準(zhǔn)分子激光斑塊消蝕術(shù)聯(lián)合藥物涂層球囊治療股腘動(dòng)脈支架內(nèi)再狹窄研究進(jìn)展

王 輝， 蘇志向， 谷涌泉

股腘動(dòng)脈支架內(nèi)再狹窄（femoropopliteal in-stent restenosis，F(xiàn)P-ISR）通常指支架植入術(shù)后影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)徑再次狹窄≥50%， 或超聲檢查發(fā)現(xiàn)靶病變部位（支架近端及遠(yuǎn)段邊緣5 mm 內(nèi)）收縮期峰值流速比≥2.5。近年來血管腔內(nèi)治療成為支架內(nèi)再狹窄首選，但仍存在諸多問題：常規(guī)經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)（PTA）后再狹窄風(fēng)險(xiǎn)高，藥物洗脫支架（drugeluting stent，DES）應(yīng)用有一定療效，但需將額外材料引入股淺動(dòng)脈；藥物涂層球囊（drug coated balloon，DCB）血管成形術(shù)治療Tosaka Ⅰ型再狹窄病變雖有效，但對(duì)復(fù)雜病變?nèi)狈﹂L期耐受性，因此在較為復(fù)雜的FP-ISR 病變（Tosaka Ⅱ～Ⅲ型）治療中血管腔內(nèi)減容才是關(guān)鍵所在［1］。 目前常用的腔內(nèi)減容技術(shù)包括定向斑塊旋切術(shù)（directional atherectomy，DA）、準(zhǔn)分子激光斑塊消蝕術(shù)（excimer laser atherectomy，ELA）、血栓抽吸等，而ELA 是治療FP-ISR 首選方法。 本文就ELA 聯(lián)合DCB 治療FP-ISR 研究進(jìn)展作一簡要綜述。

1 FP-ISR

由于PTA 對(duì)股腘動(dòng)脈病變療效不佳，常采用支架植入術(shù)，但股腘動(dòng)脈支架植入術(shù)后患者正?；顒?dòng)時(shí)產(chǎn)生的彎曲、扭轉(zhuǎn)或壓縮等機(jī)械力，常刺激支架內(nèi)內(nèi)膜增生導(dǎo)致FP-ISR， 因此FP-ISR 發(fā)生有其獨(dú)特的力學(xué)和生物學(xué)特點(diǎn)。 常見機(jī)制有：①血管彈性回縮；②內(nèi)膜增生；③在狹窄基礎(chǔ)上常伴有血栓形成［2］。 Tosaka 等［3］根據(jù)FP-ISR 影像學(xué)特點(diǎn)，通過回顧性分析133 例FP-ISR 病例總結(jié)出相關(guān)分類方法：Ⅰ級(jí)，局限性狹窄（長度≤50 mm）；Ⅱ級(jí)：彌漫性狹窄（長度＞50 mm）；Ⅲ級(jí)，完全閉塞。

目前國際上針對(duì)FP-ISR 常用的腔內(nèi)治療方法有常規(guī)PTA、DES、切割球囊、ELA 等［4］。常規(guī)PTA 術(shù)后復(fù)發(fā)性再狹窄風(fēng)險(xiǎn)高，特別是對(duì)于長段病變。DES藥物覆蓋范圍有限、支架斷裂等問題限制其效用及成本效益，且支架再狹窄的主要問題是平滑肌細(xì)胞遷移和增殖， 額外的金屬還會(huì)進(jìn)一步縮減管腔直徑［5］。Dick 等［6］隨機(jī)納入40 例病變?yōu)椋?0±68） mm 的FPISR 患者，排除1 例失隨訪，隨機(jī)分為常規(guī)PTA 組（22 例）和切割球囊組（17 例），結(jié)果切割球囊并未顯示出優(yōu)越性，隨訪6 個(gè)月PTA 組、切割球囊組再狹窄發(fā)生率分別為65%（11/17，95%CI：42～88）、73%（16/22，95%CI：54～92）。然而Schmidt 等［7］報(bào)道1 項(xiàng)ELA 治療FP-ISR 多中心前瞻性注冊(cè)研究，結(jié)果顯示術(shù)后6 個(gè)月、12 個(gè)月患者免于靶病變血運(yùn)重建（target lesion revascularization，TLR）比率分別為87.8%、64.4%，一期通暢率分別為64.1%、37.8%。 這表明ELA 與其他治療方法相比具有良好的安全性和有效性。

2 ELA 治療

目前常用于ELA 激光源是氯化氙準(zhǔn)分子激光器，其可脈沖式發(fā)射出308 nm 波長準(zhǔn)分子激光，通過導(dǎo)管內(nèi)交織的光纖傳遞； 激光輻射包括光熱能、光化學(xué)能和聲機(jī)械能等3 種作用機(jī)制；輻射產(chǎn)生的激光大部分被含染色體組織，如血紅蛋白、蛋白質(zhì)和膽固醇吸收，從而導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化斑塊內(nèi)分子鍵斷裂、原子電離而發(fā)生激光消蝕，碎化成直徑＜25 μm 微顆粒、二氧化碳和水，直接進(jìn)入人體血液，并通過腎臟或呼吸排出體外，因此可安全消蝕溶解血管內(nèi)血栓和斑塊。 此外，脈沖式準(zhǔn)分子激光器為“冷激光器”，可通過準(zhǔn)確消蝕組織避免連續(xù)激光熱損傷導(dǎo)致的血栓形成和血管損傷，相對(duì)減少圍手術(shù)期并發(fā)癥，提高手術(shù)安全性［8-10］。

Bosiers 等［11］于2005 年報(bào)道對(duì)嚴(yán)重肢體缺血患者試用ELA 技術(shù)治療，結(jié)果顯示患者6 個(gè)月保肢率高達(dá)90.5%，且有86%患者免于嚴(yán)重肢體缺血，表明ELA 治療下肢狹窄/閉塞病變安全有效。Dippel 等［12］報(bào)道1 項(xiàng)多中心前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究（EXCITE ISR），將250 例FP-ISR 患者隨機(jī)分為ELA+PTA 組［n=169，病變長度為（19.6±12.0） cm，30.5%患者為完全閉塞］和PTA 組［n=81，病變長度為（19.3±11.9）cm，36.8%患者為完全閉塞］， 結(jié)果顯示ELA+PTA 組與PTA 組相比手術(shù)成功率更高（93.5%比82.7%，P=0.01），手術(shù)并發(fā)癥明顯減少；ELA+PTA 組、PTA 組術(shù)后6 個(gè)月免于TLR 比例分別為73.5%、51.8%（P＜0.05），ELA+PTA 組TLR 相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)降低52%（HR=0.48，95%CI=0.31～0.74）；30 d 主要不良事件發(fā)生率分別為5.8%、20.5%（P＜0.01）， 可見ELA 治療FP-ISR病變的有效性。

ELA 與傳統(tǒng)PTA 相比有以下優(yōu)點(diǎn)：①更容易通過慢性和鈣化閉塞病變［9，11，13-16］，相對(duì)支架植入等技術(shù)可更好地達(dá)到腔內(nèi)減容目的，獲得更可觀的管腔通暢率；②手術(shù)安全性相較于標(biāo)準(zhǔn)PTA 較高，穿孔率（僅2.2%）較罕見［17-18］；③對(duì)于嚴(yán)重肢體缺血、需截肢患者具有積極作用［11］；④對(duì)FP-ISR 患者具有良好的中遠(yuǎn)期療效［19］。 ELA 主要不足：①目前的激光導(dǎo)管不能在閉塞處形成足夠?qū)挼耐ǖ溃孕枰o助球囊擴(kuò)張［20-21］；②費(fèi)用成本較高［14］。 為彌補(bǔ)ELA 不能獲得可觀管徑的缺陷，ELA+DCB 便成為最佳的選擇。

3 DCB 治療

DCB 主要利用載體物質(zhì)將藥物固定在球囊表面，在轉(zhuǎn)移至靶病灶并膨脹球囊時(shí)藥物附載于動(dòng)脈壁。 DCB 包覆藥物包括紫杉醇、佐他莫司和西羅莫司等，紫杉醇已成為公認(rèn)的理想活性藥物，可與微管不可逆轉(zhuǎn)地結(jié)合，抑制細(xì)胞分裂，從而阻止新生內(nèi)膜增殖和由此產(chǎn)生的再狹窄［22-25］。

許多學(xué)者就DCB 治療FP-ISR 進(jìn)行研究， 探討其療效、安全性及可持續(xù)性。 Tepe 等［26］報(bào)道1 項(xiàng)前瞻性多中心研究，按1∶1 隨機(jī)納入88 例FP-ISR 患者，對(duì)比DCB 與普通球囊血管成形術(shù)（plain old balloon angioplasty，POBA）治療差異性，結(jié)果顯示術(shù)后6 個(gè)月DCB 組遠(yuǎn)期管腔丟失（late lumen loss，LLL）顯著低于POBA 組（P＜0.01），術(shù)后12 個(gè)月TLR 比率顯著低于POBA 組（14%比49%，P=0.01），驗(yàn)證了DCB與POBA 相比治療FP-ISR 的安全性和有效性。 也有文獻(xiàn)報(bào)道DCB 治療FP-ISR 患者同樣安全有效，且近中期療效明顯優(yōu)于POBA［27-28］。

DEBATE-ISR 研究納入88 例FP-ISR 患者，其中44 例接受POBA 治療，44 例接受DCB 治療，DCB 組、POBA 組病變長度相似，分別為（132±86）mm、（137±82） mm，不同Tosaka 分型病變嚴(yán)重程度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義； 隨訪結(jié)果顯示， 術(shù)后1 年DCB 組、POBA 組再狹窄發(fā)生率分別為19.5%（8/41）、71.8%（28/39）（P＜0.01），DCB 組13.6%（6/44）癥狀性復(fù)發(fā)性再狹窄接受TLR 治療，POBA 組31.0%（13/42）接受重復(fù)干預(yù)（P=0.045）；術(shù)后3 年DCB 與POBA 間療 效 差 異 逐 漸 縮 ?。?9］。 進(jìn) 一 步 證 實(shí)DCB 相 較 于POBA 在FP-ISR 治療中的優(yōu)勢，但遠(yuǎn)期療效有待進(jìn)一步研究。

4 ELA 聯(lián)合DCB 治療

臨床上無論是單純機(jī)械性擴(kuò)張靶病變管徑，還是藥物輔助抑制血管內(nèi)皮增殖，術(shù)后FP-ISR 需再次手術(shù)干預(yù)比率均不樂觀， 這使得ELA 聯(lián)合DCB 成為一種積極探索的治療術(shù)式。 Kokkinidis 等［30］2018年回顧性分析雙中心采用ELA 聯(lián)合DCB 和ELA聯(lián)合POBA 治療FP-ISR 患者，其中ELA+DCB 組62例年齡為（68.5±10.0）歲，ELA+POBA 組50 例年齡為（72.5±10.8）歲，兩組病灶平均長度為247 mm，總體手術(shù)成功率為98%，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；相對(duì)于ELA+POBA 組，ELA+DCB 組補(bǔ)救性支架植入率較低（31.7%比58.0%，P=0.006），1 年免于TLR 比率（72.5%比50.5%，P=0.043）、未閉塞比率（86.7%比56.9%，P=0.003）均較高，且在ELA+DCB 組TosakaⅢ型患者中，免于TLR 比率（87.1%對(duì)57.1%，P=0.028）較高； 通過多變量分析證實(shí)，ELA+DCB 組再閉塞風(fēng)險(xiǎn)降低（HR=0.08，95%CI=0.17～0.38，P=0.002）。 此研究表明，ELA 聯(lián)合DCB 治療復(fù)雜的FP-ISR 病變，可顯著降低1 年TLR 比率和再閉塞發(fā)生率， 從而證明ELA 聯(lián)合DCB 改善復(fù)雜的FP-ISR 患者預(yù)后的有效性。 谷涌泉等［31］、李楊等［32］也率先在國內(nèi)報(bào)道應(yīng)用ELA 聯(lián)合DCB 治療FP-ISR，并取得良好的臨床效果。

ELA 聯(lián)合DCB 治療FP-ISR 的獲益機(jī)制可能是多因素的。 ELA 可使閉塞支架內(nèi)的新內(nèi)膜組織疏松， 有助于防止球囊血管成形術(shù)后新內(nèi)膜組織回彈。 許多再狹窄病變呈不均勻性，并含有明顯血栓，ELA 可有效地汽化這些血栓［17，33］。ELA 可重塑斑塊，產(chǎn)生內(nèi)皮微孔，使DCB 所攜藥物在微孔處更容易穿透新生內(nèi)膜組織，而且每次脈沖產(chǎn)生的動(dòng)能和激光誘導(dǎo)的壓力波也可重塑斑塊，否則可在隨后用DCB擴(kuò)血管時(shí)限制支架擴(kuò)張。 因此，ELA 聯(lián)合DCB 具有良好的協(xié)同作用機(jī)制，成為FP-ISR 治療優(yōu)勢術(shù)式。

為防止ELA 相關(guān)并發(fā)癥，需要注意：①由于手術(shù)操作者不能精確控制消蝕深度或?qū)Ρ葎┐嬖跁r(shí)使用激光會(huì)增加能量吸收，血流限制性夾層或動(dòng)脈穿孔風(fēng)險(xiǎn)較高［34］；②動(dòng)脈鈣化斑塊消蝕越成功，遠(yuǎn)端動(dòng)脈栓塞發(fā)生率越高；③導(dǎo)引鋼絲可能會(huì)使血管發(fā)生痙攣。

5 結(jié)語

ELA 聯(lián)合DCB 治療FP-ISR 的安全性和有效性是肯定的。該技術(shù)既可彌補(bǔ)ELA 術(shù)后再通血管不能獲得足夠管腔問題，也可通過DCB 藥物作用抑制再狹窄內(nèi)皮增生；此外，ELA 使血管腔面變得平滑，熱作用所致血管平滑肌細(xì)胞和膠原細(xì)胞變化可改變血管壁順應(yīng)性，從而彌補(bǔ)球囊擴(kuò)張后血管壁和支架彈性回縮的缺陷。 ELA 聯(lián)合DCB 治療FP-ISR 技術(shù)雖已得到認(rèn)可，但并發(fā)癥發(fā)生率、不能獲得更可觀的管徑及費(fèi)用較高等問題仍有待解決。