準分子激光斑塊消蝕術聯合藥物涂層球囊治療股腘動脈支架內再狹窄研究進展

王 輝， 蘇志向， 谷涌泉

股腘動脈支架內再狹窄（femoropopliteal in-stent restenosis，FP-ISR）通常指支架植入術后影像學檢查發(fā)現血管內徑再次狹窄≥50%， 或超聲檢查發(fā)現靶病變部位（支架近端及遠段邊緣5 mm 內）收縮期峰值流速比≥2.5。近年來血管腔內治療成為支架內再狹窄首選，但仍存在諸多問題：常規(guī)經皮腔內血管成形術（PTA）后再狹窄風險高，藥物洗脫支架（drugeluting stent，DES）應用有一定療效，但需將額外材料引入股淺動脈；藥物涂層球囊（drug coated balloon，DCB）血管成形術治療Tosaka Ⅰ型再狹窄病變雖有效，但對復雜病變缺乏長期耐受性，因此在較為復雜的FP-ISR 病變（Tosaka Ⅱ～Ⅲ型）治療中血管腔內減容才是關鍵所在［1］。 目前常用的腔內減容技術包括定向斑塊旋切術（directional atherectomy，DA）、準分子激光斑塊消蝕術（excimer laser atherectomy，ELA）、血栓抽吸等，而ELA 是治療FP-ISR 首選方法。 本文就ELA 聯合DCB 治療FP-ISR 研究進展作一簡要綜述。

1 FP-ISR

由于PTA 對股腘動脈病變療效不佳，常采用支架植入術，但股腘動脈支架植入術后患者正常活動時產生的彎曲、扭轉或壓縮等機械力，常刺激支架內內膜增生導致FP-ISR， 因此FP-ISR 發(fā)生有其獨特的力學和生物學特點。 常見機制有：①血管彈性回縮；②內膜增生；③在狹窄基礎上常伴有血栓形成［2］。 Tosaka 等［3］根據FP-ISR 影像學特點，通過回顧性分析133 例FP-ISR 病例總結出相關分類方法：Ⅰ級，局限性狹窄（長度≤50 mm）；Ⅱ級：彌漫性狹窄（長度＞50 mm）；Ⅲ級，完全閉塞。

目前國際上針對FP-ISR 常用的腔內治療方法有常規(guī)PTA、DES、切割球囊、ELA 等［4］。常規(guī)PTA 術后復發(fā)性再狹窄風險高，特別是對于長段病變。DES藥物覆蓋范圍有限、支架斷裂等問題限制其效用及成本效益，且支架再狹窄的主要問題是平滑肌細胞遷移和增殖， 額外的金屬還會進一步縮減管腔直徑［5］。Dick 等［6］隨機納入40 例病變?yōu)椋?0±68） mm 的FPISR 患者，排除1 例失隨訪，隨機分為常規(guī)PTA 組（22 例）和切割球囊組（17 例），結果切割球囊并未顯示出優(yōu)越性，隨訪6 個月PTA 組、切割球囊組再狹窄發(fā)生率分別為65%（11/17，95%CI：42～88）、73%（16/22，95%CI：54～92）。然而Schmidt 等［7］報道1 項ELA 治療FP-ISR 多中心前瞻性注冊研究，結果顯示術后6 個月、12 個月患者免于靶病變血運重建（target lesion revascularization，TLR）比率分別為87.8%、64.4%，一期通暢率分別為64.1%、37.8%。 這表明ELA 與其他治療方法相比具有良好的安全性和有效性。

2 ELA 治療

目前常用于ELA 激光源是氯化氙準分子激光器，其可脈沖式發(fā)射出308 nm 波長準分子激光，通過導管內交織的光纖傳遞； 激光輻射包括光熱能、光化學能和聲機械能等3 種作用機制；輻射產生的激光大部分被含染色體組織，如血紅蛋白、蛋白質和膽固醇吸收，從而導致動脈粥樣硬化斑塊內分子鍵斷裂、原子電離而發(fā)生激光消蝕，碎化成直徑＜25 μm 微顆粒、二氧化碳和水，直接進入人體血液，并通過腎臟或呼吸排出體外，因此可安全消蝕溶解血管內血栓和斑塊。 此外，脈沖式準分子激光器為“冷激光器”，可通過準確消蝕組織避免連續(xù)激光熱損傷導致的血栓形成和血管損傷，相對減少圍手術期并發(fā)癥，提高手術安全性［8-10］。

Bosiers 等［11］于2005 年報道對嚴重肢體缺血患者試用ELA 技術治療，結果顯示患者6 個月保肢率高達90.5%，且有86%患者免于嚴重肢體缺血，表明ELA 治療下肢狹窄/閉塞病變安全有效。Dippel 等［12］報道1 項多中心前瞻性隨機對照試驗研究（EXCITE ISR），將250 例FP-ISR 患者隨機分為ELA+PTA 組［n=169，病變長度為（19.6±12.0） cm，30.5%患者為完全閉塞］和PTA 組［n=81，病變長度為（19.3±11.9）cm，36.8%患者為完全閉塞］， 結果顯示ELA+PTA 組與PTA 組相比手術成功率更高（93.5%比82.7%，P=0.01），手術并發(fā)癥明顯減少；ELA+PTA 組、PTA 組術后6 個月免于TLR 比例分別為73.5%、51.8%（P＜0.05），ELA+PTA 組TLR 相關風險降低52%（HR=0.48，95%CI=0.31～0.74）；30 d 主要不良事件發(fā)生率分別為5.8%、20.5%（P＜0.01）， 可見ELA 治療FP-ISR病變的有效性。

ELA 與傳統(tǒng)PTA 相比有以下優(yōu)點：①更容易通過慢性和鈣化閉塞病變［9，11，13-16］，相對支架植入等技術可更好地達到腔內減容目的，獲得更可觀的管腔通暢率；②手術安全性相較于標準PTA 較高，穿孔率（僅2.2%）較罕見［17-18］；③對于嚴重肢體缺血、需截肢患者具有積極作用［11］；④對FP-ISR 患者具有良好的中遠期療效［19］。 ELA 主要不足：①目前的激光導管不能在閉塞處形成足夠寬的通道，仍需要輔助球囊擴張［20-21］；②費用成本較高［14］。 為彌補ELA 不能獲得可觀管徑的缺陷，ELA+DCB 便成為最佳的選擇。

3 DCB 治療

DCB 主要利用載體物質將藥物固定在球囊表面，在轉移至靶病灶并膨脹球囊時藥物附載于動脈壁。 DCB 包覆藥物包括紫杉醇、佐他莫司和西羅莫司等，紫杉醇已成為公認的理想活性藥物，可與微管不可逆轉地結合，抑制細胞分裂，從而阻止新生內膜增殖和由此產生的再狹窄［22-25］。

許多學者就DCB 治療FP-ISR 進行研究， 探討其療效、安全性及可持續(xù)性。 Tepe 等［26］報道1 項前瞻性多中心研究，按1∶1 隨機納入88 例FP-ISR 患者，對比DCB 與普通球囊血管成形術（plain old balloon angioplasty，POBA）治療差異性，結果顯示術后6 個月DCB 組遠期管腔丟失（late lumen loss，LLL）顯著低于POBA 組（P＜0.01），術后12 個月TLR 比率顯著低于POBA 組（14%比49%，P=0.01），驗證了DCB與POBA 相比治療FP-ISR 的安全性和有效性。 也有文獻報道DCB 治療FP-ISR 患者同樣安全有效，且近中期療效明顯優(yōu)于POBA［27-28］。

DEBATE-ISR 研究納入88 例FP-ISR 患者，其中44 例接受POBA 治療，44 例接受DCB 治療，DCB 組、POBA 組病變長度相似，分別為（132±86）mm、（137±82） mm，不同Tosaka 分型病變嚴重程度差異無統(tǒng)計學意義； 隨訪結果顯示， 術后1 年DCB 組、POBA 組再狹窄發(fā)生率分別為19.5%（8/41）、71.8%（28/39）（P＜0.01），DCB 組13.6%（6/44）癥狀性復發(fā)性再狹窄接受TLR 治療，POBA 組31.0%（13/42）接受重復干預（P=0.045）；術后3 年DCB 與POBA 間療 效 差 異 逐 漸 縮 ?。?9］。 進 一 步 證 實DCB 相 較 于POBA 在FP-ISR 治療中的優(yōu)勢，但遠期療效有待進一步研究。

4 ELA 聯合DCB 治療

臨床上無論是單純機械性擴張靶病變管徑，還是藥物輔助抑制血管內皮增殖，術后FP-ISR 需再次手術干預比率均不樂觀， 這使得ELA 聯合DCB 成為一種積極探索的治療術式。 Kokkinidis 等［30］2018年回顧性分析雙中心采用ELA 聯合DCB 和ELA聯合POBA 治療FP-ISR 患者，其中ELA+DCB 組62例年齡為（68.5±10.0）歲，ELA+POBA 組50 例年齡為（72.5±10.8）歲，兩組病灶平均長度為247 mm，總體手術成功率為98%，差異均無統(tǒng)計學意義；相對于ELA+POBA 組，ELA+DCB 組補救性支架植入率較低（31.7%比58.0%，P=0.006），1 年免于TLR 比率（72.5%比50.5%，P=0.043）、未閉塞比率（86.7%比56.9%，P=0.003）均較高，且在ELA+DCB 組TosakaⅢ型患者中，免于TLR 比率（87.1%對57.1%，P=0.028）較高； 通過多變量分析證實，ELA+DCB 組再閉塞風險降低（HR=0.08，95%CI=0.17～0.38，P=0.002）。 此研究表明，ELA 聯合DCB 治療復雜的FP-ISR 病變，可顯著降低1 年TLR 比率和再閉塞發(fā)生率， 從而證明ELA 聯合DCB 改善復雜的FP-ISR 患者預后的有效性。 谷涌泉等［31］、李楊等［32］也率先在國內報道應用ELA 聯合DCB 治療FP-ISR，并取得良好的臨床效果。

ELA 聯合DCB 治療FP-ISR 的獲益機制可能是多因素的。 ELA 可使閉塞支架內的新內膜組織疏松， 有助于防止球囊血管成形術后新內膜組織回彈。 許多再狹窄病變呈不均勻性，并含有明顯血栓，ELA 可有效地汽化這些血栓［17，33］。ELA 可重塑斑塊，產生內皮微孔，使DCB 所攜藥物在微孔處更容易穿透新生內膜組織，而且每次脈沖產生的動能和激光誘導的壓力波也可重塑斑塊，否則可在隨后用DCB擴血管時限制支架擴張。 因此，ELA 聯合DCB 具有良好的協(xié)同作用機制，成為FP-ISR 治療優(yōu)勢術式。

為防止ELA 相關并發(fā)癥，需要注意：①由于手術操作者不能精確控制消蝕深度或對比劑存在時使用激光會增加能量吸收，血流限制性夾層或動脈穿孔風險較高［34］；②動脈鈣化斑塊消蝕越成功，遠端動脈栓塞發(fā)生率越高；③導引鋼絲可能會使血管發(fā)生痙攣。

5 結語

ELA 聯合DCB 治療FP-ISR 的安全性和有效性是肯定的。該技術既可彌補ELA 術后再通血管不能獲得足夠管腔問題，也可通過DCB 藥物作用抑制再狹窄內皮增生；此外，ELA 使血管腔面變得平滑，熱作用所致血管平滑肌細胞和膠原細胞變化可改變血管壁順應性，從而彌補球囊擴張后血管壁和支架彈性回縮的缺陷。 ELA 聯合DCB 治療FP-ISR 技術雖已得到認可，但并發(fā)癥發(fā)生率、不能獲得更可觀的管徑及費用較高等問題仍有待解決。