兆性偏頭痛患者右側(cè)頂下小葉、右顳下回、右顳上回和左顳極的灰質(zhì)密度顯著降低，然而在頭痛發(fā)作時，左顳極和雙側(cè)島葉內(nèi)的灰質(zhì)密度卻表現(xiàn)為增加，因此提出發(fā)作期和發(fā)作間期之間的形態(tài)學(xué)差異是由于大腦結(jié)構(gòu)可塑性異常所導(dǎo)致。此外，依據(jù)腦磁共振成像對偏頭痛患者大腦結(jié)構(gòu)的測定結(jié)果顯示，根據(jù)其大腦結(jié)構(gòu)差異可以準(zhǔn)確區(qū)分慢性偏頭痛與健康對照者[41]。

從整體腦結(jié)構(gòu)方面來看，大腦皮質(zhì)部分區(qū)域灰質(zhì)密度的改變以及鐵穩(wěn)態(tài)的失衡可能與偏頭痛慢性化密切相關(guān)[42]?，F(xiàn)有研究結(jié)果顯示，在慢性偏頭痛進程中，可能伴隨著部分皮質(zhì)區(qū)域灰質(zhì)密度的改變，一項對比慢性偏頭痛、頻發(fā)性偏頭痛與健康對照者PAG灰質(zhì)體積的比較結(jié)果顯示，慢性偏頭痛與頻發(fā)性偏頭痛患者的PAG體積均大于健康對照組，提示PAG灰質(zhì)體積可能成為偏頭痛診斷和評估的影像生物標(biāo)志物[43]。前扣帶皮質(zhì)(Anterior Cingulate Cortex，ACC)也被認為與疼痛間接導(dǎo)致的情感維度相關(guān)，當(dāng)前證據(jù)也支持其在脊髓傷害感受下行調(diào)節(jié)中的作用，而與頻發(fā)性偏頭痛患者比較，慢性偏頭痛患者的雙側(cè)ACC、左側(cè)杏仁核和雙側(cè)島葉的局部灰質(zhì)體積減小[42]，提示頭痛頻率可能與ACC體積的改變存在一定相關(guān)性。此外，大腦皮質(zhì)的鐵穩(wěn)態(tài)失衡也可能導(dǎo)致偏頭痛的慢性化進展。影像學(xué)研究表明，慢性偏頭痛患者較偶發(fā)性偏頭痛患者PAG周圍鐵沉積更明顯，而鐵沉積導(dǎo)致了PAG周圍更多自由基的產(chǎn)生，影響了線粒體正常功能，從而導(dǎo)致神經(jīng)元變性、凋亡或壞死，進一步加重下行疼痛抑制通路的功能障礙，致使偏頭痛發(fā)作更頻繁[44]。

5 其他潛在機制

神經(jīng)源性炎癥在偏頭痛的發(fā)生與發(fā)展中起到了至關(guān)重要的作用，這在偏頭痛研究領(lǐng)域已獲得廣泛認可，而長期的神經(jīng)源性炎癥是否與偏頭痛的慢性化機制相關(guān)，則是需要進一步探索的問題。當(dāng)前有研究對這類問題進行過探討，提出炎癥反應(yīng)至少可以促使外周致敏，可能也導(dǎo)致了中樞敏化的發(fā)展[45]。研究者利用完全弗氏佐劑對硬腦膜進行化學(xué)刺激，以測試在硬腦膜表面的化學(xué)刺激是否會導(dǎo)致三叉神經(jīng)節(jié)的長期激活，作為偏頭痛慢性化和中樞敏化的模型[46-47]，研究結(jié)果表明持續(xù)的炎癥反應(yīng)確實可以長期激活三叉神經(jīng)節(jié)，可能是偏頭痛慢性化和中樞敏化的促進因素。

在三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)的神經(jīng)源性炎癥中，CGRP發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。研究表明，與健康對照者比較，偏頭痛患者發(fā)作間期血漿CGRP濃度明顯升高，而慢性偏頭痛患者中血漿CGRP濃度也明顯高于發(fā)作性偏頭痛患者[48]。臨床常用的慢性偏頭痛預(yù)防性藥物如CGRP受體拮抗劑，可有效阻斷及預(yù)防偏頭痛發(fā)作以及對丘腦的調(diào)節(jié)，也證實了神經(jīng)源性炎癥在偏頭痛慢性化中的作用[49]。動物研究表明，CGRP的持續(xù)釋放也可能導(dǎo)致外周致敏，其作用機制可能是通過促使神經(jīng)末梢釋放炎癥介質(zhì)例如緩激肽、前列腺素等[50]。5-羥色胺長期以來也一直與偏頭痛的病理生理學(xué)相關(guān)。5-羥色胺主要從腦干釋放，在外周通過5-羥色胺1B和5-羥色胺1D受體發(fā)揮收縮血管和抗炎作用，這也是曲坦類藥物的治療靶點[51]。Loder[50]教授研究團隊還發(fā)現(xiàn)，通過硬腦膜炎癥湯給藥可以直接激活三叉神經(jīng)血管神經(jīng)元，從而表現(xiàn)出對頭部及軀干的疼痛刺激敏感性增強，提示了反復(fù)的神經(jīng)源性炎癥可能造成中樞對外周疼痛刺激的過度敏感。

6 針刺療法的潛在作用機制

針刺作為傳統(tǒng)中醫(yī)藥非藥物療法，其對于頭痛的臨床療效已逐漸獲得國內(nèi)外認可，被各大臨床指南所推薦，且在慢性偏頭痛領(lǐng)域的臨床應(yīng)用也愈加廣泛。針刺不僅對頭痛急性期具有良好的鎮(zhèn)痛作用，還可有效預(yù)防其復(fù)發(fā)和慢性化進程，通過多靶點、多途徑對頭痛進行良性干預(yù)調(diào)節(jié)[52]。但現(xiàn)有針刺治療慢性偏頭痛的機制研究仍十分有限，本文基于慢性偏頭痛的病理生理機制以及臨床防治偏頭痛慢性化進程的相關(guān)研究，對針刺干預(yù)慢性偏頭痛的潛在作用機制進行探討。

針刺可能通過調(diào)節(jié)偏頭痛患者的腦區(qū)功能連接及大腦下行疼痛調(diào)節(jié)通路，從而延緩其進展為慢性偏頭痛。臨床影像學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，針刺可通過調(diào)節(jié)部分偏頭痛患者的下行疼痛處理系統(tǒng)、疼痛-情緒處理機制、默認模式網(wǎng)絡(luò)和認知-疼痛處理等，從而對其大腦可塑性進行良性調(diào)節(jié)，以延緩偏頭痛進展為慢性偏頭痛的進程[53]。研究顯示，偏頭痛患者的右額頂葉網(wǎng)絡(luò)和雙側(cè)前楔葉之間的功能連接與健康對照者比較降低，在針刺干預(yù)后其雙側(cè)前扣帶回頭端皮質(zhì)、前額葉內(nèi)側(cè)皮質(zhì)等腦區(qū)與右側(cè)前楔葉之間的功能連接明顯增加，并且這種改變與頭痛強度的緩解相關(guān)，顯示了針刺干預(yù)對于腦區(qū)功能連接的良性調(diào)節(jié)作用[54]?；A(chǔ)研究結(jié)果也表明，經(jīng)電針針刺后偏頭痛大鼠在PAG、中縫大核和三叉神經(jīng)核尾核中異常增高的5-羥色胺受體均可較前顯著降低[55]，而5-羥色胺是偏頭痛下行疼痛調(diào)節(jié)通路中的重要神經(jīng)遞質(zhì)，電針通過對5-羥色胺表達的調(diào)節(jié)顯示了其對于大腦下行疼痛調(diào)節(jié)通路可塑性調(diào)節(jié)過程中的潛在神經(jīng)生化機制。

針刺可抑制神經(jīng)源性炎癥以抵御中樞致敏，從而可有效抑制偏頭痛慢性化。在偏頭痛發(fā)展為慢性偏頭痛的進程中，反復(fù)的神經(jīng)源性炎癥以及中樞致敏起到了重要推動作用?；A(chǔ)研究顯示，針刺可降低偏頭痛大鼠外周血及三叉神經(jīng)節(jié)中的CGRP含量，以及包括白細胞介素-1β和腫瘤壞死因子-α在內(nèi)的炎癥介質(zhì)水平以抑制神經(jīng)源性炎癥，有效緩解頭痛[56-57]。臨床研究還發(fā)現(xiàn)針灸可通過選擇性抑制和激活內(nèi)源性阿片類物質(zhì)及5-羥色胺，增強下行抑制效應(yīng)，調(diào)節(jié)疼痛感知，同時降低血管活性神經(jīng)遞質(zhì)和炎癥介質(zhì)的水平，以防止中樞致敏[55,58]。

當(dāng)前直接探討針刺干預(yù)慢性偏頭痛作用機制的相關(guān)文獻仍較為缺乏，但臨床諸多研究顯示，針刺可顯著降低偏頭痛患者每月頭痛天數(shù)，從而有效預(yù)防偏頭痛的復(fù)發(fā)，延緩其慢性化進程。從針刺預(yù)防偏頭痛慢性化進展的相關(guān)機制研究來看，主要集中于針刺干預(yù)對偏頭痛患者大腦可塑性的調(diào)節(jié)，涉及通過影像研究對腦區(qū)間功能連接的良性調(diào)節(jié)，對大腦疼痛調(diào)節(jié)通路中重要神經(jīng)遞質(zhì)的調(diào)節(jié)，以及通過抑制神經(jīng)源性炎癥探討其對中樞致敏的有效預(yù)防。隨著慢性偏頭痛研究的深入，針刺干預(yù)慢性偏頭痛的潛在機制也應(yīng)當(dāng)受到重視，在未來相關(guān)研究設(shè)計中可針對慢性偏頭痛的針刺治療作用機制設(shè)計相關(guān)研究，以逐步拓展針刺干預(yù)慢性偏頭痛的研究領(lǐng)域。

7 小結(jié)

偏頭痛與慢性偏頭痛之間轉(zhuǎn)化的病理生理過程是動態(tài)的，可能從發(fā)作性偏頭痛進展為慢性偏頭痛，也可能從慢性偏頭痛逆轉(zhuǎn)為發(fā)作性偏頭痛，但目前對于這種慢性化轉(zhuǎn)化機制尚未得到充分闡釋。當(dāng)前涉及的病理生理機制主要包括非典型疼痛處理、中樞致敏、皮質(zhì)高興奮性和大腦可塑性改變，其中長期的神經(jīng)源性炎癥也可能與慢性偏頭痛的進展密切相關(guān)。其中頭痛屬于針刺的良好適應(yīng)證，在臨床療效、依從性、安全性等方面具有獨特優(yōu)勢，而針刺可能通過調(diào)節(jié)偏頭痛患者的腦區(qū)功能連接、疼痛調(diào)節(jié)通路、抑制神經(jīng)源性炎癥預(yù)防中樞致敏來延緩偏頭痛的慢性化進程。針對偏頭痛與慢性偏頭痛轉(zhuǎn)化的病理生理機制，以及針刺干預(yù)慢性偏頭痛潛在機制的進一步研究，可能為臨床更好理解慢性偏頭痛的發(fā)生與發(fā)展提供理論基礎(chǔ)，并對慢性偏頭痛患者的個體化治療提供重要的輔助作用。

利益聲明：所有作者聲明不存在利益沖突。