肌少癥與腫瘤關系的研究進展

時雪雪 張勤

肌少癥，又稱肌肉衰減癥，最早于1989年提出，并在2016年作為獨立疾病被納入國際疾病分類編碼，是指和年齡相關的骨骼肌量的丟失加上肌肉力量的損失和（或）體能的下降[1]。肌少癥會增加跌倒和骨折的風險，患者日常生活能力受到嚴重損害。目前研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤及針對腫瘤進行的手術、化療等治療會增加肌少癥的患病風險，而肌少癥又與腫瘤患者的不良結局有關，如增加手術并發(fā)癥發(fā)生風險、降低治療耐受性、縮短生存時間等。臨床對肌少癥的評估和干預有助于為腫瘤患者制定更加合理的診療方案，改善預后，減少醫(yī)療支出。本文就肌少癥與腫瘤的關系研究進展作一綜述。

1 肌少癥與腫瘤的流行病學關系

肌少癥與腫瘤的患病率隨著患者年齡的增加而升高。文獻報道，肌少癥的患病率在0.3%～73%，不同研究中肌少癥患病率的差異與所采用的肌少癥判定標準和研究人群的不同有關[2]。腫瘤的患病率在60歲以下的人群中低于7%，在60～69歲的老年人中超過10%，而在70歲以上的女性中高達26.7%，男性中高達32.9%[3]。所有類型的腫瘤都可能合并肌少癥，腫瘤的類型、分期和腫瘤本身及其治療對人體營養(yǎng)狀態(tài)的影響等因素都會影響著肌少癥的發(fā)生。在一項包括頭頸部、乳房、肺、胃腸道、腎臟、血液系統(tǒng)等14個不同原發(fā)部位腫瘤的薈萃分析中發(fā)現(xiàn)，肌少癥的患病率為11%～83%，尤其是在胰腺、肺、膀胱、血液惡性腫瘤及晚期腫瘤中高發(fā)[4]。

2 肌少癥與腫瘤相關的發(fā)病機制

2.1 炎癥 腫瘤患者處于全身炎癥狀態(tài)，血液中檢測到炎癥細胞因子水平升高[5]，而炎癥因子與肌少癥之間存在關聯(lián)。炎癥介質(zhì)可改變蛋白質(zhì)合成與降解相關的代謝途徑，影響肌肉蛋白的分解與合成；全身炎癥狀態(tài)下炎癥細胞因子IL-6、TNF-α的釋放還會抑制衛(wèi)星細胞的增殖以及干擾患者食欲，參與到肌少癥的發(fā)生、發(fā)展過程中，導致肌肉萎縮[6-7]。針對大腸癌患者的研究表明，機體的炎癥指標越高，患肌少癥的風險越大[8]。有研究報道，抗炎因子IL-4可通過減輕炎癥反應，形成抗炎微環(huán)境，促進蛋白質(zhì)合成以及改善衛(wèi)星細胞分化成熟障礙，減少腫瘤相關的肌肉流失[9]。

2.2 線粒體的功能障礙 線粒體為細胞提供能量，是骨骼肌的中樞調(diào)節(jié)器，線粒體動力學的失衡會導致肌肉質(zhì)量和功能的下降。在腫瘤狀態(tài)下觀察到骨骼肌線粒體動力學紊亂，線粒體功能受損，降低了氧化磷酸化能力并增加了活性氧的產(chǎn)生，這些過程導致肌肉丟失[10]，而線粒體作為活性氧的主要來源及氧化應激的重要靶點，活性氧的增加及氧化應激會進一步促進線粒體的損傷，形成惡性循環(huán)進一步加劇肌肉的丟失[11]。此外，化療藥物也會影響骨骼肌線粒體的正常功能[12]。

2.3 衛(wèi)星細胞的功能障礙 衛(wèi)星細胞又稱骨骼肌干細胞，維持骨骼肌的再生。腫瘤環(huán)境下衛(wèi)星細胞無法有效分化完成再生過程，肌肉再生能力下降，引起腫瘤相關的肌肉丟失。在腫瘤小鼠模型及腫瘤患者的肌肉中發(fā)現(xiàn)，NF-κΒ信號異常導致衛(wèi)星細胞增殖的正調(diào)節(jié)因子——配對盒轉錄因子7（paired box transcription factor 7,Pax7）破壞，影響肌細胞分化[13]。Wnt信號傳導是肌肉再生最重要的信號通路之一，對成肌細胞融合至關重要，研究報道體外添加Wnt7a重組蛋白可改善腫瘤患者肌肉中衛(wèi)星細胞分化障礙，減少腫瘤相關的肌肉丟失[14]。

2.4 蛋白質(zhì)合成與分解 蛋白質(zhì)合成和分解的動態(tài)平衡由多種信號通路控制，當肌肉蛋白質(zhì)分解速率大于合成速率時，發(fā)生負平衡，導致肌肉丟失。在腫瘤患者中發(fā)現(xiàn)肌肉蛋白質(zhì)合成受抑制以及分解增強，處于負氮平衡狀態(tài)[15]。腫瘤狀態(tài)下，骨骼肌細胞內(nèi)蛋白質(zhì)分解系統(tǒng)處于激活狀態(tài)，與泛素-蛋白酶體系統(tǒng)（ubiquitin-proteasome system,UPS）、自噬-溶酶體系統(tǒng)和鈣蛋白酶密切相關。在腫瘤動物模型和腫瘤患者的肌肉中均發(fā)現(xiàn)UPS的肌肉特異性E3泛素連接酶表達增加，促進蛋白質(zhì)的分解，介導腫瘤相關的肌肉丟失[16]。腫瘤狀態(tài)下自噬系統(tǒng)被過度激活，蛋白質(zhì)分解增加，進而造成肌肉丟失[17]，研究發(fā)現(xiàn)通過激活AktmTORC1信號來減少自噬，阻止蛋白質(zhì)的降解，可以逆轉腫瘤相關的肌肉萎縮[18]。在腫瘤小鼠模型中也發(fā)現(xiàn)鈣蛋白酶的激活可以促進腫瘤相關的肌肉丟失，并且發(fā)現(xiàn)抑制鈣蛋白酶系統(tǒng)的活性可以減少腫瘤相關的肌肉丟失，在腫瘤患者中也發(fā)現(xiàn)肌肉鈣蛋白酶表達的增加[19]。

2.5 肌肉生長抑素 肌肉生長抑素是肌肉生長的負向調(diào)節(jié)劑，對肌肉的影響很大程度上與其對肌肉蛋白質(zhì)合成和降解的作用有關，也可以阻止衛(wèi)星細胞表達骨骼肌特異性轉錄因子——生肌決定因子（myogenic determining factor,MyoD），影響肌肉再生[20]。在動物模型中發(fā)現(xiàn)腫瘤動物肌肉生長抑素的水平比健康動物更高，而阻斷肌肉生長抑素表達可以減輕腫瘤相關的肌肉丟失[21]。在胃癌患者的肌肉中亦發(fā)現(xiàn)肌肉生長抑素水平的表達較非腫瘤患者增加了6倍[22]，此外，對前列腺癌患者使用肌肉生長抑素抑制劑治療可增加肌肉質(zhì)量，改善肌肉力量[23]。

3 腫瘤治療與肌少癥

3.1 腫瘤的手術治療與肌少癥 肌少癥與腫瘤患者手術治療具有更多的術后并發(fā)癥、更高的術后復發(fā)率、更短的術后生存時間、更差的生活質(zhì)量、更高的病死率以及更差的總體生存結果有關。

一項對食管癌切除術患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，在年齡超過65歲的老年組中，肌少癥是發(fā)生吻合口漏的危險因素，是患者預后不良的因素[24]。對食管癌的前瞻性研究亦發(fā)現(xiàn)，肌少癥組術后并發(fā)癥明顯高于非肌少癥組，平均住院時間更長；肌少癥患者在出院90 d內(nèi)非計劃再入院率明顯高于非肌少癥患者，肌少癥可作為出院90 d內(nèi)計劃外再入院的獨立預測因子；在調(diào)整年齡、性別和病理后，肌少癥是總生存期的重要預測因素[25]。針對食管及食管胃結合部腫瘤的薈萃分析也表明，術前肌少癥與肺炎及總體并發(fā)癥的發(fā)生風險顯著相關，骨骼肌的丟失可作為腫瘤患者較差的總生存和無復發(fā)生存的預測指標[26]。

3.2 腫瘤的化療與肌少癥 患有肌少癥的腫瘤患者更容易出現(xiàn)化療毒性，對化療的反應降低，生存率下降，生活質(zhì)量受損以及預后不良。一項對消化系統(tǒng)腫瘤患者的前瞻性研究表明，腫瘤患者在化療過程中骨骼肌丟失明顯，骨骼肌丟失水平高預示著生存率的降低[27]。Hilmi等[4]報道，肌少癥患者化療后表現(xiàn)出較高的化療毒性，并強調(diào)了身體成分評估在抗腫瘤治療中的作用。對接受化療的晚期胰腺癌患者的研究表明，化療期間前3個月內(nèi)骨骼肌的丟失（骨骼肌質(zhì)量指數(shù)下降≥10%）對晚期胰腺癌患者預后有不利的影響，而基線肌少癥、體重減輕和BMI不會影響預后，這可能表明在化療期間肌肉的流失比化療前就存在肌少癥對患者的預后影響更大[28]。而另一項接受化療的胰腺癌研究表明，在化療早期，骨骼肌的丟失就與患者生存率降低密切相關，影響患者的的總體生存情況[29]。

3.3 腫瘤的放療與肌少癥 在接受根治性放療的食管癌患者中，放療前存在肌少癥與放療后較短的生存期顯著相關，肌少癥可作為患者預后的預測指標[30]。接受放療的頭頸部腫瘤的研究也表明，低骨骼肌質(zhì)量的患者預后更差[31]，肌少癥患者預后差的原因和容易出現(xiàn)放療毒性，耐受性差，容易發(fā)生治療中斷有關。

3.4 腫瘤的免疫治療及靶向治療與肌少癥 在實體腫瘤患者中發(fā)現(xiàn)，肌少癥與免疫療效之間存在負相關，肌少癥可以預測免疫治療的反應，可作為患者總體生存的預測指標[32]。接受樂伐替尼治療肝癌的回顧性研究表明，肌少癥患者的總體生存期和無進展生存期更短，肌少癥為總體生存時間的獨立危險因素[33]。由于對肌肉丟失在免疫治療和靶向治療的研究大部分都是回顧性研究，且樣本量小，有必要進行更大樣本量的前瞻性研究。

4 治療

4.1 營養(yǎng)干預 營養(yǎng)干預是改善腫瘤患者營養(yǎng)狀態(tài)，減少肌肉丟失的重要手段。一項對胃癌術后患者的臨床研究表明，口服營養(yǎng)補充劑干預組與僅接受飲食建議對照組在3個月后相比，兩組在骨骼肌指數(shù)上有顯著差異，干預組患者接受術后化療的耐受性較對照組好，乏力、食欲不振等主觀感受也明顯降低[34]，此項研究團隊在針對結直腸癌患者的研究也表明營養(yǎng)干預可以減少患者骨骼肌的丟失，降低肌少癥的發(fā)生率，并改善化療耐受性[35]。對肺癌患者的研究表明，營養(yǎng)干預，如口服營養(yǎng)補充劑、提供飲食咨詢等可以在一定程度上對肌肉質(zhì)量和肌肉力量產(chǎn)生積極影響[36]。營養(yǎng)干預作為一種方便、可行的干預措施，患者依從性較好，是腫瘤肌少癥患者治療的重要方法之一。

4.2 運動干預 運動在提高骨骼肌質(zhì)量和力量方面的益處是令人信服的，而且這方面的證據(jù)也在不斷增加[1]。在腫瘤小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，運動組小鼠與對照組相比，肌抑素水平下降，肌肉質(zhì)量增加，前肢握力增加[37]。在腫瘤患者中也發(fā)現(xiàn)運動可改善患者的肌肉力量，提高生活質(zhì)量。一項研究發(fā)現(xiàn)進行12周體育鍛煉的乳腺癌患者與對照組相比，腿部力量有顯著增加[38]。對子宮內(nèi)膜癌患者的研究也表明，家庭抗阻鍛煉10周后患者的肌肉質(zhì)量、肌肉力量均有明顯改善[39]。隨著技術的發(fā)展，運動干預的方式也逐漸豐富多樣。有研究報道，將虛擬現(xiàn)實技術應用到腫瘤患者的運動管理中優(yōu)于抗阻訓練，可更加有效地幫助患者改善身體機能和生活質(zhì)量[40]。此外，神經(jīng)肌肉電刺激（neuromuscular electrical stimulation,NMES）誘導肌肉收縮可以增加肌肉的質(zhì)量，腫瘤患者的肌肉力量與運動功能得到明顯的改善，并且與傳統(tǒng)運動方式相比，NMES的依從性更好，完成度更高[41-42]。對于活動受限、不能進行傳統(tǒng)運動訓練的腫瘤患者，NMES是一種有實用意義的替代方案，不過仍需要更多的臨床研究來論證NMES在腫瘤肌少癥中的治療作用。

4.3 藥物 目前尚無藥物批準用于治療腫瘤肌少癥，相關藥物仍處于試驗階段。在腫瘤患者中，一項口服生長激素受體激動劑Anamorelin的臨床試驗研究表明，與安慰劑組相比，Anamorelin組患者瘦體重明顯增加，遺憾的是，研究顯示Anamorelin未能明顯提升腫瘤患者的握力[43]。Enobosarm是一種非甾體選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑，在腫瘤患者中發(fā)現(xiàn)，服用Enobosarm在113 d后瘦體重有明顯增加（服用劑量1 mg/d組增加中位數(shù)為1.5 kg，P＜0.05；3 mg/d組為1 kg，P＜0.05），而服用安慰劑組瘦體重改變無統(tǒng)計學意義（中位數(shù)為0.02 kg，P＞0.05），并且服用Enobosarm不同劑量的兩組患者爬樓梯所需時間均縮短，爬樓梯能力都得到顯著提高[44]。目前關于Enobosarm對改善腫瘤患者肌肉丟失的進一步Ⅲ期研究已完成，但研究結果還未發(fā)表[45]。

5 小結與展望

腫瘤與肌少癥關系密切，肌少癥影響腫瘤各種治療的療效，將肌少癥納入腫瘤患者治療前臨床評估具有一定意義，可為臨床醫(yī)生提供重要信息。目前，許多研究的異質(zhì)性和證據(jù)性不足，需要更多的工作來解決這些重要問題，包括建立統(tǒng)一的判定標準，制定治療風險評估的方法，針對高危人群進行干預及處理等。